第八章肾上腺素能药物

CH3 H H N CH2
OH C H OH OH
CH3 H H N CH2
H C OH OH OH
X 阴离子 部位 受体 未接触部位 平面区 阴离子 部位
X 受体 平面区
三、拟肾上腺素药的稳定性
儿茶酚胺类 非儿茶酚胺类
稳定性低
稳定性高 稳定性低 稳定性高
苯乙（醇）胺类
苯丙（醇）胺类
COMT
MAO
选择性α1受体拮抗剂

哌唑嗪，Prazosin 喹唑啉与取代哌嗪的一个氮原子相连 良好作用的降压药 降低心脏前后负荷，用于充血性心衰
O O O N N NH2 N N O
二、β肾上腺素能拮抗剂
（一）β肾上腺素能拮抗剂的发展及常用药物
β
-受体的分布
β1 心脏 收缩↑ β2 血管和支气管平滑肌
OH HO H N CH3 HO
结构：
①胺 ②邻苯二酚
OH HO NH2
通常称为： 儿茶酚胺类
拟交感胺类
HO
HO HO
NH2
去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、 多巴胺和肾上腺素的生物合成
COOH HO NH2 tyrosine-3-monooxygenase (tyrosine hydroxylase) HO HO COOH NH2 (S)-(-) -Dopa (L) HO HO Dopamine OH HO HO (R)-(-) -Norepinephrine (L) NH2 phenylethanolamineN-methyltransferase HO HO (R)-(-)-Epinephrine (L) OH H N CH 3 NH2
HO HO COOH H2N CH3
可乐定 Clonidine（中枢）
Cl NH Cl O NH2 NH
甲基多巴 Methyldopa（中枢） 胍法新 Guanfacine（中枢）
β-受体激动剂

β1-和β2-受体激动剂：副反应大 β1-受体激动剂：强心药 β2-受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临 床主要用于平喘。少数品种因对子宫平 滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床 也用于抗早产及血管痉挛性疾病。 氨基上的取代基为异丙基、叔丁基和环
麻黄碱
β，用于防治低血压，哮喘、鼻塞
非儿茶酚胺结构
性质相对稳定，口服有效，时效较长
二、构效关系研究
1.β-苯乙胺的结构，苯环和胺基相隔2个碳原子，活 性最强。
NH2
CH2NH2
CHNH2 CH3 CH2CH2NH2
→ 作用最强
CH2CH2CH2NH2
2.苯环上酚羟基的存在一般使作用增强，作用时间缩 短，且：

Baidu Nhomakorabea舒张
器官可同时存在不同亚型
心房 β1：β2 人的肺组织 β1：β2

为5：1 为3：7
应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛
b-受体阻滞剂分类
①非选择性b-受体阻滞剂：同一剂量对b1 和b2受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔， 纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔
②选择性b1 受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛 尔和阿替洛尔
二）盐酸麻黄碱
H OH CH 3 CH 3 . HCl
H
N H
(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐
特点

OH H N CH3 CH3
属于混合作用型药物

苯环上不带有酚羟基，不受COMT的影响，虽作用强 度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长，且 具有较强的中枢兴奋作用。
a-碳上带有一个甲基，空间位阻不易被MAO代谢脱 胺，也使稳定性增加，作用时间延长。但a-碳上烷基 亦使活性降低，中枢毒性增大。 有2个手性中心，4个光学异构体
用于支气管哮喘，过敏性反应、低血压等。具 有中枢不良反应。
冰毒原料，《麻黄素管理办法》
拟肾上腺素药
结构类型、与药效及稳定性的关系 构效关系 稳定性：体内（COMT、MAO）
体外（自动氧化、消旋化） 典型药物：肾上腺素、麻黄碱
第二节肾上腺素能拮抗剂
肾上腺素能拮抗剂：能和肾上腺素受体结合， 但不产生或较少产生肾上腺素激动剂作用，从 而拮抗肾上腺素能神经递质或肾上腺素激动剂 作用的药物。 α受体拮抗剂 β受体拮抗剂
OH N+H 2 CH3 HO R-(-)-Epinephrine OH2+ NH2
+
H2O+ H
+
H NH2+ CH3 :OH2
HO
OH -H
+
H HO HO
HO HO
NH2+ CH3 S-(+)-Epinephrine
CH3
合成：手性拆分
O HO POCl3,ClCH2COOH HO O HO HO OH HO HO H N CH3 d-(CHOHCOOH)2 HO HO R-(-)-Epinephrine H N CH3 . HCl H2/Pd-C HO HO OH H N CH3 HO OH H N CH3 . HCl NH3 HO Cl CH3NH2,HCl
去甲肾上腺素 α
肾上腺素 α，β
异丙肾上腺素 β
6. 苯乙醇胺的α -C上引入甲基→苯丙醇胺类
OH HO HO
OH
H N CH3
H N CH3
CH3
稳定性↑，作用时间↑ 拟交感胺↓，中枢作用↑ 更大的取代基，作用↓↓ ，毒性↑↑ 7. 用其他环代替苯环，外周作用保持，中枢副作用减 低
肾上腺素受体激动剂 与其受体的三点结合模式
(+) -伪麻黄碱 (+) -Pseudoephedrine (1S2S)
麻黄碱的绝对构型为1R2S，是四个异构体中活性最
强的，为临床主要药用异构体。
伪麻黄碱的绝对构型为1S2S，没有直接激动肾上腺
素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小， 有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。
用途
混合作用型药物，对α和β受体均有激动作用，
③非典型的b受体阻滞剂：对α、β都有阻滞作用 如拉贝洛尔，卡维地洛
1、非选择性b-受体阻滞剂


特点：同一剂量对b1和b2-受体产生相似 幅度的拮抗作用 代表药物：盐酸普萘洛尔
O H OH N H . HCl
发现过程


1948年Ahlquist首次提出肾上腺素受体有α 和β 两种亚型 20世纪50年代中期Black提出对冠心病治疗新思路 1956～1957年Black开始寻找和研究β 受体阻滞剂 3,4-二氯异丙肾上腺素（DCI），拟交感活性较强
第八章 肾上腺素能药物
肾上腺素能激动剂
肾上腺素能拮抗剂
肾上腺素受体：与Ad/NA结合的 受体
α受体
α1受体
α2受体
皮肤 、粘膜、内脏血管
突触前膜
β受体 β1受体 心肌 β2受体 骨胳肌支气管平滑肌 血管 突触前膜的α2兴奋时，抑制递质释放(负反馈) 突触前膜的β2兴奋时，促进递质释放(正反馈)
第一节儿茶酚胺类的生物合成和代谢


OH H N CH3 CH3
OH H N CH3 CH3
OH H N CH3 CH3
OH H N CH3 CH3
(-) -麻黄碱 (-) -Ephedrine (1R2S)
(-) -伪麻黄碱 (-) -Pseudoephedrine (1R2R)
(+) -麻黄碱 (+) -Ephedrine (1S2R)
第二节肾上腺素能激动剂



a1受体激动剂：升高血压和抗休克 a2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压 中枢a2受体激动剂：降血压 b1受体激动剂：强心和抗休克 b2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产 b3受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平 衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床 有望用于治疗糖尿病和肥胖症
第二节肾上腺素能拮抗剂
一、α肾上腺素能拮抗剂
（一）非选择性的α受体拮抗剂
α1，α2（－）
非选择性α受体拮抗剂


酚妥拉明,Phentolamine 咪唑环通过氮原子与另二个取代苯环相连 短效抗高血压药
NH2
N HN
HN
N
N
OH
（二）选择性的α1受体拮抗剂
α1（－）
选择性的α1受体拮抗剂，对α2没有影响，降低 外周血管阻力，使血压下降。副作用较少。
(S)-(-) -Tyrosine (L) aromatic L-amino acid decaoboxylase
dopamine b-hydroxylase
儿茶酚胺类的代谢
OH HO HO MAO OH HO HO AD OH AR HO HO OH HO HO COMT CH2OH HO CH3O COOH COMT CH3O HO OH CH2OH OH COOH AR CHO HO AD COMT CH3O H N CH3 COMT CH3O HO MAO OH CHO OH H N CH3
CH3
去氧肾上腺素 Phenylephrine
OH H N CH3 HO
甲氧明 Methoxamine
OH HO NH2
昔奈福林 Synephrine
去甲苯福林 Norfenefrine
a2-受体激动剂
CH3 N CH3 OH H N
Cl N H N
(H3C)3C
N Cl H
羟甲唑啉 Oxymetazoline（外周）
易氧化性
HO HO HN R O O N R O O N R n R = H , CH3 , CH(CH3)2 CH OH O [O] O HN R O
-
CH
OH
- H2
CH
OH
CH N R
OH
O
CH
OH
消旋化反应


HO HO
肾上腺素水溶液在室温放置或加热后，易 发生消旋化反应，使活性降低。 pH4以下消旋化反应速度较快。
3，4-二羟基﹥3-酚羟基﹥ 4-酚羟基﹥无羟基
肾上腺素
OH HO HO H N CH3
间羟胺
麻黄碱
OH H N CH3 CH3
3. 羟基的数目影响中枢选择性。
OH HO HO H N CH3
肾上腺素
间羟胺
极性↑ 外周作用↑ 极性↓ 外周作用↓ 极性↓↓ 外周作用↓↓ 中枢副作用 极性↓↓↓ 拟交感胺作用↓↓ 中枢兴奋作用↑ ↑
用途

肾上腺素对α和β受体均有较强的激动 作用，主要用于治疗过敏性休克、心 脏骤停的急救、支气管哮喘等。
肾上腺素口服无效，常用剂型为盐酸 肾上腺素注射液。

肾上腺素的前药化
H3C H3C O H3C H3C CH3 CH3 O O O OH H N CH3
地匹福林 Dipivefrin： 稳定性增强 透膜吸收改善 作用时间延长 治疗开角型青光眼
OH HO HO
OH H N CH3
H N CH3
CH3
①体内稳定性 ②体外稳定性
自动氧化 消旋化
四、典型药物 一）肾上腺素
HO HO
ephedrine
OH
H N CH3
(R）-4-［2-(甲氧基）-1-羟基乙基］-1，2-苯 二酚
稳定性


分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚） 结构，性质不稳定，接触空气或受日 光照射，极易被氧化变质，生成红色 的肾上腺素红，进一步聚合成棕色多 聚物。 制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空 气接触并避光保存。 去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴
OH HO NH2 CH3
去甲肾上腺素 Norepinephrine
N N H
间羟胺 Metaraminol
CH3 N (H3C)3C NH CH3
四氢唑啉 Tetrahydrozoline
噻洛唑啉 Xylometazoline
a1-受体激动剂
OH
OH HO
H3CO
H N CH3
NH2 O CH3
a-和b-受体激动剂
OH HO HO H N CH3
OH H N CH3 CH3
肾上腺素 Epinephrine
OH NH2 CH3
麻黄碱 Ephedrine
HO HO NH2
苯丙醇胺 Phenylpropanolamine
多巴胺 Dopamine
a1-和a2-受体激动剂
OH HO HO NH2
OH H N CH3 CH3
麻黄碱 甲基苯丙胺 甲基安非他命 冰毒
4. 氨基的β -C上的羟基带来药物的光学活性， R﹥ S
5. 氨基上的取代基体积大小与受体选择性有关 a. N-双取代活性↓，毒性↑ b. 取代基体积↑，α ↓，β ↑，β 2受体选择性↑
OH HO HO NH2
HO HO OH H N CH3
根据作用方式的分类： 直接作用药：激动受体 间接作用药：影响肾上腺素的释放 混合作用药 根据受体选择性的分类： a -受体激动剂

b -受体激动剂
a-受体激动剂

a-和b-受体激动剂


a1-和a2-受体激动剂
选择性a1-受体激动剂


外周a2-受体激动剂
中枢a2-受体激动剂

具有苯乙醇胺或其类似物苯基咪唑啉的 基本结构。

一、天然拟交感胺
OH HO HO H N CH3
肾上腺素 α, β，用于过敏性休克、心脏骤停 去甲肾上腺素 α,用于治疗休克时的低血压
OH NH2
HO HO
HO HO
NH2
多巴胺 多巴胺受体，β1，强心利尿，抗休克
结构：儿茶酚胺
缺点：不稳定，不宜口服，作用时间短
OH H N CH3
α,
CH3