第八章肾上腺素能药物

第八章 肾上腺素能药物
肾上腺素能激动剂
肾上腺素能拮抗剂
肾上腺素受体：与Ad/NA结合的 受体
α受体
α1受体
α2受体
皮肤 、粘膜、内脏血管
突触前膜
β受体 β1受体 心肌 β2受体 骨胳肌支气管平滑肌 血管 突触前膜的α2兴奋时，抑制递质释放(负反馈) 突触前膜的β2兴奋时，促进递质释放(正反馈)
第一节儿茶酚胺类的生物合成和代谢
OH HO NH2 CH3
去甲肾上腺素 Norepinephrine
N N H
间羟胺 Metaraminol
CH3 N (H3C)3C NH CH3
四氢唑啉 Tetrahydrozoline
噻洛唑啉 Xylometazoline
a1-受体激动剂
OH
OH HO
H3CO
H N CH3
NH2 O CH3
③非典型的b受体阻滞剂：对α、β都有阻滞作用 如拉贝洛尔，卡维地洛
1、非选择性b-受体阻滞剂


特点：同一剂量对b1和b2-受体产生相似 幅度的拮抗作用 代表药物：盐酸普萘洛尔
O H OH N H . HCl
发现过程


1948年Ahlquist首次提出肾上腺素受体有α 和β 两种亚型 20世纪50年代中期Black提出对冠心病治疗新思路 1956～1957年Black开始寻找和研究β 受体阻滞剂 3,4-二氯异丙肾上腺素（DCI），拟交感活性较强

一、天然拟交感胺
OH HO HO H N CH3
肾上腺素 α, β，用于过敏性休克、心脏骤停 去甲肾上腺素 α,用于治疗休克时的低血压
OH NH2
HO HO
HO HO
NH2
多巴胺 多巴胺受体，β1，强心利尿，抗休克
结构：儿茶酚胺
缺点：不稳定，不宜口服，作用时间短
OH H N CH3
α,
CH3
OH HO H N CH3 HO
结构：
①胺 ②邻苯二酚
OH HO NH2
通常称为： 儿茶酚胺类
拟交感胺类
HO
HO HO
NH2
去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、 多巴胺和肾上腺素的生物合成
COOH HO NH2 tyrosine-3-monooxygenase (tyrosine hydroxylase) HO HO COOH NH2 (S)-(-) -Dopa (L) HO HO Dopamine OH HO HO (R)-(-) -Norepinephrine (L) NH2 phenylethanolamineN-methyltransferase HO HO (R)-(-)-Epinephrine (L) OH H N CH 3 NH2
麻黄碱
β，用于防治低血压，哮喘、鼻塞
非儿茶酚胺结构
性质相对稳定，口服有效，时效较长
二、构效关系研究
1.β-苯乙胺的结构，苯环和胺基相隔2个碳原子，活 性最强。
NH2
CH2NH2
CHNH2 CH3 CH2CH2NH2
→ 作用最强
CH2CH2CH2NH2
2.苯环上酚羟基的存在一般使作用增强，作用时间缩 短，且：
HO HO COOH H2N CH3
可乐定 Clonidine（中枢）
Cl NH Cl O NH2 NH
甲基多巴 Methyldopa（中枢） 胍法新 Guanfacine（中枢）
β-受体激动剂

β1-和β2-受体激动剂：副反应大 β1-受体激动剂：强心药 β2-受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临 床主要用于平喘。少数品种因对子宫平 滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床 也用于抗早产及血管痉挛性疾病。 氨基上的取代基为异丙基、叔丁基和环
根据作用方式的分类： 直接作用药：激动受体 间接作用药：影响肾上腺素的释放 混合作用药 根据受体选择性的分类： a -受体激动剂

b -受体激动剂
a-受体激动剂

a-和b-受体激动剂


a1-和a2-受体激动剂
选择性a1-受体激动剂


外周a2-受体激动剂
中枢a2-受体激动剂

具有苯乙醇胺或其类似物苯基咪唑啉的 基本结构。
用于支气管哮喘，过敏性反应、低血压等。具 有中枢不良反应。
冰毒原料，《麻黄素管理办法》
拟肾上腺素药
结构类型、与药效及稳定性的关系 构效关系 稳定性：体内（COMT、MAO）
体外（自动氧化、消旋化） 典型药物：肾上腺素、麻黄碱
第二节肾上腺素能拮抗剂
肾上腺素能拮抗剂：能和肾上腺素受体结合， 但不产生或较少产生肾上腺素激动剂作用，从 而拮抗肾上腺素能神经递质或肾上腺素激动剂 作用的药物。 α受体拮抗剂 β受体拮抗剂
(S)-(-) -Tyrosine (L) aromatic L-amino acid decaoboxylase
dopamine b-hydroxylase
儿茶酚胺类的代谢
OH HO HO MAO OH HO HO AD OH AR HO HO OH HO HO COMT CH2OH HO CH3O COOH COMT CH3O HO OH CH2OH OH COOH AR CHO HO AD COMT CH3O H N CH3 COMT CH3O HO MAO OH CHO OH H N CH3
(+) -伪麻黄碱 (+) -Pseudoephedrine (1S2S)
麻黄碱的绝对构型为1R2S，是四个异构体中活性最
强的，为临床主要药用异构体。
伪麻黄碱的绝对构型为1S2S，没有直接激动肾上腺
素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小， 有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。
用途
混合作用型药物，对α和β受体均有激动作用，
CH3 H H N CH2
OH C H OH OH
CH3 H H N CH2
H C OH OH OH
X 阴离子 部位 受体 未接触部位 平面区 阴离子 部位
X 受体 平面区
三、拟肾上腺素药的稳定性
儿茶酚胺类 非儿茶酚胺类
稳定性低
稳定性高 稳定性低 稳定性高
苯乙（醇）胺类
苯丙（醇）胺类
COMT
MAO
OH N+H 2 CH3 HO R-(-)-Epinephrine OH2+ NH2
+
H2O+ H
+
H NH2&#H
+
H HO HO
HO HO
NH2+ CH3 S-(+)-Epinephrine
CH3
合成：手性拆分
O HO POCl3,ClCH2COOH HO O HO HO OH HO HO H N CH3 d-(CHOHCOOH)2 HO HO R-(-)-Epinephrine H N CH3 . HCl H2/Pd-C HO HO OH H N CH3 HO OH H N CH3 . HCl NH3 HO Cl CH3NH2,HCl


OH H N CH3 CH3
OH H N CH3 CH3
OH H N CH3 CH3
OH H N CH3 CH3
(-) -麻黄碱 (-) -Ephedrine (1R2S)
(-) -伪麻黄碱 (-) -Pseudoephedrine (1R2R)
(+) -麻黄碱 (+) -Ephedrine (1S2R)
易氧化性
HO HO HN R O O N R O O N R n R = H , CH3 , CH(CH3)2 CH OH O [O] O HN R O
-
CH
OH
- H2
CH
OH
CH N R
OH
O
CH
OH
消旋化反应


HO HO
肾上腺素水溶液在室温放置或加热后，易 发生消旋化反应，使活性降低。 pH4以下消旋化反应速度较快。

舒张
器官可同时存在不同亚型
心房 β1：β2 人的肺组织 β1：β2

为5：1 为3：7
应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛
b-受体阻滞剂分类
①非选择性b-受体阻滞剂：同一剂量对b1 和b2受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔， 纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔
②选择性b1 受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛 尔和阿替洛尔
OH H N CH3 CH3
麻黄碱 甲基苯丙胺 甲基安非他命 冰毒
4. 氨基的β -C上的羟基带来药物的光学活性， R﹥ S
5. 氨基上的取代基体积大小与受体选择性有关 a. N-双取代活性↓，毒性↑ b. 取代基体积↑，α ↓，β ↑，β 2受体选择性↑
OH HO HO NH2
HO HO OH H N CH3
二）盐酸麻黄碱
H OH CH 3 CH 3 . HCl
H
N H
(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐
特点

OH H N CH3 CH3
属于混合作用型药物

苯环上不带有酚羟基，不受COMT的影响，虽作用强 度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长，且 具有较强的中枢兴奋作用。
a-碳上带有一个甲基，空间位阻不易被MAO代谢脱 胺，也使稳定性增加，作用时间延长。但a-碳上烷基 亦使活性降低，中枢毒性增大。 有2个手性中心，4个光学异构体
a-和b-受体激动剂
OH HO HO H N CH3
OH H N CH3 CH3
肾上腺素 Epinephrine
OH NH2 CH3
麻黄碱 Ephedrine
HO HO NH2