药物性肝损伤国内外新进展2019

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《抗结核药物性肝损伤诊治指南(2019年版)》要点

《抗结核药物性肝损伤诊治指南(2019年版)》要点在抗结核治疗过程中可能会出现各种不同类型的药物不良反应，其中以抗结核药物性肝损伤(ATB-DlLI)最为多见，危害性最大，也是我国药物性肝损伤(DILI)的常见原因之一，轻者表现为一过性转氨酶升高，重者可致肝衰竭，甚至危及生命，部分患者因此不得不中止抗结核治疗，从而影响结核病的治疗效果。

一、ATB-DlLl 的定义ATB-DlLl是指在使用抗结核药物的过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致的病理过程。

可以表现为无症状丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高，也可呈急性肝炎表现，甚至发生暴发性肝细胞坏死，少数患者可表现为慢性肝炎。

血清生化检测结果：ALT23倍正常值上限(ULN)和(或)总胆红素22倍ULN；或天冬氨酸氨基转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素同时升高，且至少1项22 倍ULNO二、ATB-DlLl的发生率文献报道，ATB-DlLl的发生率为2. 0%〜28. 0%。

二、ATB-DlLI的相关危险因素(一)宿主因素1.遗传学因素：2.非遗传性因素：（二）药物因素（三）其他因素四、ATB-DlLl的发生机制ATB-DILl的确切发生机制尚不清楚，总体来看，其机制与其他DlLl无明显差别。

五、ATB-DlLI的病理表现DlLl损伤的靶细胞主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞，损伤模式复杂多样，与基础肝病的组织学改变也有许多重叠，故其病理变化几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴。

六、ATB-DlLl的临床分型1.急性和慢性：根据病程可将DILI分为急性和慢性。

急性DILl是指由药物木身或其代谢产物引起的肝脏损害，病程在6个月以内。

慢性DlLl 是指DlLl发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及总胆红素仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。

2.肝细胞损伤型、胆汁淤积型、肝血管损伤型和混合型：根据受损靶细胞类型分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、肝血管损伤和混合型，ATB-DILl常见于前3型3.固有型和特异质型：根据发病机制可将DlLI分为固有型和特异质型，抗结核药物中的异烟月井、利福平及毗嗪酰胺所致DILl多为前者。

四、异甘草酸镁防治药物性肝损伤的研究进展.2(修改版)doc

异甘草酸镁防治药物性肝损伤的研究进展摘要：药物性肝损伤(DILI)可发生在没有肝脏疾病的人群，或以往有肝脏疾病的患者使用某种药物后发生不同程度的肝损伤。

这些年，随着药物种类越来越多以及新药不断出现和各类保健药物的应用，药物性肝损伤的发病率呈现出一种逐步上升的趋势。

异甘草酸镁是最新一代的甘草酸制剂，在防治药物性肝损伤方面有其优势。

本文通过对异甘草酸镁在抗结核药、抗肿瘤药两类药物所引起的药物性肝损伤的研究现状进行阐述与归纳总结。

关键字：异甘草酸镁；药物性肝损伤；防治Abstract:Drug-induced liver injury (DILI) can occur in people without liver disease, or ever had liver disease patients with certain drugs after different degrees of liver damage. These years, as more and more kinds of drugs as well as new drugs, and new drugs appear constantly and the application of various kinds of health care medicine, the incidence of drug-induced liver injury showing a gradual upward trend. Magnesium isoglycyrrhizinate is the latest generation of licorice acid preparations, has its advantages in prevention and treatment of drug-induced liver injury. In this paper, through research the status of Magnesium isoglycyrrhizinate in anti-TB drugs, antitumor drug-induced two kinds of drugs drug-induced liver injury were described and summarized by.Key words: Magnesium isoglycyrrhizinate; drug-induced liver injury; prophy laxis and treatment目录摘要............................................... 错误！未定义书签。

《药物性肝损伤基层诊疗指南(2019年)》要点

《药物性肝损伤基层诊疗指南（2019年）》要点一、概述（一）定义药物性肝损伤（DILI），是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂以及传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂（TCMNMHPDS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤，亦称药物性肝病。

在药物使用过程中，因药物本身和/或其代谢产物导致，或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低导致DILI发生，是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一，临床上可表现为急性或慢性肝病。

引起DILI的常见药物包括：非甾体抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCMNMHPDS等。

对乙酰氨基酚（APAP）是引起急性肝衰竭最主要的原因。

我国报道较多的TCMNMHPDS有：何首乌、含吡咯双烷生物碱的植物土三七，治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂。

导致妊娠期DILI常见的药物有：抗高血压药物（如甲基多巴和肼苯达嗪）、抗甲状腺功能亢进症药物（如丙基硫氧嘧啶）、抗菌药物（尤其是四环素）和抗逆转录病毒药物等。

常见药物见表1。

（二）流行病学DILI占非病毒性肝病的20%～50%，暴发性肝衰竭的13%～30%，我国急性DILI 诊断病例逐年上升，急性DILI患者约占急性肝损伤住院患者的20%，传统中草药和膳食补充剂以及抗结核药是我国DILI的主要原因。

（三）分类1. DILI按病程可分为急性和慢性。

急性DILI指DILI发生6个月内，肝功能恢复正常，无明显影像学和组织学肝功能损伤证据。

慢性DILI指DILI发生6个月后，血清丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）及总胆红素（TBil）仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。

DILI 绝大多数为急性。

2. DILI按受损靶细胞可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型。

化疗相关药物性肝损伤的研究进展

*基金项目：国家自然科学基金面上项目（82070637）；广东医科大学附属医院登峰计划项目（608DFY20190167）①广东医科大学　广东　湛江　524002②广东医科大学附属第二医院通信作者：缪辉来化疗相关药物性肝损伤的研究进展*莫楚君①②　马金誉②　缪辉来① 【摘要】　随着部分恶性肿瘤发病率的增长，使化疗药物被频繁使用，但化疗相关性肝损伤（CALI）却常常不受重视。

化疗后药物性肝损伤的发生常常影响肿瘤治疗的效果，甚至使病情进展恶化。

由于其诊断尚无统一、公认的标准，给损伤的早期诊断、早期治疗带来很大的难题。

本文主要对化疗后药物性肝损伤的分型、损伤模式、临床表现、影响因素进行综述。

【关键词】　化疗　药物性肝损伤　急性肝衰竭 Research Progress of Chemotherapy-related Drug-induced Liver Injury/MO Chujun, MA Jinyu, MIAO Huilai. //Medical Innovation of China, 2023, 20(18): 166-169 [Abstract]　With the increase of the incidence of some malignant tumors, chemotherapeutic drugs are frequently used, but chemotherapy associated liver injury (CALI) after chemotherapy is often ignored. The occurrence of drug-induced liver injury after chemotherapy often affects the efficacy of tumor treatment, and even worsens the disease. Because there is no unified and recognized standard for its diagnosis, it brings great problems to the early diagnosis and treatment of injury. This article mainly reviews the classification, injury mode, clinical manifestation and influencing factors of drug-induced liver injury after chemotherapy. [Key words]　Chemotherapy　Drug-induced liver injury　Acute hepatic failure First-author's address: Guangdong Medical University, Zhanjiang 524002, China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.18.038 据统计，近年来肺癌、乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌等癌症的发病率和死亡率一直在快速增长[1]，化疗是当前治疗恶性肿瘤有效的方式之一，对减缓肿瘤进展、延长恶性肿瘤患者的生存期等具有重要意义。

异烟肼致肝损伤发病机制的研究进展

异烟肼致肝损伤发病机制的研究进展王玉鹏;鲍婕【摘要】异烟肼(isoniazid,INH)是化学预防、治疗结核病的重要药物之一,是四大一线抗结核病药物中至关重要的首选药物.一系列研究表明异烟肼具有肝脏毒性,而其肝损伤机制仍未阐明.对异烟肼肝毒性与其代谢物、线粒体功能障碍、氧化应激、脂质过氧化的关系进行阐述.综述现阶段潜在的异烟肼肝毒性机制研究,为后续深入揭示该方面研究工作提供参考.【期刊名称】《药学实践杂志》【年(卷),期】2019(037)004【总页数】5页(P289-293)【关键词】异烟肼;肝损伤;机制;研究进展【作者】王玉鹏;鲍婕【作者单位】武警安徽省总队医院药剂科,安徽合肥 230041;武警安徽省总队医院药剂科,安徽合肥 230041【正文语种】中文【中图分类】R285.5结核病是由结核杆菌导致的、经呼吸道传染的威胁人类健康的一种重要传染病。

尽管近年来已经有较为有效的治疗方法及药物，但结核病的发病率依然呈逐年升高的趋势。

我国是仅次于印度的第二大结核病发病国，并且是耐药性结核病流行最严重的国家之一[1-2]。

抗结核病治疗的一线用药为异烟肼、利福平、链霉素、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。

其中，异烟肼(isoniazid,INH)通过抑制结核杆菌细胞所特有的分枝菌酸合成，使得结核杆菌失去疏水性、耐酸性和增殖能力而导致死亡，是一线抗结核药物中不可替代的首选药物。

但抗结核病药物治疗中，最常见的不良反应是肝损伤[3-5]，一系列文献报道异烟肼具有肝脏毒性[6]，临床资料提示异烟肼的应用可以引起20%左右的患者出现肝功能改变，约1.6%的患者可发展为症状性肝炎使抗结核病的治疗中断，更有较少数患者可引起肝功能衰竭甚至出现严重的肝损伤而导致死亡，但异烟肼的肝毒性机制至今仍未阐明。

笔者对现阶段潜在的异烟肼肝毒性机制研究进行综述，为防治抗结核药物诱导的肝损伤提供新思路。

1 异烟肼代谢物与肝毒性异烟肼是一种容易被氧化的酰肼类化合物，其代谢产物乙酰肼(acetylhydrazine)和肼(hydrazine)被普遍认为与异烟肼肝毒性有关[7]，这些毒性代谢产物可在大鼠肝细胞中诱导活性氧(reactive oxygen species,ROS)和活性氮(reactive nitrogen species,RNS)的过度产生。

药物性肝损伤的治疗研究进展

药物性肝损伤的治疗研究进展【摘要】2019年欧洲肝病学会颁布了新的DILI指南，明确了可以导致固有性和特异质性DILI 种类,确立了DILI 的诊断标准和发生危险因素。

由于中草药和抗结核药物临床广泛应用，我国学者对药物性肝损伤的研究也层出不穷，包括作用机制，临床表现，易感因素和治疗药物等，是确保DILI用药安全的重要依据。

【关键词】药物性肝损伤；药物治疗；进展药物性肝损伤( drug induced liver injury，DILI) 是指患者在服用中药、西药、保健品等而引起肝脏损伤的一类疾病。

我国2015年发布《药物性肝损伤诊治指南》[1]，欧洲肝病学会2019年颁布了新的药物性肝损伤指南[2]，现结合国内外指南和研究现状，阐述DILI的发生机制，易感因素和治疗药物。

1.药物性肝损伤发生机制和临床表现1.1.诊断标准欧洲肝病学会设立了2019年新的诊断标准，符合以下条件之一即可诊断，包括: ALT≥ 5 倍正常值上限( ULN) ；ALP≥2 × ULN；A LT≥ 3 × ULN + TBil ＞ 2 × ULN。

1.1.发病机制DILI根据其病理特征分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型，临床中最常见的是肝细胞损伤型。

发生机制分为固有型肝损害和特异质型肝损害。

固有型肝损伤药物是通过自由基或代谢介质使细胞膜脂质过氧化，损伤肝线粒体导致肝细胞损伤；也可通过改变细胞膜或细胞内分子结构，激活凋亡途径等。

特异质性肝损伤机制包括免疫特异质性肝损伤和代谢特异质性肝损伤，其他因素包括线粒体功能损伤和遗传等[3]。

这种损伤可能是剂量依赖性和可预测的，也可能是特殊的不可预测的。

1.1.临床特征1.3.1急性药物性肝病。

肝细胞坏死表现可见发热乏力、黄疸及血清转氨酶增高、急性病毒性肝病等症状；病情较轻时可在数周至数月内恢复正常，但较为严重时会诱发肝功能衰竭、肝性脑病及进行性黄疸等，威胁生命安全。

抗结核药致肝损伤发病机制及防治的最新研究进展

据２０１７年世界卫生组织（ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，ＷＨＯ）最新统计结果显示，全球约１０００万人感染结核病，且中国位列前３０［１］。目前我国抗结核是以药物治疗为主，效果虽好，但长期服用该类药会出现许多不良反应。其中以肝损伤较为常见，习惯上将抗结核药物引起的肝损伤简称为抗结核药物性肝损伤（ＡｎｔｕｔｉｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓＤｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄＨｅｐａｔｉｃ－ｉｎｊｕｒｙ，ＡＤＩＨ）。ＡＤＩＨ的发病机制复杂多样，就目前研究来看，其具体机制可归纳为非免疫机制和免疫机制［２］。其中非免疫机制又可细分为细胞代谢过程紊乱、细胞基本结构破坏、炎性因子参与、胞内遗传物质相关等。１细胞代谢过程紊乱的ＡＤＩＨ近来研究发现，抗结核药可通过直接或间接毒性作用引起肝细胞代谢紊乱从而发生ＡＤＩＨ。例如，作为抗结核治疗的一线药如异烟肼（ＩＮＨ），一般认为其诱导肝脏细胞发生毒性损害主要是通过将ＩＮＨ经乙酰化及水解转化为乙酰肼（ａｃｅｔｙｌｈｙｄｒａｚｉｎｅ，ＡｃＨｚ），ＡｃＨｚ再经氧化可生成与生物大分子共价结合的正离子和自由基，而诱导肝细胞发生凋亡［３］；当然也有在研究人肝微粒体的孵育过程中发现可共价结合的ＩＮＨ的反应性中间体是重氮氢氧化物而不是自由基或正离子［４］；ＣｈｅｎｇＪ等人［５］还认为ＩＮＨ的肝毒性也可因含氮基团的代谢产生肝炎的活性代谢物所致。此外一项动物研究发现，ＩＮＨ还可经酰胺酶代谢途径直接转化成为具有毒性的肼，从而引起肝细胞发生脂肪变及谷胱甘肽耗竭等肝细胞坏死性改变［６］。经病理学检查发现同为有杀菌性的抗结核药利福平（ＲＩＦ），其所引起的ＡＤＩＨ，无论从斑点状坏死还是弥漫性坏死，都或多或少存在胆汁淤积［７］。且有研究发现ＲＩＦ可通过干扰胆汁酸和胆红素的代谢来影响胆红素排泄而引起体内结合性高胆红素血症［８］。此外，ＲＩＦ作为肝脏微粒体酶诱导剂，可通过为ＩＮＨ乙酰化提供乙酰基，进而使ＩＮＨ在肝内的代谢加快，增大ＩＮＨ的肝脏毒性效应［９］。同样研究发现ＩＮＨ与ＲＩＦ联用可造成血红素的生成途径紊乱，引起肝脏中肝毒素原卟啉ＩＸ的累积而导诱导ＡＤＩＨ的发生［１０］。此外，服用吡嗪酰胺

头孢他啶致药物性肝损伤1例及文献分析

1　临床资料患者，男性，56岁，主因“剧烈咳嗽咳痰3 d”于2020年3月27日入院。

患者既往矽肺病史2年，3 d前受凉后出现咳嗽咳痰，痰白量少，尚能咳出，伴阵发性左侧胸部剧烈刺痛。

就诊于当地医院，输液（具体药物不详）治疗效果不明显，症状较前呈进行性加重，为求进一步诊治收入我院。

患者平素体健，否认高血压、糖尿病、心脑血管疾病史，否认结核、肝炎等感染病史，否认药物及食物过敏史，无吸烟、饮酒史。

入院查体：T 36.7 ℃，R 19次·min-1，P 92次·min-1，BP 141/87 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高178 cm，体重80 kg。

神志清，精神可，查体合作，全身皮肤巩膜无黄染。

双肺呼吸音粗，可闻及散在湿啰音。

心律齐，未闻及杂音。

腹平软，无压痛及反跳痛，移动性浊音阴性。

辅助检查：WBC 14.1×109·L-1，N% 90.0%，CRP 18.8 mg·L-1，肝肾功能指标均正常；胸部CT示矽肺伴感染，双侧胸膜增厚。

入院诊断：矽肺伴感染。

入院后给予注射用头孢他啶（商品名：赛之迅，海南海灵化学制药有限公司，规格：1.0 g，批号：1910091）2.0 g + 0.9%氯化钠注射液100 mL，q 8 h，ivgtt抗感染治疗，桉柠蒎肠溶软胶囊（0.3 g，tid）化痰，塞来昔布胶囊（200 mg，qd）止痛。

3月28日，实验室检查回报：AL T 66 U·L-1，AST 61 U·L-1，GGT 139 U·L-1，ALP 95 U·L-1。

转氨酶轻度升高，未予特殊处理。

4月1日复查肝功能：AL T 293 U·L-1，AST 61 U·L-1， GGT 280 U·L-1，ALP 140 U·L-1。

临床药师分析，患者肝酶较前进一步升高，考虑注射用头孢他啶致肝损伤的可能性大。

瑞舒伐他汀钙致药物性肝损伤1例

瑞舒伐他汀钙致药物性肝损伤1例陆绪亮;宋洪涛;戴海斌【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2019(038)001【总页数】2页(P116-117)【关键词】瑞舒伐他汀钙;损伤,肝,药物性;不良反应,药品【作者】陆绪亮;宋洪涛;戴海斌【作者单位】福建省武夷山市立医院药剂科,武夷山 354300;南京军区福州总医院药学科,福州 350025;浙江大学医学院附属第二医院药剂科,杭州 310009【正文语种】中文【中图分类】R972.6;R969.31 病例介绍患者，男，57岁，体质量 64 kg，2014年10月25日因“吞咽困难、头晕、左眼疼痛及睁眼困难1 d”就诊于福建省武夷山市立医院急诊神经内科。

查头颅CT 排除脑出血可能，头颅磁共振检查提示“双侧半卵圆中心、右基底节区少许散在腔隙性缺血灶”，结合临床表现、辅助检查等诊断为脑梗死，给予阿司匹林肠溶片200 mg，qd；瑞舒伐他汀钙片10 mg，qn；泮托拉唑胶囊40 mg，qd；丁苯酞软胶囊0.2 g，tid；前列地尔注射液10 mg，qd；奥拉西坦注射液4 g，qd。

2014年10月28日拟“脑梗死”收治住院，伴右侧肢体感觉异常2 d。

予阿司匹林肠溶片100 mg，qd；瑞舒伐他汀钙片10 mg，qn；泮托拉唑胶囊40 mg，qd；丁苯酞软胶囊0.2g，tid；氯沙坦/氢氯噻嗪片125 mg，qd；前列地尔注射液10 mg，qd。

2014年10月29日查肝功能正常，腹部B超提示：脂肪肝，胆囊壁胆固醇结晶。

2014年11月1日停前列地尔注射液，予瑞舒伐他汀钙片20 mg，qn，2014年11月5日复查肝功能，丙氨酸氨基转移酶(ALT)137 U·L-1，天冬氨酸氨基转移酶(AST)87 U·L-1，直接胆红素0.8 μmol·L-1，总胆红素6.6μmol·L-1。

2014年12月6日修改治疗方案，给予瑞舒伐他汀钙片(IPR PHARMACEUTICALS INCORPORATED，规格：10 mg，批号：H20140563)10 mg，qn；护肝片4片，tid；多烯磷脂酰胆碱胶囊456 mg，tid；其他药物继续使用。

药物性肝损伤的诊断与治疗-精品文档

炎
药物性肝损伤病理
胆汁淤积
汇管区炎细胞浸润
药物性肝损伤的定义
ALT或CB≥2ULN
AST、ALP和TB同时升高，且其中一项指标≥2ULN
未达到上述标准，称肝功能检查异常
International Consensus Meeting: J hepatol 1990，11:272-276.
药物性肝损伤的诊断和治疗
中山大学附属第一医院消化内科刘思纯
定义
药物性肝损伤(drug induced liver injury) 简称药肝，是指由于药物或/及其代谢产物引起的肝脏损损伤。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害，均称药肝。
胆汁淤积型 14.3% 混合型 10.6%
肝细胞型 76.1%
药物性肝损伤的诊断
熟识常见的肝毒性药物定期肝功能检查注意肝损伤的早期临床表现判断药物与肝损伤的因果关系分析肝损伤的严重程度
可引起肝损害的各类药物
抗生素类：
青霉素类：美西林、苯唑西林钠、氯唑西林钠等可引起ALT、ALP升高。头孢霉素类：头孢唑林、头孢哌酮、头孢甲肟等可引起ALT升高。其他β-内酰胺类：泰能可引起ALT、ALP和TBIL升高。大环内酯类：普遍都有肝损害，尤其是无味红霉素（淤胆型或混合型肝损害）。喹诺酮类：诺氟沙星其他抗生素：四环素（剂量1.5g/d，既可引起），林可霉素和克林霉素可引起淤胆型黄疸，磺胺可引起黄疸。
抗结核药：异烟肼（快乙酰化体质）、利福霉素类（利福平、利福定、利福喷丁和利福霉素钠）、乙胺丁醇和对氨基水杨酸等均有肝损害。抗真菌药：酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、二性霉素B和氟胞嘧啶。抗病毒药：阿糖腺苷、齐多夫定（AZT）。抗原虫药：哌喹、咯奈啶，青蒿素、蒿甲醚、伯氨喹。

【基层常见疾病诊疗指南】2019药物性肝损伤基层诊疗指南(实践版)

【基层常见疾病诊疗指南】2019药物性肝损伤基层诊疗指南（实践版）在药物使用过程中，因药物本身和/或其代谢产物导致，或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI），亦称药物性肝病，是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一。

临床上可表现为各种急慢性肝病，轻者停药后自行恢复，重者危及生命。

目前明确引起DILI的药物超过1 000种，DILI占非病毒性肝病的20%~50%，暴发性肝衰竭的13%~30%，发达国家患病率为1/10万~20/10万[1,2]。

国内尚未有全国性的流行病学调查[3,4]。

根据我国一项多中心大型回顾性研究报告，我国普通人群DILI的年发病率为23.80/10万，高于西方国家的报告[5]。

我国急性DILI 的诊断病例逐年上升，传统中草药和膳食添加以及抗结核药是我国DILI 的主要原因[5,6]。

DILI已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题。

（一）定义DILI是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂及传统中药、天然药、保健品、膳食添加剂（TCM-NM-HP-DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。

引起DILI的常见药物：非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM-NM-HP-DS等是引起DILI的常见药物。

对乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭最主要的原因[7,8]。

我国报道较多的引起DILI的中药有：何首乌，含吡咯双烷生物碱的植物土三七等[9,10,11]，治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂[12]。

导致妊娠期DILI常见的药物有：甲基多巴、肼苯达嗪、抗菌药物、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物等[13]。

（二）分类1．按病程分类：可分为急性和慢性[14]。

药物性肝损伤的研究进展

药物性肝损伤的研究进展作者：于春萍李若飞兰丁璇来源：《中国保健营养》2019年第09期药物性肝损伤（DILI）是指药物本身或者药物的代谢产物通过多种机制导致的肝脏损伤，以乏力、消化道症状、尿黄、发热、皮疹为主要表现[1]，并伴随谷氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）肝酶谱的升高。

常见的导致肝损伤的药物有以对乙酰氨基酚为代表的解热镇痛药、以氯丙嗪为主的抗精神病药、以异烟肼为主的抗结核药、以伏立康唑为主的抗生素类药物、以何首乌为主的传统中药及以阿糖胞苷为主的抗肿瘤药。

这些药物导致肝损伤的发病机制复杂，可通过代谢激活、线粒体损伤、免疫损伤、遗传损伤、溶酶体损伤、胆道损伤等多种途径造成肝脏损伤。

本文综述了常见的导致肝损伤的药物及其致病机制，以为药物性肝损伤的预防及治疗提供参考。

1.药物性肝损伤的主要致病机制1.1代谢激活肝脏是药物代谢的主要场所，进入肝脏的药物代谢需经过两个过程：I相反应（以CYP450酶为主的氧化、还原、水解过程）;II相反应（结合反应）。

在I相反应会形成大量的亲电子基和自由基等肝毒性物质，II相反应则通过谷胱甘肽等物质对I相反应中形成的肝毒性物质进行清除。

当机体的清除能力小于肝毒性物质的产生能力时，二者的平衡被打破，导致肝毒性物质在体内的大量蓄积。

亲电性物质可以与大分子物质结合损伤肝脏;自由基可通过脂质、蛋白质、氨基酸、核酸过氧化，造成肝脏损伤。

1.2线粒体损伤线粒体是三羧酸循环和能量产生的主要场所，在维持机体正常的生理生命活动中扮演重要的角色，肝脏内线粒体损伤则会严重影响肝脏的生理功能。

造成线粒体损伤的主要原因是①氧化应激：药物在代谢的过程中产生大量的氧自由基，造成脂质过氧化，损伤线粒体。

②呼吸链被抑制：呼吸链被抑制主要表现为电子传递受阻，导致氧的沉积与ATP产生不足，难以供应身体的需求，损伤肝脏。

③线粒体渗透性转变模孔开放，可诱导肝脏细胞凋亡。

④钙紊乱。

⑤自由基造成线粒体DNA损伤。

《抗结核药物性肝损伤诊治指南(2019年版)》要点

《抗结核药物性肝损伤诊治指南(2019年版)》要点在抗结核治疗过程中可能会出现各种不同类型的药物不良反应，其中以抗结核药物性肝损伤(ATB-DILI)最为多见，危害性最大，也是我国药物性肝损伤 (DILI)的常见原因之一，轻者表现为一过性转氨酶升高，重者可致肝衰竭，甚至危及生命，部分患者因此不得不中止抗结核治疗，从而影响结核病的治疗效果。

一、ATB-DILI的定义ATB-DILI是指在使用抗结核药物的过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致的病理过程。

可以表现为无症状丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高，也可呈急性肝炎表现，甚至发生暴发性肝细胞坏死，少数患者可表现为慢性肝炎。

血清生化检测结果：ALT≥3倍正常值上限(ULN)和(或)总胆红素≥2倍ULN；或天冬氨酸氨基转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素同时升高，且至少l项≥2倍ULN。

二、ATB-DILI的发生率文献报道，ATB-DILI的发生率为2.0％～28.0％。

二、ATB-DILI的相关危险因素(一)宿主因素1．遗传学因素：2．非遗传性因素：(二)药物因素(三)其他因素四、ATB-DILI的发生机制ATB-DILI的确切发生机制尚不清楚，总体来看，其机制与其他DILI无明显差别。

五、ATB-DILl的病理表现DILI损伤的靶细胞主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞，损伤模式复杂多样，与基础肝病的组织学改变也有许多重叠，故其病理变化几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴。

六、ATB-DILl的临床分型1．急性和慢性：根据病程可将DILl分为急性和慢性。

急性DILI是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损害，病程在6个月以内。

慢性DILI 是指DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及总胆红素仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。

2．肝细胞损伤型、胆汁淤积型、肝血管损伤型和混合型：根据受损靶细胞类型分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、肝血管损伤和混合型， ATB-DILI常见于前3型3．固有型和特异质型：根据发病机制可将 DILl分为固有型和特异质型，抗结核药物中的异烟肼、利福平及吡嗪酰胺所致DILI多为前者。

药物性肝损伤的诊断与治疗60页

减肥药
右芬氟拉明、氯卞雷司
其他药物：
因为个体差异的不同，很多药物会有肝损害的个案报道，包括用来治疗和预防肝炎的药物，如丹参注射液、减毒甲肝疫苗和乙肝疫苗等。有些药物对肝脏有间接的损害，如垂体后叶素。
密切注意中药引起物性肝损伤
导致急性药物性肝损伤药物分析
（中山一院）
药物分类化疗药
例数百分比（%） 33 18.44
胆汁淤积型：ALP>2ULN 或ALT活动度/ALP活动度≤2
混合型：ALT或ALP均>2倍ULN 且ALT活动度/ALP活动度介于2~5之间
＊ALT活动度=ALT实际值/ALT正常值上限； ALP活动度=ALP实际值/ALP正常值上限
药物性肝损伤的分型（3）
慢性药物性肝损伤
慢性肝实质损害慢性肝炎(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型)、脂肪变、磷脂沉积症、肝纤维化慢性胆汁淤积肝内胆汁淤积、胆管硬化血管病变
丙硫氧嘧啶、甲硫氧嘧啶。
维生素类：
维生素K1（新生儿）。
抗肿瘤药：
烷化剂：硝卡芒芥抗代谢药：甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷抗肿瘤抗生素：放线菌素D 抗肿瘤植物成分：长春碱、紫杉醇抗肿瘤激素类：甲羟孕酮。其他抗肿瘤药：米托蒽醌、环孢素
免疫调节剂：
免疫抑制剂：环孢素、硫唑嘌呤、泼尼松、苯丁酸氮芥、青霉胺免疫增强剂：干扰素
15% 药源性肝损
85%
中山一院急性药物性肝损伤发病趋势
发病率、年龄性别构成
欧美已有关于急性药物性肝损伤的大规模研究，如多中心甚至全国性研究。研究结果提示，药物性肝损伤正式报告的发生率约1例/10000例患者～1例/100000例患者，其以50岁以上女性为多见。
Hepatology,2019,36:451-5 Therapie 1984; 39: 493-500.

药物性肝损伤患者的临床特点及CT影像学表现分析

药物性肝损伤患者的临床特点及CT影像学表现分析赵向前; 董菁【期刊名称】《《中国CT和MRI杂志》》【年(卷),期】2019(017)003【总页数】4页(P83-86)【关键词】药物性肝损伤; 临床特点; CT; 影像学表现【作者】赵向前; 董菁【作者单位】解放军第一五二中心医院感染科河南平顶山 467000; 郑州大学第五附属医院体检科河南郑州 450000【正文语种】中文【中图分类】R57; R73世界范围内，药物性肝损伤(Drug-induced liver injury，DILI)是药物研发被迫中断与上市药物撤市的重要原因[1]。

药物性肝损伤作为临床常见的最严重的药物不良反应之一，近年来，国内DILI的发病率随着制药技术的不断提升、新药的不断问世及人们健康观念的变化，所报道的发病率逐年上升[2]。

既往报道[3-4]显示，DILI占所有药物不良反应的10%～15%，其中有10%的急性DILI患者可进展为严重肝病或暴发性肝衰竭，甚至可危及生命。

由于DILI的临床表现与病理特征均缺乏特异性，与急、慢性肝病具有相似性，加之尚无简便、客观、敏感的诊断指标，亦缺乏特效治疗方法，总结与分析DILI的发病特点、致病原因及影像学表现对早期发现、早期诊断及早期治疗DILI具有重要的临床意义。

本研究回顾性分析我院2010年1月至2018年7月确诊的85例DILI患者的各项资料，分析其临床特点及CT影像学表现，以期为临床预防、诊治提供借鉴。

1 资料与方法1.1 临床资料收集2010年1月至2018年7月我院确诊的85例DILI患者的各项资料，其中男39例，女46例，年龄23～77岁，平均(46.92±11.07)岁，发病至CT检查间隔时间4～15d，平均(7.45±1.33)d。

病例纳入标准：①年龄≥20岁；②经病理检查确诊肝损伤，具有肝损伤的症状、体征和临床表现，发病前均有明确的服药史，药物性肝损伤Maria评分≥14分；③实验室检查及CT等辅助检查结果详细完整。

【2019年整理】药物性肝损伤的诊断和治疗

4/15/2019
共识推荐
《血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识》
保肝药物选择原则：
1.简化用药：目前临床医生往往同时使用多种保肝药物。一方面，
药物作用机制可能雷同造成浪费；另一方面，多种药物进入体内，反而加重肝脏负担。最好选择1种多重作用机制的药物（如腺苷蛋氨酸），既能从多种途径保护肝细胞，又具备抗胆汁淤积作用，是较理想的选择。
2
药物性肝损伤患者年龄构成比 40岁以上者居多
40岁以上患者占74.1%
构成比(%)
Suk KT et al. Clinical and Molecular Hepatology 2012;18:249-257
3
众多药物均可导致药物性肝损伤
导致药物性肝损伤的前三类药物为中草药、抗结核药及抗肿瘤药
构成比(%)
中草药
抗结核药
抗肿瘤药
解热镇痛药镇静及抗精神病药
抗真菌药
心血管药抗甲状腺功能亢进药
降糖药
降脂药
其他
回顾性调查2000年5月至2010年5月浙江安吉人民医院梅西分院和浙江大学附属第一医院治疗药物性肝炎 124例患者的临床资料，探讨药物性肝损害的病因与临床表现
江文华等. 中国医刊.2012;47(6):58-59
损伤：小叶中心坏死
F：HIV病毒感染合并乳酸酸中毒：细胞小囊泡聚集，中度炎症浸润
Lee WM. N Engl J Med 2003;349:474-85.
10
药物性肝损伤可采用多种的治疗措施
•
重症患者出现肝功能衰竭时，建议采用人工肝或紧急肝移植治疗
•
人工肝
停药
治疗的关键是停用和防止再使用引起肝损伤的药物

老年药物性肝损伤的研究进展

老年药物性肝损伤的研究进展
王悦之;张玉
【期刊名称】《临床肝胆病杂志》
【年(卷),期】2016(032)004
【摘要】药物性肝损伤目前已成为临床用药及药物研发过程中一个越来越引起重视的问题.从老年药物性肝损伤的流行病学、易感因素、临床特点、导致药物性肝损伤的常见药物和预后等几方面介绍了老年药物性肝损伤的特点.指出要加强对老年群体的健康宣教,指导老年人合理用药,发生不良反应时,及时处理并调整治疗方案.【总页数】4页(P821-824)
【作者】王悦之;张玉
【作者单位】复旦大学附属华山医院老年科,上海200040;复旦大学附属华山医院老年科,上海200040
【正文语种】中文
【中图分类】R575.1
【相关文献】
1.老年药物性肝损伤研究进展 [J], 李志群;胡敏;薛润国
2.老年急性药物性肝损伤临床特征及预后影响因素分析 [J], 李亚飞; 闫华楠; 韩少静; 郭永泽; 韩书香; 李淑霞; 吉丽; 张宏伟
3.解放军总医院第五医学中心2009年-2019年老年药物性肝损伤患者的临床特征及变化趋势 [J], 王丽苹;余思邈;桑秀秀;田淼;任岳波;王睿林;何婷婷;崔延飞;王仲霞;景婧;王立福;朱云;孙永强;许文涛
4.老年人药物性肝损伤临床特点分析 [J], 袁玲;杨永耿;马颖才
5.基于RUCAM评估量表的高龄老年药物性肝损伤162例临床分析 [J], 任慧琼;姚均迪;赵红信;鲁进宇;吴珑芝
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