ESCERS《肺动脉高压诊断和治疗指南》解读之治疗策略(全文)

ESC/ERS《肺动脉高压诊断和治疗指南》解读之治疗策略（全文）
肺动脉高压包括动脉性肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)、左心疾病相关肺动脉高压、肺部疾病或低氧相关肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH)以及未明机制的肺动脉高压等五大类。

各种类型的肺动脉高压治疗方法不同，如对于疾病相关肺动脉高压主要以治疗原发病为主，CTEPH首选肺动脉血栓内膜剥脱术。

对于PAH，由于对其发病机制的认识不断深入，开发了一系列针对不同作用机制的药物，因而，PAH的治疗在十年间发生了很大变化，其治疗药物不断增加，治疗方案较为复杂。

2015年欧洲心脏病学会/欧洲呼吸病学会(ESC/ERS)发布的《肺动脉高压诊断和治疗指南》[1]中对PAH的治疗策略进行了详细的推荐，现主要对PAH的治疗解读如下。

PAH的治疗策略可分为三个主要步骤：(1)一般措施：包括患者的健康指导和支持治疗等；(2)个体化治疗：包括予急性血管反应试验阳性患者高剂量钙通道阻滞剂(CCB)类药物治疗，以及对急性血管反应试验阴性患者使用靶向药物治疗；(3)联合治疗或终末期治疗：对于治疗反应不佳的患者，推荐批准药物的联合应用及肺移植。

一、一般措施
对PAH患者日常生活进行合理建议和指导非常重要，因为在日常生活中的一些小细节可能会导致患者的病情加重。

一般措施的建议主要包括体力活动和康复锻炼，妊娠、生育控制、绝经后激素替代治疗，选择性外科
手术，感染的预防，社会心理支持，治疗的依从性，遗传咨询和旅行等各方面。

简言之，PAH患者应该在不引起症状的范围内多运动，可在指导下进行运动康复锻炼。

妊娠是高死亡率相关的因素，需要告知患者妊娠的风险，一旦发生，还需要讨论终止妊娠等问题。

PAH患者进行手术的风险极大，确需手术时，采用硬膜外麻醉可能比全麻的安全性高[2]。

PAH患者易于发生肺炎，推荐注射流感和肺炎链球菌疫苗。

由于PAH治疗的复杂性，需要定期随访，监督患者治疗的依从性。

二、支持治疗
特发性肺动脉高压(IPAH)患者的尸检结果显示血管内原位血栓形成的发生率较高，患者存在凝血纤溶的异常，同时存在静脉血栓的危险因素。

因而，对于IPAH、遗传性和减肥药引起的PAH患者建议口服抗凝药物[3]。

而疾病相关肺动脉高压患者应用口服抗凝药物是否获益尚不明确。

右心衰竭失代偿期会导致液体潴留、中心静脉压升高、肝脏淤血、腹水和外周水肿，利尿可明显改善症状。

利尿剂的选择和剂量由医师根据病情及患者对利尿剂的反应决定，在使用利尿剂时需要注意维持水电解质平衡。

氧疗可以降低PAH患者的肺血管阻力。

基于慢性阻塞性肺疾病患者的证据，当动脉血氧分压持续低于60 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)或者血氧饱和度低于91%时，建议吸氧使氧分压达到60 mmHg以上。

地高辛能迅速提高IPAH的心输出量，但长期疗效不确切。

可用于房性心动过速的PAH患者，以降低心室率。

目前尚缺乏足够的证据证明血
管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂或伊伐布雷定在PAH患者应用的有效性和安全性。

前期数据表明铁缺乏与运动能力下降有关，也可能与高死亡率相关[4,5]。

因此应对PAH患者常规监测铁状态，并适当静脉补充。

三、特异性药物治疗
1．CCB：
对于IPAP急性血管反应试验阳性的患者可以使用CCB治疗，包括硝苯地平、地尔硫卓、氨氯地平。

CCB的选择需要根据基础心率情况决定，心动过缓者倾向于使用硝苯地平，心动过速者倾向于使用地尔硫卓。

建议从低剂量用起，逐渐增加至可耐受的最大剂量。

这些药物在IPAH患者能够显示有效的每日剂量相对较大，如硝苯地平需要120～240 mg，地尔硫卓需要240～720 mg，氨氯地平需要20 mg以上。

限制剂量增加的因素是低血压及下肢水肿。

治疗3～4个月后需要用右心导管重新评估血管反应性。

2．内皮素受体拮抗剂(ERA)：
激活的内皮素系统在肺动脉高压发病机制中起着重要的作用。

内皮素通过与肺血管平滑肌中的两种独立的受体亚型结合，发挥血管收缩及促进有丝分裂的作用。

ERA有两种类型，选择性内皮素受体A拮抗剂如安立生坦，双重ERA如波生坦和马西替坦。

二者均可改善症状、运动耐力、血流动力学以及临床恶化时间。

大约有10%的患者服用波生坦会出现剂量相关的转氨酶升高，因而服用波生坦的患者需要每月检查肝功能。

3．磷酸二酯酶－5(PDE－5)抑制剂及磷酸鸟苷环化酶(sGC)激动剂：
PDE－5是环磷酸鸟苷(cGMP)的降解酶，通过抑制该酶的作用，可以使NO/cGMP通路中cGMP的浓度增加，从而使血管舒张。

西地那非是口服PDE－5抑制剂，推荐剂量是20 mg，3次/d。

他达拉非为长效的PDE－5抑制剂，推荐剂量为40 mg，1次/d。

药物副作用较轻，大都与血管舒张相关，如头痛、面色潮红、鼻出血等。

利奥西呱属于sGC激动剂，通过刺激sGC以提高cGMP水平。

一项纳入443例PAH患者的RCT研究表明，在使用利奥西呱12周后，患者的运动耐力、血流动力学、WHO功能分级以及临床恶化时间方面都有所改善[6]。

4．前列环素类似物及前列环素受体激动剂：
PAH患者存在前列环素代谢途径调节异常。

在PAH的临床治疗中，可以应用几种前列环素类似物，包括依前列醇、伊洛前列素、曲前列环素、贝前列素等。

依前列醇属于合成前列环素，半衰期短(3～5 min)，并且仅在室温下稳定8 h，因而需要低温及持续管路泵入。

依前列醇起始剂量2～4 ng·kg －1·min－1，不同个体最佳剂量不同，在20～40 ng·kg－1·min－1范围。

输注应避免突然中断，因为这样会导致患者肺动脉压力上升甚至猝死。

伊洛前列素是化学性质稳定的前列环素类似物，应用方式包括静脉注射及雾化吸入。

在一些PAH及CTEPH患者中持续静脉泵入伊洛前列素与依前列醇同样有效。

曲前列环素是依前列醇三环联苯胺类似物，化学性质稳定，可在常温下储存。

可以通过微小静脉泵及管路皮下给药。

输注部位疼痛是最常见的
不良反应。

皮下给药的起始剂量是1～2 ng·kg－1·min－1，个体之间最佳剂量不同，大多在20～80 ng·kg－1·min－1。

Selexipag是一种口服的选择性前列环素磷酸肌醇受体激动剂。

虽然Selexipag及其代谢物与内源性前列环素作用方式类似，但其化学结构和药学机制均不同于前列环素。

有研究证实，该药具有降低肺动脉压力、降低病死率等作用[7]。

四、药物的联合治疗
基于三种公认的信号通路，选择作用于不同通路的药物联合治疗是具有潜在价值的治疗选择。

序贯联合治疗是广泛应用的治疗策略，即首选一种药物治疗，若临床改善不佳或者病情恶化，可以加用第二种或第三种药物。

对于WHO功能Ⅲ或Ⅳ级的患者可以采用初始联合治疗的策略。

五、房间隔造口术
球囊房间隔造口术(BAS)是通过建立心房间右到左的分流，来降低右心腔的压力，并增加左室前负荷和心输出量。

虽然房水平分流使得体循环血氧饱和度下降，但体循环的氧输送量会增加，同时会降低交感神经的过度兴奋，使患者的右心衰竭症状和体征减轻，活动能力得到改善。

BAS需要严格掌握适应证，经充分的内科治疗后临床效果不佳、等待肺移植或内科治疗无效的患者可考虑BAS[8]。

而终末期患者右房压>20 mmHg且在静息状态下呼吸室内空气时血氧饱和度<80%则不建议行BAS。

六、进行性加重的右室衰竭
新指南给出了两条关于进行性加重的右室衰竭的处理意见，这一点在之前的指南中未提及。

1．重症监护管理：
肺动脉高压患者出现右心衰竭或有合并症(如外科大手术)或两者同时存在时，建议在重症监护室(ICU)进行治疗。

基本的监测包括生命体征、尿量、中心静脉压、中心静脉血氧饱和度和血乳酸水平，必要时需要放置右心漂浮导管进行血流动力学监测。

ICU处理的基本原则为去除诱因(如贫血、心律失常、感染等)，维持最佳的液体平衡(通常静脉使用利尿剂)，降低右室后负荷(通常使用胃肠外前列环素类药物，也可使用其他PAH的药物)，使用强心和血管活性药改善心输出量(首选多巴酚丁胺)，必要时用升压药维持体循环血压[9]。

右心衰竭的患者应避免气管插管，此操作可能会导致血流动力学恶化。

2．右心室辅助：
对于某些肺动脉高压合并右心衰的患者应考虑使用静－动脉体外膜肺氧合(ECMO)治疗，而不使用静脉－静脉ECMO。

在肺动脉高压患者中应用ECMO有两个基本目的[10]：(1)作为病情恢复的过渡，仅适用于确实有恢复可能性的患者；(2)作为肺移植的桥接。

七、肺移植
肺移植是药物治疗失败和WHO功能持续Ⅲ～Ⅳ级患者的重要选择。

目前PAH患者主要采用双肺移植的治疗方案。

移植的适应证包括：初始单药治疗临床效果不佳的患者；采用最优化的联合治疗后临床效果仍不佳的患者；肺静脉闭塞病和肺毛细血管瘤样增生症，因这两类疾病缺乏有效的内科治疗方法，所以一旦诊断即应考虑肺移植。

八、肺动脉高压并发症的处理
新版指南中给出了心律失常、咯血和结构性并发症的处理方案。

1．心律失常：
心律失常是PAH患者常见的临床并发症，多为房性心律失常。

房扑和房颤均可导致病情恶化，引起右心衰的症状体征。

恢复稳定的窦性节律有利于长期生存率。

室上性心律失常是抗凝治疗的适应证。

对难治性心律失常，心脏电复律和射频消融治疗已证实有效[11]。

在心脏电复律后，为了维持稳定的窦性节律，应使用无负性肌力作用的抗心律失常药物进行预防，如口服胺碘酮。

2．咯血：
咯血在某些特殊类型的肺动脉高压中更为常见，如遗传性PAH，结缔组织病相关性PAH和CTEPH。

支气管动脉栓塞术可作为严重咯血患者急症处理措施或作为频繁发作的轻至中度咯血患者的选择性干预方式。

3．结构性并发症：
结构性并发症是指由于肺动脉高压引起肺动脉进行性扩张，可导致肺动脉瘤，肺动脉破裂和肺动脉夹层，并且压迫胸腔内其他器官如左主冠状动脉，肺静脉，主支气管和喉返神经而产生的异常[12]。

不同结构性并发症的症状和体征无特异性且存在变异，有胸痛，呼吸困难，局部肺水肿和猝死。

增强CT和高分辨CT是诊断结构性并发症的最佳影像学方式。

目前对于肺动脉瘤，假性动脉瘤和肺动脉夹层尚无很好的治疗方法。

手术治疗的适应证和疗效在肺动脉高压患者尚不明确，且危险性相当高，而经皮支架植入的技术难度较大。

双肺或心肺移植可用于长期稳定的患
者，但尚缺乏明确的指征。

对于左主冠状动脉受压的患者，可行经皮支架植入治疗。

九、临终关怀和伦理问题
PAH多呈现进行性恶化伴急性加重的过程。

患者生命晚期需要频繁进行多学科评估，原则是应尽量减少患者的痛苦，选择合适的药物，避免不必要的药物使用。

心理学、社会学和精神支持都是必不可少的。

指南中指出，应该找机会与患者讨论预后的问题。

应让患者认识到重度肺动脉高压行心肺复苏的预后较差，使其可选择不进行抢救复苏。

十、治疗原则
依前述，PAH的治疗原则可总结如下：(1)对于确诊的初治PAH患者，首先应予一般措施和支持治疗。

(2)IPAH、遗传性和药物毒物相关性PAH 患者需要进行急性血管反应试验。

阳性者可给予大剂量CCB治疗，通常3～4个月后应再次评估。

对CCB反应不佳者，应予以获批的PAH药物治疗。

(3)急性血管反应试验阴性的低、中危患者可采用初始单药治疗或采用初始口服药的联合治疗。

(4)初始单药治疗的药物选择主要依据下列因素，包括药品适应证，使用方法，不良反应，与患者所用药物的潜在相互作用，患者的意愿，合并症，医生的经验及药品费用等。

(5)安立生坦与他达拉非联合治疗在延缓临床恶化方面优于单一使用安立生坦或他达拉非，因而强烈推荐这一初始联合治疗方案[13]。

(6)对于急性血管反应试验阴性的高危初治患者，初始联合治疗方案中应优先考虑使用依前列醇联合其他药物。

(7)一旦初始单药治疗或初始联合治疗的效果不佳，应考虑序贯两药或三药联合治疗。

但利奥西呱禁忌与PDE－5抑制剂联合使用。

(8)若序贯两药联合
治疗疗效仍欠佳，可尝试三药联合治疗。

(9)对于行最强内科治疗后病情仍继续恶化的患者，应考虑肺移植。

移植前可予以BAS作为姑息或过渡治疗措施。