自身免疫性肝病诊治2012-5-10

遗传因素
• 遗传因素： • MHC-Ⅱ类抗原（HLA-DRB1*08) • 非MHC基因CTLA-4、CK-19等发生多态性改 变；
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免疫因素
• PBC的发病机制可能有多种，但目 前认为最为主要的是机体丧失了对 线粒体抗原的免疫耐受。
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抗线粒体抗体靶抗原
中国人民解放军第三〇二医院
302nd MILITARY HOSPITAL OF CHINA
自身免疫性肝病的诊断及治疗
非感染性肝病诊疗中心
孙颖
医学博士
自身免疫性肝病 （Autoimmune Liver Diseases, ALD）
ALD
AIH
自身免疫性胆管病
PBC PSC AIC
重叠综合征 Overlap Syndromes
丙酮酸脱氢酶 复合体 E2亚单位
支链 2-氧酸脱氢酶 E2亚单位
酮酸脱氢酶 复合体 家族成员
2-酮戊二酸脱氢酶 复合体 E2亚单位
二氢硫锌酰胺 脱氢酶 结合蛋白
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T 细胞应答
• PBC患者肝内T细胞可能是PDC-E2特异性的T 细胞； • 但目前PBC患者胆管损伤的本质并未完全阐 明
临床表现
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• 虽然自身免疫性肝炎具有上述特征性表现， 但这些并不足以排除其他原因引起的肝脏 病变，如药物性肝炎、病毒性感染等，因 为这些疾病也可产生相应的自身抗体。 • 此外一些病毒感染后，如AIH合并慢性丙型 肝炎患者，使得两种疾病各自的病理组织 学变化均变得不典型。
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浆细胞浸润 Plasma cell infiltration
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临床特征
• 无症状，仅表现为肝功异常: 50%↑ • 急性肝炎表现 • 慢性肝炎表现：长期乏力不适，其表现类 似于病毒性肝炎 • 表现为肝衰竭 ：少见 • 约20%患者急性起病，但发现该病时已发展 为肝硬化
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AIH免疫抑制剂治疗的相对适应症
• • • • 具有乏力、关节痛 、黄疸的患者； 血清AST和/或IgG低于绝对适应症标准； 组织学显示界面性肝炎的患者； 骨质疏松、精神异常、高血压、糖尿病、 血细胞减少症患者。
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AIH免疫抑制剂治疗的禁忌症
• • • 血清AST和IgG正常或接近正常的无症状患者； 静止期肝硬化或轻度的门脉区肝炎； 硫唑嘌呤不能用于患有严重血细胞减少症的患 者（如白细胞低于2.5 x 109/L或PLT低于50 x109/L），或已知硫嘌呤甲基转移酶活性完全缺 乏的患者。 有椎体压缩、精神病、脆性糖尿病、未控制的 高血压患者； 已知不能耐受泼尼松或硫唑嘌呤治疗的患者。
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胆管炎期
病 理 分 期
小胆管增生期
Scheuer's
瘢痕形成期
肝硬化期
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Ⅰ期
Ⅱ期
PBC
Ⅲ期 Ⅳ期
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第一期-胆管炎期
• • 肝小叶间胆管的慢性非化脓性炎症； 胆小管管腔、管壁及其周围有炎性细 胞浸润； • • 主要为淋巴细胞、浆细胞； 汇管区因炎性细胞浸润而扩大，并有
IgG1-1.4ULN ANA,SMAor LKM11:40 无肝毒性药 物史 玫瑰花结形 成 浆细胞浸润 HLA-DR3或 DR4阳性
ALP/AST> 3 酒精摄入量 >60g/d
嗜肝病毒标志 物阴性， 无代谢性疾病 无胆道梗阻
AMA 阳 性 使用肝毒 性药 物
无自身免 疫性肝炎 特征性组 织改变
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AIH 组织学
肝小叶示意图
肝腺泡
肝静脉终末支 (terminal hepatic venule)
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正常肝小叶
肝静脉终末支 THV
汇管区 portal area
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界面性肝炎示意图
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界面性肝炎
（ Interface hepatitis ）
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AIH缺乏特异性诊断方法
临床 实验室
肝组织学
Definite diagnosis 确诊
排除其他 致肝损害病因
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1999年国际自身免疫性肝炎小组 （IAIHG ）修订的评分系统
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临床特征 7’
实验室检查 14’
组织病理 5’
治疗
• 治疗目标：自身免疫性肝病的治疗目标是 减缓和停止免疫系统对肝脏的攻击。 • 治疗方式：是通过药物控制免疫系统。
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AIH免疫抑制剂治疗绝对适应症
• • • • AST≥10 ULN； AST≥ 5 ULN，且γ球蛋白或IgG≥ 2ULN; 组织学上显示桥接坏死或多腺胞坏死 免疫抑制剂治疗可用于无症状成年病人,但 应权衡治疗风险。
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醋酸泼尼松（龙）与硫唑嘌呤联合 治疗方案
• • • • • • 第1周泼尼松30mg／d + 硫唑嘌呤50mg／d ； 第2周泼尼松20mg／d + 硫唑嘌呤50mg／d ； 第3周泼尼松15mg／d + 硫唑嘌呤50mg／d ； 第4周泼尼松15mg／d + 硫唑嘌呤50mg／d ； 第5周及以后泼尼松10mg／d + 硫唑嘌呤50mg／ d 维持治。 优先选择联合治疗的患者包括：绝经后妇女， 骨质疏松，脆性糖尿病；肥胖症，高血压，痤 疮，情绪不稳定患者。
常并发自身免疫 性肝病
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7
抗核抗体在肝病中的阳性率
100 80 60 40
Hale Waihona Puke Baidu
阳性率
20 0 AIH
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PBC
PSC NAFLD HCV
HBV
ALD
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自身免疫性肝炎
Autoimmune Hepatitis，AIH
1 女性易患 表现为血清转氨酶、 γ 球蛋白升高、 循环中自身抗体出现； 肝组织学：界面炎、汇管区 淋巴浆细胞浸润、玫瑰花结 形成 常同时合并肝外自身免疫性疾病 免疫抑制剂治疗有效
40
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AIH 治疗
原发性胆汁性肝硬化
Primary Biliary Cirrhosis
1
女性易患 ；
2
血清ALP及GGT升高， IgM升高、 循环中AMA出现；
3
肝组织学：肝内小胆管非化脓性炎 症；
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病因及发病机制
1
感染
2
遗传因素
3
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遗传基础
67 L L E Q
71 K
72 R
lys
北欧 北美 白种人
β链
Β链
AIH遗传易感倾向
2014-10-15 Immunol Rev 2000;174:250–259 15
遗传基础
71 亮氨酸 亮氨酸 L L谷氨酸 E Q 谷氨酰胺 R R 赖氨酸 精氨酸 精氨酸
北欧 北美 白种人
Arginine 日本 阿根廷 墨西哥人
自免肝确认试验
Sm阳性
组蛋白阳性
dsDNA阳性 JO-1阳性 核小体阳性 RNP-Sm阳性 Rib-P阳性 SSA或SSB阳性 CENP B阳性 或SCL70阳性 LKM-1/3 或LC-1阳 性 SLA/LP 阳性
SP100/ PML/ gp210 阳性
阴性
M2或 M2-3E 阳性
ANCA 荧光检 测
谷胱苷肽S2 转移酶
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T细胞
N
ASGP-R Actin
肝细胞
T细胞
P450 2D6
N
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P450 2D6
N
13
Tfh
Dig Dis 2010,28:63-69
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Vergani D, Mieli-Vergani G. Mechanisms of autoimmune hepatitis. 14 Pediatr Transplant 2004;8:589-593
肉芽肿变，但肝细胞及界板正常。
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第二期-胆小管增生期
• 胆小管由于慢性炎症的进 行性破坏，代之以纤维组
织，多数汇管区难以发现
小叶间胆管，但有不典型
小胆管增生，此期仍可见
肉芽肿。
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第三期-瘢痕形成期
• 汇管区胶原含量增多
而炎细胞及胆管减少， 中等大小汇管区纤维 化最著。
无脂肪肝
复发
完全 应答
2008年国际自身免疫性肝炎小组提出的简化的AIH诊断标准
Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, Pares A, Dalekos G, Krawitt EL, et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology 2008;48: 169-176
阳性 M2ELISA 确认
阴 性
抗核抗体— 诊 断 结 果
药物 诱导 狼疮
多发性 肌炎/ 皮肌炎
混合型 结缔组 织病
干燥综 合征
系统性 硬化症
系统性 红斑狼 疮
I型自 身免疫 性肝炎
II型自 身免疫 性肝炎
自身 免疫 性肝 炎
原发性 胆汁性 肝硬化
原发性 硬化性 胆管炎
排除 ALD
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第四期-肝硬化期
• 汇管区纤维隔互相扩
展和连接，分割肝小 叶形成假小叶，可见 再生结节
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临床特点
• ~50% 患者在诊断时无症状 • 皮肤瘙痒和/或不明原因的疲劳通常是患者 最初的症状 • 高脂血症、骨质减少，其他自身免疫性疾病 • 门脉高压，肝衰竭，肝癌
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•
•
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成人AIH醋酸泼尼松（龙）治疗方案
• • • • • • 第1周泼尼松60mg/d； 第2周40mg/d； 第3周30mg/d； 第4周30mg/d 第5周及以后20mg/d 维持治疗。 优先选用单一泼尼松/或等剂量泼尼松龙治疗的 患者包括：血细胞减少症；硫嘌呤甲基转移酶 缺陷的患者；孕妇，肿瘤患者以及要求短期治 疗的患者。
Czaja A J Ann Intern Med 1996;125:588-598
常见自身抗体在自身免疫性肝病诊断中的意义
自身抗体筛查
第一步： 抗体检测
抗核抗 体阴性 有疑似症状 抗核抗体 阳性 ASMA中高 滴度阳性 阴性
阳性
无其他症状支持
有疑似症状
无其他症 状支持
第二步： 确认靶 抗原
阴性
抗核抗体谱检测
2
3
4
病因及发病机制
1
触发因素
2
自身免疫应答异常 免疫调节紊乱 基因易感性
3
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AIH
触发因素
病毒感染
药物
环境
遗传易感性
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自身免疫耐受被破坏
去唾液酸 糖蛋白受体 ASGP-R 细胞色素 P450 II D6
AIH 自身抗原
尿嘧啶 三磷酸 葡萄醛酸 转移酶-1
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浆细胞浸润 Plasma cell infiltration
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玫瑰花结 Hepatocyte Rosettes
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特征性AIH组织学表现
界面性肝炎 Interface hepatitis
典型AIH 病理表现
玫瑰花结样改变 Hepatocyte Rosettes
女性 肝毒性药物史 饮酒史 合并其他免疫性疾病
ALP/AST IgG ANA,SMA,LKM1滴度 其他自身抗体 肝炎病毒标志物 HLA DR3或DR4
界面炎 淋巴浆细胞浸润 玫瑰花结样改变
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确诊： 治疗前>15’（≥16） 治疗后>17’（≥18）
可能： 治疗前10-15’ 治疗后12-17’
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体征
• • • • • 部分患者无体征 肝掌、蜘蛛痣以及由搔抓所致的皮肤抓痕 皮肤黄瘤和黄斑瘤； 肝肿大 ~70% 黄疸 (通常是患者晚期表现)
免疫失调
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感染
• 感染：大肠埃希菌、幽门螺杆菌、肺炎球 菌感染率较正常人升高；
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Ishibashi H, Nakamura M, Shimoda S, Gershwin ME. T cell immunity and primary biliary cirrhosis. Autoimmun Rev. 2003. 2(1): 19-24.
不能诊断： 治疗前<10’ 治疗后<12’
IgG>2ULN ANA,SMA or
LKM1>1:80
无病毒标 志物
界面炎
女性 ALP/AST <1.5 IgG 1.5~2.0ULN ANA,SMA,or LKM1 1:80 酒精摄入量 <25g/d 具有其他自身免 疫性疾病 Anti-SLA, antiactin, anti LC1, pANCA阳性