小儿血管瘤诊治进展

小儿血管瘤诊治进展1刘文英四川大学华西医院小儿外科 （610041）E-mail：wenyingl@摘要：本文综述了目前目前小儿血管瘤的分类、病理机制、临床表现和治疗研究的进展。

关键词：血管瘤病理诊断治疗1．引言血管瘤是小儿最常见的良性肿瘤之一，发病率为2.5%~12%。

临床病理观察到血管瘤的生长可分增殖期、静止期和消退期三个阶段，相当一部分可以自然消退。

但血管瘤的病因、病理、生长机制和生物学特性均尚不完全清楚。

血管瘤种类繁多，治疗方法亦多样，但特殊部位和特殊类型的血管瘤一直是临床治疗的难题。

近年来，随着分子生物学及分子病理学等学科的发展，血管瘤的研究亦取得了一些进展。

2．血管瘤的分类和发病机制传统上将血管瘤分为毛细血管瘤、海绵状血管瘤、蔓状血管瘤和混合性血管瘤。

但由于这种分类难以反映血管瘤的生物学特征和临床特点，意义有限。

1982年Mulliken和Glowacki根据血管内皮细胞生物学特点、病理组织学特点和临床表现将血管病变分为血管瘤和血管畸形两大类，目前逐渐被广泛接受。

血管瘤和血管畸形定义是：血管瘤以血管内皮细胞异常增殖为特征，增殖期的血管瘤常伴有肥大细胞数量增加。

而血管畸形是血管内皮细胞生长周期及肥大细胞数量正常的血管形态异常。

两者在起源、生物学特性和转归方面以及治疗方法都不相同。

所指的血管瘤一般是指儿童最常见的，以血管内皮细胞异常增殖为特点的先天性良性肿瘤，常具有明显的增生和退化的表现。

而广义的血管瘤还包括Sturge-Weber 综合征、Von Hippel-Lindau病等综合征中的器官血管瘤病变，以及血管内皮瘤、血管内皮肉瘤、Kaposi肉瘤等恶性肿瘤。

下面分别介绍血管瘤和血管畸形。

① 血管瘤：为胚胎性良性肿瘤性病变，具有血管内皮细胞增殖和增生后自然消退的生物学特性，常在新生儿期出现，2～3个月后即进入增生期，瘤体迅速增大，8个月至1岁左右停止生长并逐渐退化，消退率可达98％，半数在5岁内完全消退。

临床上的草莓状血管瘤，多数海绵状和混合型血管均属此类，约占先天性皮肤血管病变的80％。

② 血管畸形：以异常血管扩张及沟通，正常血管内皮细胞组织表现为特征。

主要由静脉起源，偶有毛细血管、动脉、淋巴管组合而成，可伴有动静脉瘘。

临床上的葡萄酒色斑、1本课题得到教育部博士点基金资助（编号：200220610068）-1-蔓状血管瘤、极少部分的海绵状血管瘤以及所谓的淋巴血管瘤、血管淋巴管瘤等均属此类。

约占先天性皮肤血管病变的20％，多于出生时发现，不会自然消退。

血管瘤与其它肿瘤最大的不同之处在于它有很高的自然消退率。

一般在出生后到2岁左右，血管瘤呈一个快速增殖阶段，2-8岁处于一个生长缓慢的相对静止期，其后即进入消退期，约80%毛细血管瘤可自行消退。

但其病理机制一直不清楚。

作为最常见的良性肿瘤之一，血管瘤种类多样，治疗方法也繁多，但部分血管瘤可以不经任何治疗而自行消退，其机理尚不完全清楚，因此给临床处理带来了挑战。

另外，特殊部位和特殊类型的血管瘤处理一直是临床工作面临的难题。

围绕上述问题，对血管瘤开展了许多研究。

过去的研究中，已证明血管瘤组织中存在雌激素受体，并且患者体内雌激素水平较高。

但雌激素在血管瘤生长机制中所起的作用一直不明，有的学者认为雌二醇在有细胞生长因子（如血管内皮细胞生长因子，或成纤维细胞生长因子）共同存在的条件下，对血管内皮细胞繁殖有促进作用，但作用过程尚不清楚。

最近的研究表明，人体血管瘤的内皮细胞呈单克隆系的表现，血管瘤的形成可能是由于某种基因变异导致内皮细胞的胞壁结构改变，某些细胞生长因子受体发生功能和数量的改变，在外界高水平的生长因子刺激下，过度和异常增殖而形成。

故目前认为血管瘤是一种先天性疾病，而不是遗传性疾病。

2．血管瘤的临床表现及诊断① 草莓状血管瘤：有被称为毛细血管瘤。

出生时或新生儿期出现淡红色边界清、不高出皮肤的先驱斑，迅速增生，变成鲜红色、高出皮肤的草莓状肿块，柔软、压之褪色。

粘膜和内脏的毛细血管瘤常以出血为主要症状。

② 海绵状血管瘤：肿瘤体位于皮下，质软而呈囊性感，皮肤隐现蓝色。

③ 橙色斑：又称新生儿斑。

橙红或淡红色，不突出皮肤，轻压退色，常在数月内自然消退。

上述均属真性血管瘤。

④ 葡萄酒斑：深红不规则片色斑，不高出皮肤，指压不退色。

病变范围随患儿生长按比例增大，不会消退。

⑤ 蔓状血管瘤：又称为动静脉瘘。

肿瘤位于皮下，呈迂曲多索状，有博动、震颤和皮肤温度增高，受累肢体可有增粗、增长。

后两种均为血管畸形。

3．目前的研究对血管瘤的研究主要是依靠对手术切除的血管瘤标本的研究，以及用低等动物的血窦样器官模仿血管瘤结构，进行治疗方面的研究，如用鸡冠模拟的毛细血管模型，研究激光的治-2-疗作用，用鼠脾模拟海绵状血管瘤的模型，研究硬化剂的治疗作用。

此外，还有作血管瘤离体细胞培养等方法来研究其特性。

但上述研究均难以真正地反映在活体内血管瘤生长发育的真实情况和规律。

近年来，开始探索制作血管瘤动物模型的方法。

目前作者用裸小鼠为载体，将人体血管瘤种植于裸小鼠皮下，已成功建立了毛细血管瘤的动物模型。

该模型中血管瘤生长特点与人体血管瘤的自然生长过程相似，肿瘤表达稳定，载瘤裸小鼠生长良好，并用其血管瘤的生物学特点及其生长转归机制进行了初步研究，还在分子水平上初步阐明了激素治疗血管瘤的机制。

相关研究成果已相继在国内外杂志上发表。

4．治疗血管瘤种类繁多，治疗方法也多种多样。

由于半数以上的血管瘤可能自行消退，故有人在血管瘤早期持观望和姑息态度。

近年来随着对血管瘤研究的深入，认为只有血管瘤存在自行消退的可能。

而对血管畸形，均主张早期治疗。

治疗方法主要有①手术切除；②冷冻治疗；③放射与同位素治疗；④注射治疗；⑤激光治疗；⑥介入治疗；⑦血管瘤铜针疗法。

4．1 手术治疗对于大多数血管瘤和所有恶性血管瘤（如VHL病、血管内皮瘤、血管肉瘤等）而言，手术切除仍是最主要的方法，对于独立且较小病灶效果良好。

血管瘤的治疗重点和难点主要在于治疗的选择和手术指征的判断，以及特殊部位（如面部）的血管瘤的处理上。

一般情况下，病损区血管丰富，血量大，手术时出血量大，术中需要输入全血，面部皮肤毛细血管瘤可结合整容皮肤移植术修复病损区。

手术治疗应严格掌握适应症，权衡手术价值，然后方可确定是否选择手术治疗。

4．2 冷冻治疗方法用于血管瘤治疗源于60年代（小范围表浅病损可酌情采用），操作者利用液氮的挥发造成的强低温（-96℃），通常状态下低于-20℃，将病损区皮肤、血管瘤及血管瘤周围组织冷凝，使其细胞内形成冰晶，并导致细胞破裂、解体、死亡，再经过机体修复过程使血管瘤消失。

但此法会留下局部疤痕，在眼、口角、鼻尖、耳部治疗后常留下严重缺损性畸形及功能障碍。

由于冷冻操作难控制强度和深度，同时组织对低温的抵御能力不同，出现治疗不彻底。

复发较高，而直接影响疗效评价。

另外留下的局部疤痕缺损性畸形功能障碍也不是受术者所期待的结果，但如果不出现此类状况，往往治疗无效。

4．3 放射与同位素治疗其治疗原理就是利用放射元素所产生的r射线对病损区组织细胞核进行轰击到使其中的DNA链、RNA链断裂，终止核蛋白的合成造成细胞死亡和解体，再通过组织修复过程达到治疗目的。

临床上常用的有：浅层X光照射，钴60局部照射，锶40胶片外贴，磷32胶体局部注射等。

治疗后所治部位留下放射性损伤后萎缩性疤痕，表皮有脱屑现象。

对于这种由-3-放射线照射所致的萎缩组织和萎缩性疤痕，专家建议施行手术切除，否则将不能排除其癌变可能。

有人认为在血管瘤治疗过程中要尽量避免使用放射疗法。

4．4 注射治疗常用的药物有：①鱼肝油酸钠；②枯痔灵注射；③明矾注射液；④枯矾黄莲注射液；⑤碳酸氢钠注射液；⑥平阳霉素、搏来霉素类；⑦沸水注射疗法；⑧尿素注射液。

早期人们使用鱼肝油酸钠等硬化剂注入血管瘤体内，造成局部血管腔栓塞，内皮细胞坏死，从而达到治疗效果，但这种方法局部刺激和创伤大，治疗后由于局部瘤体坏死，故有感染、组织坏死和瘢痕形成的危险，现在已应用较少。

硬化剂注射治疗：此法源于50年代，枯痔注射疗法衍化而来。

其原理是：将硬化注入到血管瘤瘤体组织中（不能注入血管中），引起无菌性炎症，肿胀消失后出现局部纤维化反应，使血管瘤、血管腔缩小或闭塞。

有人用平阳霉素替代硬化剂进行治疗，可选择性破坏血管瘤内皮细胞，且对组织的创伤较小，但临床应用中病人常有发热等反应，且有发生肺纤维化的危险，使它的应用受到一定限制。

激素治疗仍是目前最常用的注射治疗方法，其仅对真性血管瘤有效。

常用的药物有强的松、地塞米松、倍它米松等，但它的原理目前尚不清楚。

最近有研究认为，激素的治疗作用机制与刺激线粒体中的细胞色素B及白介素-6等因子的表达有关。

作者在研究中发现，糖皮质激素的治疗与血管瘤中的糖皮质激素受体，血管内皮生长因子有密切关系，二者并且还与血管瘤的发生发展有重要关系。

激素治疗的一个常见副作用是长期用药可能出现肾上腺功能抑制和Cushing氏综合征，但停药后多可逐渐好转。

目前激素治疗主要选用地塞米松和倍它米松，治疗效果较好，并发症较少。

对于雌激素受体阳性的血管瘤，使用三苯氧胺治疗，可有一定疗效。

干扰素作为一种潜在的血管生长抑制剂，也逐渐应用到血管瘤的治疗上，Ezckowitz曾对部分激素治疗无效的血管瘤患儿使用干扰素进行治疗，取得了较好的效果。

随着血管生长因子和血管生长抑制剂研究的发展，许多抗肿瘤血管生长的药物被应用到治疗血管瘤的研究中。

Liekens等用TNP-470（夫马菌素类似物）注射到血管瘤鼠体内，结果发现鼠的血管瘤组织体积明显缩小，数量减少，产生了治疗作用，并且提示TNP-470对血管瘤生长的抑制作用与减少bFGF和VEGF的表达有关。

有人将VEGF165与DT385（白喉毒素分子）结合物应用到体外培养的Py-4-1（鼠的毛细血管瘤内皮细胞株）上，发现其对Py-4-1细胞株有明显的抑制作用，而且对b-FGF诱导的鸡绒毛膜尿基膜上的血管增生也有明显抑制作用。

肿瘤血管生长抑制剂作用的研究，将是今后肿瘤治疗研究的热点和重点。

4．5 激光治疗利用专业激光治疗设备对血管瘤组织进行凝固，并达到治疗血管瘤目的。

但激光治疗深度一般控制在表层皮肤0.2～0.4mm以内，超过0.4mm即产生明显疤痕，对深层血管瘤易引发出血及疤痕畸形。

实验表明，CO2激光能够对真皮浅层毛细血管网产生高度选择性的破-4-坏活动，可使血管内皮细胞变性坏死，管壁破坏，但不损伤上皮组织，故用于治疗浅表毛细血管瘤和鲜红斑痣具有较好临床疗效。

目前已形成规划性方案和广泛应用。

另有光敏激光疗法（又称光动力激光疗法），是先将光敏剂注入患者血管中，然后用黑光灯或长波段激光照射血管瘤区域。

光敏剂激活后产生光化学反应并导致血管瘤部血管内膜及间质出现光性过程，使血管管腔闭塞，以达到治疗目的。