药物性肝损伤国内外新进展2019
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目前DILI诊断的基本策略
全球DILI 的常见药物情况
全球有1100 多种上市药物具有潜在性肝毒性 常见的包括非甾体类抗炎药（NSAID）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤
药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、小 分子及大分子抗肿瘤靶向药物、某些生物制剂和传统中药、天然药等 西方国家DILI 大部分是由过量或长期使用扑热息痛引起，约占41%，其次是抗生 素 亚洲国家中草药是常见的引起DILI 的原因，并呈上升趋势 国内有调查发现其他相关药物涉及非甾体类抗炎药物（8.7%）、抗生素 （17.6%）、抗肿瘤药物（15%）、激素类药物（14%）、免疫抑制剂（4.7%）
2.59%
还原谷胱甘肽
2603.9 4.467 8.642
6.57%
0.74%
3.56%
多烯磷脂酰胆碱 2493.9 4.471 8.647
6.24%
0.70%
3.39%
异甘草酸镁 200mg 2506.1 4.504 8.691
3.68%
0.41%
1.99%
异甘草酸镁注射液（治疗急性药物性肝损伤） III期临床研究总结
基于病程分型
• 急性DILI
• 慢性DILI
• DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持续异常，或存在 门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据
DILI严重程度
DILI的严重程度
关于诊断、鉴别诊断的推荐意见：1-5
治疗
治疗基本原则
• 及时停用可疑药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物
• 代表药物为GSH(还原型谷胱甘肽)、硫普罗宁
抗氧化类 • 抗脂质过氧化，增强肝细胞膜对多种损伤因素的抵抗力 • 代表药物为水飞蓟素类
利胆类
• 促进胆汁酸转运，达到退黄，降酶的作用 • 代表药物为熊去氧胆酸(UDCA)、S-腺苷蛋氨酸
36 中华医学会感染病学分会,肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会.中华肝脏病杂志.2014;22(1):95-104
• 充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的 风险
• 根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗
•ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植
关于停药的推荐意见：6-7
关于药物和其他治疗的推荐意见：8-12
甘草酸制剂的发展历程
异甘草酸镁是全球唯一纯化18α-体甘草酸手性
单分子药物（99.9%单体）
药物性肝损伤国内外新进展
药物的肝脏毒性应引起关注
因严重肝毒性而撤市的药物
因肝毒性而被FDA加黑框警示的药物
药物的肝脏毒性是导致药物撤市的最主要原因
Torsade de Pointes 33%
Cardiovascular 12%
Hepatotoxicity
He3p2a%totoxicity 32%
肿瘤33例，实验者组25例，对照8例。
天晴甘美肝功能综合疗效优于硫普罗宁
FAS： 治疗终点时，试验组显效、有效和无效的百分比分别为54.73%、21.49%和
23.78%；对照组分别为24.35%、24.35%和51.30%。两组疗效之间的差异有统计学 意义，试验组优于对照组（P＜0.0001）。
中国首部DILI临床诊治指南颁布
•主要包括：
• 流行病学 • 危险因素 • 发病机制 • 临床分型和表现 • 实验室、影像学和病理检查 • 诊断、鉴别诊断 • 治疗 • 预后 • 预防、管理和展望
2015年10月25日正式发布，北京
指南适用范围：固有型和特异质型DILI
➢“Agents that are able to damage the livers固有型：直接毒 of most recipients in a variety of species 性，剂量依赖，
19
DILI & 药物代谢
与药物代谢有关的酶的缺陷：双氢嘧啶脱氢酶、二氢嘧啶酶 若患者有上述酶的缺陷，使用5-Fu时则可能产生致命的毒性作用
遗传背景相关的危险因素
能否用于临床，尚需大样本、设计良好的临床研究验证
Genome-wide association (GWA) studies
201 amoxicillin-clavulanate DILI patients (96 English, 56 American and 49 Spanish cases) and 532 controles
未明显增加成本，
治疗方案③异甘草成酸本 镁Q注AL射Ys 液L治Ys疗的患累积者肝癌累发生计率肝癌发累积生肝率移植、发生累率 计死累亡积死率亡最率
对照 低
2745.0 4.435 8.599
9.07%
1.02%
4.93%
异甘草酸镁 100mg 2346.1 4.490 8.672
4.79%
0.54%
GI 2%
Immunotox 2% Nervous System 2%
Other 8%
HaematologyBM 9%
Drug Discov Today 14, 162-167,2009 3
DILI的严重程度
DILI: 轻微的肝酶异常到急性肝功能衰竭、死亡
各注册系统中的DILI 严重程度
Fontana et al, Gastroenterology 2014
PLA2
AA
TLRs, TNFR, IL-1R IG
p38, JNK, ERK MAPK
AP-1
IKK
IG
IκBα/NF- κ B (p65/p50)
COX LOX
PGE, PGI, TBX2, LTB4
细胞因子 (TNF-α, IL-1β, IL-6) 趋化因子 (IL-8) 酶 (iNOS, COX-2, LOX, PLA2)
第三代
第四代
第一代
甘草酸粗提 混合物
1948年
第二代
强力新 强力宁
1988年
β体甘草酸单铵
甘利欣
1994年
α体甘草酸为主
天晴甘美
2005年
纯α体制剂
以β体单铵盐 为主的混合 复方制剂
α体含量：
成分不能确定
30%
<60%
>99.9%
35
肝脏治疗药物分类（作用机制）
分类
作用机制
抗炎类
• (1)抗炎：抗抑制炎症因子、免疫性因子(2)免疫调节：刺激单核-巨噬细胞系统、 诱生γ-干扰素，增强NK细胞活性；(3)可抗过敏、抑制钙离子内流
入组研究方案
入组480例 药物性肝损
伤患者
试验组360例 对照组120例
异甘草酸镁注射液200mg/天。用法：2支 甘美融入20ml生理盐水，加入到10％葡萄 糖或生理盐水250ml中静脉滴注，每日一 次。
硫普罗宁注射液200mg/天。用法：2支硫 普罗宁注射液融入40ml生理盐水，加入到 10％葡萄糖或生理盐水250ml中静脉滴注， 每日一次。
钟才云.南京医科大.2013（IN PROGRESS）
炎症反应 37
异甘草酸镁药物性经济学研究
药物经济学研究表明，和其他常用保肝药（还原型谷胱甘肽注射液、
多烯磷脂酰胆碱注射液、复方甘草酸苷注射液）相比，患者成本效用 分析结果显示：
①异甘草酸镁注射液100 mg是最具经济优势的治疗方案,
②异甘草酸镁注射液200mg/天方案获得最佳的健康获益，同时并
可预测
usually are referred to as true, predictable, or intrinsic hepatotoxins.”
➢“Agents that depend on unusual
susceptability of the host are not called
hepatotoxins , and the adverse reaction is
甘美可以阻断多条炎症通路
三条主要炎症反应通路： ❖ PLA2/AA信号通路 ❖ NF-κB 信号通路 ❖ MAPK/AP-1信号通路
IG
➢ 研究表明，甘美（α-甘草酸）剂量依赖性地显 著抑制由炎症刺激诱导的PLA2/AA、NF-κB 和 MAPK/AP-1关键炎性反应信号通路的活性
促炎细胞因子 (TNFα, IL-1β, …) 病毒、细菌……
解答了几个关键临床问题 •有肝病基础的DILI患者肝损伤有更 为严重的趋势（P=0.09），且死亡 率显著增高(P <0 .001)； •短（<7天）和长潜伏期（>365天） DILI患者的临床结局无差异； •≥65岁年老患者更易发生胆汁淤积 型损伤，但死亡率和需接受肝移植 的比率与年轻患者无差异； •伴有严重皮肤反应的DILI患者死亡 风险更高。
180
15%
206
114
96
81
69
36
21
14
15
Drug
Hep B
Hep A Autoimm Ischemic
Wilson's Budd-Chiari Pregnancy
OtheIrndeterminate
DILI临床表型：涉及几乎所有肝损伤类型
基于详细病史、血液生化学检查、影像学检查 和肝组织学检查等合理应用的排除性诊断，是
研究负责单位: 上海交通大学医学院附属仁济医院 研究参加单位: 上海市第六人民医院
北京胸科医院 浙江省肿瘤医院 中国人民解放军第八五医院 上海市肺科医院 南京市胸科医院 浙江省中西医结合医院 重庆医科大学附属第一医院 山东省胸科医院 河北省胸科医院 天津市海河医院 郑州市第六人民医院
异甘草酸镁注射液（治疗急性药物性肝损伤） III期临床研究总结
• 甘草酸类制剂发展到了第四代，代表药物异甘草酸镁注射液(天晴甘美)
修复肝细 • 与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝
胞膜类
功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞再生
非 抗 解毒类
炎 类
• 代表药物多烯磷脂酰胆碱
• 参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，促进糖、脂肪及蛋白质代谢，减 轻组织损伤，促进修复
中国综合性医院中前10大类可疑药物
中国综合性医院中前20种可疑药物
危险因素
Drug Properties or Host Factors?
It is dose!
It is mitochondria!
DILI
It is genome!
It is HLA!
It is immune!
It is reactive metabolites!
流行病学
• 国外报道，普通人群：1/10万-20/10万 • 我国缺乏普通人群的发病数据，整体情况并不清楚，但不容乐观 • 我国基于住院患者中的数据缺乏系统性
不同地域报道引起DILI的最常见药物
上千种药物报道可引起肝损伤，LiverTox 和HepaTox网站可提供相应信息
中草药和膳食补充剂引起的DILI不容乐观
called host idiosyncrasy….”
特异质型：代谢或
过敏特异质，不可
预测
指南采用GRADE系统
• 证据的推荐强度分为强推荐和弱推荐 • 证据质量分为高、中、低和极低不同等级 • 共形成16条推荐意见，除3条推荐意见为“A”级证据，其余引用证据
的质量无一例外均为“B”或“C”级
流行病学
DILI是美国急性肝衰竭（ALF)的最主要原因
Adult Registry (N=1,551)
n
700
600
More than half of all US ALF is drug-related
46%
500
(as of November 2009)
400 300 200 100
0 APAP
12%
非遗传背景相关的危险因素
• 高龄可能是易感因素
• 女性可能对米诺环素、甲基多 巴易感，易于呈AIH的特点
• 有基础肝病者更易发生DILI的 证据有限。一旦发生，死亡风 险更高
• 糖尿病可能是某些药物引起 DILI的易感因素
• 酗酒可增加个体对APAP、甲氨 蝶呤、抗结核药物等引发DILI 的易感性 由于目前并无证据证明某一个因素是所有DILI的主要风险， 因此，指南未提出专门的推荐意见
DILI临床分型
基于受损靶细胞分型
•肝细胞损伤型
ALT>3N或R值>=5
•胆汁淤积型
ALP>2N或R值<2
不同药物可引起相同类型的肝损 伤，同种药物在不同个体中也可
能引起不同类型的肝损伤
•混合型
R值=2-5
•肝血管损伤型
• 如：SOS/VOD等
ALT最高实测值（首次）/正常上限 R值= ALP最高实测值（首次）/正常上限
Chalasani NP et. Am J Gastroenterol, 2014,109（7）:950-966. Li L, Jiang W, Wang J. Front Med China, 2007, 1（1）:58-61. Björnsson ES. Semin Liver Dis, 2014, 34（2）:115-122.
全球DILI 的常见药物情况
全球有1100 多种上市药物具有潜在性肝毒性 常见的包括非甾体类抗炎药（NSAID）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤
药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、小 分子及大分子抗肿瘤靶向药物、某些生物制剂和传统中药、天然药等 西方国家DILI 大部分是由过量或长期使用扑热息痛引起，约占41%，其次是抗生 素 亚洲国家中草药是常见的引起DILI 的原因，并呈上升趋势 国内有调查发现其他相关药物涉及非甾体类抗炎药物（8.7%）、抗生素 （17.6%）、抗肿瘤药物（15%）、激素类药物（14%）、免疫抑制剂（4.7%）
2.59%
还原谷胱甘肽
2603.9 4.467 8.642
6.57%
0.74%
3.56%
多烯磷脂酰胆碱 2493.9 4.471 8.647
6.24%
0.70%
3.39%
异甘草酸镁 200mg 2506.1 4.504 8.691
3.68%
0.41%
1.99%
异甘草酸镁注射液（治疗急性药物性肝损伤） III期临床研究总结
基于病程分型
• 急性DILI
• 慢性DILI
• DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持续异常，或存在 门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据
DILI严重程度
DILI的严重程度
关于诊断、鉴别诊断的推荐意见：1-5
治疗
治疗基本原则
• 及时停用可疑药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物
• 代表药物为GSH(还原型谷胱甘肽)、硫普罗宁
抗氧化类 • 抗脂质过氧化，增强肝细胞膜对多种损伤因素的抵抗力 • 代表药物为水飞蓟素类
利胆类
• 促进胆汁酸转运，达到退黄，降酶的作用 • 代表药物为熊去氧胆酸(UDCA)、S-腺苷蛋氨酸
36 中华医学会感染病学分会,肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会.中华肝脏病杂志.2014;22(1):95-104
• 充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的 风险
• 根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗
•ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植
关于停药的推荐意见：6-7
关于药物和其他治疗的推荐意见：8-12
甘草酸制剂的发展历程
异甘草酸镁是全球唯一纯化18α-体甘草酸手性
单分子药物（99.9%单体）
药物性肝损伤国内外新进展
药物的肝脏毒性应引起关注
因严重肝毒性而撤市的药物
因肝毒性而被FDA加黑框警示的药物
药物的肝脏毒性是导致药物撤市的最主要原因
Torsade de Pointes 33%
Cardiovascular 12%
Hepatotoxicity
He3p2a%totoxicity 32%
肿瘤33例，实验者组25例，对照8例。
天晴甘美肝功能综合疗效优于硫普罗宁
FAS： 治疗终点时，试验组显效、有效和无效的百分比分别为54.73%、21.49%和
23.78%；对照组分别为24.35%、24.35%和51.30%。两组疗效之间的差异有统计学 意义，试验组优于对照组（P＜0.0001）。
中国首部DILI临床诊治指南颁布
•主要包括：
• 流行病学 • 危险因素 • 发病机制 • 临床分型和表现 • 实验室、影像学和病理检查 • 诊断、鉴别诊断 • 治疗 • 预后 • 预防、管理和展望
2015年10月25日正式发布，北京
指南适用范围：固有型和特异质型DILI
➢“Agents that are able to damage the livers固有型：直接毒 of most recipients in a variety of species 性，剂量依赖，
19
DILI & 药物代谢
与药物代谢有关的酶的缺陷：双氢嘧啶脱氢酶、二氢嘧啶酶 若患者有上述酶的缺陷，使用5-Fu时则可能产生致命的毒性作用
遗传背景相关的危险因素
能否用于临床，尚需大样本、设计良好的临床研究验证
Genome-wide association (GWA) studies
201 amoxicillin-clavulanate DILI patients (96 English, 56 American and 49 Spanish cases) and 532 controles
未明显增加成本，
治疗方案③异甘草成酸本 镁Q注AL射Ys 液L治Ys疗的患累积者肝癌累发生计率肝癌发累积生肝率移植、发生累率 计死累亡积死率亡最率
对照 低
2745.0 4.435 8.599
9.07%
1.02%
4.93%
异甘草酸镁 100mg 2346.1 4.490 8.672
4.79%
0.54%
GI 2%
Immunotox 2% Nervous System 2%
Other 8%
HaematologyBM 9%
Drug Discov Today 14, 162-167,2009 3
DILI的严重程度
DILI: 轻微的肝酶异常到急性肝功能衰竭、死亡
各注册系统中的DILI 严重程度
Fontana et al, Gastroenterology 2014
PLA2
AA
TLRs, TNFR, IL-1R IG
p38, JNK, ERK MAPK
AP-1
IKK
IG
IκBα/NF- κ B (p65/p50)
COX LOX
PGE, PGI, TBX2, LTB4
细胞因子 (TNF-α, IL-1β, IL-6) 趋化因子 (IL-8) 酶 (iNOS, COX-2, LOX, PLA2)
第三代
第四代
第一代
甘草酸粗提 混合物
1948年
第二代
强力新 强力宁
1988年
β体甘草酸单铵
甘利欣
1994年
α体甘草酸为主
天晴甘美
2005年
纯α体制剂
以β体单铵盐 为主的混合 复方制剂
α体含量：
成分不能确定
30%
<60%
>99.9%
35
肝脏治疗药物分类（作用机制）
分类
作用机制
抗炎类
• (1)抗炎：抗抑制炎症因子、免疫性因子(2)免疫调节：刺激单核-巨噬细胞系统、 诱生γ-干扰素，增强NK细胞活性；(3)可抗过敏、抑制钙离子内流
入组研究方案
入组480例 药物性肝损
伤患者
试验组360例 对照组120例
异甘草酸镁注射液200mg/天。用法：2支 甘美融入20ml生理盐水，加入到10％葡萄 糖或生理盐水250ml中静脉滴注，每日一 次。
硫普罗宁注射液200mg/天。用法：2支硫 普罗宁注射液融入40ml生理盐水，加入到 10％葡萄糖或生理盐水250ml中静脉滴注， 每日一次。
钟才云.南京医科大.2013（IN PROGRESS）
炎症反应 37
异甘草酸镁药物性经济学研究
药物经济学研究表明，和其他常用保肝药（还原型谷胱甘肽注射液、
多烯磷脂酰胆碱注射液、复方甘草酸苷注射液）相比，患者成本效用 分析结果显示：
①异甘草酸镁注射液100 mg是最具经济优势的治疗方案,
②异甘草酸镁注射液200mg/天方案获得最佳的健康获益，同时并
可预测
usually are referred to as true, predictable, or intrinsic hepatotoxins.”
➢“Agents that depend on unusual
susceptability of the host are not called
hepatotoxins , and the adverse reaction is
甘美可以阻断多条炎症通路
三条主要炎症反应通路： ❖ PLA2/AA信号通路 ❖ NF-κB 信号通路 ❖ MAPK/AP-1信号通路
IG
➢ 研究表明，甘美（α-甘草酸）剂量依赖性地显 著抑制由炎症刺激诱导的PLA2/AA、NF-κB 和 MAPK/AP-1关键炎性反应信号通路的活性
促炎细胞因子 (TNFα, IL-1β, …) 病毒、细菌……
解答了几个关键临床问题 •有肝病基础的DILI患者肝损伤有更 为严重的趋势（P=0.09），且死亡 率显著增高(P <0 .001)； •短（<7天）和长潜伏期（>365天） DILI患者的临床结局无差异； •≥65岁年老患者更易发生胆汁淤积 型损伤，但死亡率和需接受肝移植 的比率与年轻患者无差异； •伴有严重皮肤反应的DILI患者死亡 风险更高。
180
15%
206
114
96
81
69
36
21
14
15
Drug
Hep B
Hep A Autoimm Ischemic
Wilson's Budd-Chiari Pregnancy
OtheIrndeterminate
DILI临床表型：涉及几乎所有肝损伤类型
基于详细病史、血液生化学检查、影像学检查 和肝组织学检查等合理应用的排除性诊断，是
研究负责单位: 上海交通大学医学院附属仁济医院 研究参加单位: 上海市第六人民医院
北京胸科医院 浙江省肿瘤医院 中国人民解放军第八五医院 上海市肺科医院 南京市胸科医院 浙江省中西医结合医院 重庆医科大学附属第一医院 山东省胸科医院 河北省胸科医院 天津市海河医院 郑州市第六人民医院
异甘草酸镁注射液（治疗急性药物性肝损伤） III期临床研究总结
• 甘草酸类制剂发展到了第四代，代表药物异甘草酸镁注射液(天晴甘美)
修复肝细 • 与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝
胞膜类
功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞再生
非 抗 解毒类
炎 类
• 代表药物多烯磷脂酰胆碱
• 参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，促进糖、脂肪及蛋白质代谢，减 轻组织损伤，促进修复
中国综合性医院中前10大类可疑药物
中国综合性医院中前20种可疑药物
危险因素
Drug Properties or Host Factors?
It is dose!
It is mitochondria!
DILI
It is genome!
It is HLA!
It is immune!
It is reactive metabolites!
流行病学
• 国外报道，普通人群：1/10万-20/10万 • 我国缺乏普通人群的发病数据，整体情况并不清楚，但不容乐观 • 我国基于住院患者中的数据缺乏系统性
不同地域报道引起DILI的最常见药物
上千种药物报道可引起肝损伤，LiverTox 和HepaTox网站可提供相应信息
中草药和膳食补充剂引起的DILI不容乐观
called host idiosyncrasy….”
特异质型：代谢或
过敏特异质，不可
预测
指南采用GRADE系统
• 证据的推荐强度分为强推荐和弱推荐 • 证据质量分为高、中、低和极低不同等级 • 共形成16条推荐意见，除3条推荐意见为“A”级证据，其余引用证据
的质量无一例外均为“B”或“C”级
流行病学
DILI是美国急性肝衰竭（ALF)的最主要原因
Adult Registry (N=1,551)
n
700
600
More than half of all US ALF is drug-related
46%
500
(as of November 2009)
400 300 200 100
0 APAP
12%
非遗传背景相关的危险因素
• 高龄可能是易感因素
• 女性可能对米诺环素、甲基多 巴易感，易于呈AIH的特点
• 有基础肝病者更易发生DILI的 证据有限。一旦发生，死亡风 险更高
• 糖尿病可能是某些药物引起 DILI的易感因素
• 酗酒可增加个体对APAP、甲氨 蝶呤、抗结核药物等引发DILI 的易感性 由于目前并无证据证明某一个因素是所有DILI的主要风险， 因此，指南未提出专门的推荐意见
DILI临床分型
基于受损靶细胞分型
•肝细胞损伤型
ALT>3N或R值>=5
•胆汁淤积型
ALP>2N或R值<2
不同药物可引起相同类型的肝损 伤，同种药物在不同个体中也可
能引起不同类型的肝损伤
•混合型
R值=2-5
•肝血管损伤型
• 如：SOS/VOD等
ALT最高实测值（首次）/正常上限 R值= ALP最高实测值（首次）/正常上限
Chalasani NP et. Am J Gastroenterol, 2014,109（7）:950-966. Li L, Jiang W, Wang J. Front Med China, 2007, 1（1）:58-61. Björnsson ES. Semin Liver Dis, 2014, 34（2）:115-122.