第3节 生物利用度

第3节生物利用度

由药物疗效及医疗事故引起的关于药物生物利用度的考虑

泼尼松片不同生产厂生产剂量相同的片剂，一家有效，另一家无效。进行崩解度试验，两种片剂均未超过6分钟，符合质量标准，后经溶出速率测定发现，临床上有效片剂药物溶出一半所需的时间是3-6分钟，而无效片需50-150分钟。

苯妥英钠胶囊澳大利亚发生的中毒事件，是由于生产厂家将赋形剂从原来的硫酸钙改为乳糖，药物吸收增加，使苯妥英纳血药浓度超过了安全浓度引起中毒。

一、生物利用度基本概念

1.生物利用度药物吸收进入人体循环的程度和速度。即包含EBA(extent of bioavalability)和RBA(rate of bioavalability)。

2.药物生物利用度的评价至少需要AUC Cmax Tmax三个指标。因为药效是吸收量和吸收速率的函数，两种制剂仅仅吸收量相同尚不能保证具有生物等效性，因为吸收速率可能不一样，吸收快起效快。

3.有关其他生物利用度的概念

绝对生物利用度(absolute bioavalability)——将同一药物经静脉注射和血管外给药进行比较，并假定静脉注射的生物利用度为100%。

相对生物利用度(relative bioavalability)——在同一给药途径下，对同种药物不同制剂进行比较。

生物相利用度(biophasic availability)——药物进入体循环，从而引发药理效应的利用度。

吸收前生物利用度(perabsorption bioavailability)——药物在局部未吸收前的利用度，如皮肤、眼科用药，对于局部用药，系统生物利用度高意味着全身吸收中毒。

4.关于等效的概念

化学等效——指用数量和疗效都相同的主药，制成同样剂型的符合现行法定标准的制剂。

生物等效——指一个人用同一方案给药，使用化学等效之制剂后，将获得相同的生物利用度。

治疗等效——指同一个人，用同一方案给药，使用化学等效之制剂后，可获得相同的治疗效果。

药剂等效——指用数量和疗效都相同的主药，制成同样剂型的药剂，符合同一最新法定标准。

三、生物利用度测定的实际意义

需要进行生物利用度试验的药物种类1.在临床观察中，没有可比的治疗作用药物。2. 经生物等效对照研究表明不是生物等效的药物3.治疗指数低的药物。4.在治疗中，会产生严重的不良后果的药物。

5. 具有下列理化特征的药物：（1）活性成分或某些结构（如多晶型）在水中溶解度低（2）活性成分的溶解速度低（3）粒度对药物的生物利用度有影响（4）赋形剂在制剂中占比例较大

四、生物利用度测定及实验方法

1．药代动力学方法----血药浓度法

是生物利用度研究最常用的方法。受试者分别给予试验制剂与参比制剂后，测定血药浓度，估算生物利用度。

药代动力学法—尿药数据法如果药物大部分经尿排泄，而且药物在尿中的累积排泄量与药物吸收总量的比值保持不变，则可用药物在尿中排泄的数据估算生物利用度。因为影响因素较多，新药研究开发中很少使用尿药数据法，只有当不能用血药浓度法时才采用该法。

尿药数据法的优点，除不必取血样外，尿中的药物浓度比血药浓度高，且尿中无蛋白质等成分对药物分析方法的干扰。尿药数据法需要收集七个半衰期以上的尿样，有时也可测定尿中代谢产物的排泄量，评价生物利用度。

药代动力学方法—举例

举例：联苯双酯为五味子丙素合成类似物。本品可降低血清丙谷转氨酶，用于慢性迁移性肝炎和慢性活动性肝炎。

大鼠灌胃不同剂量联苯双酯（100-1000mg.kg-1)，用HPLC未能在血清、血浆中测出本品。大鼠灌胃3H-联苯双酯50mg.kg –1后1h，在血浆中测得放射性，12h达高峰，随后放射性缓慢消失。因而可推测口服联苯双酯有明显的首过效应。2．药理效应法

1）为什么采用药理效应法进行生物利用度的测定

①中药体内过程研究中成分的复杂性及检测灵敏度问题

②临床治疗最终关心的问题是药物的疗效而不是药物的浓度。近年来，人们在中药药动学研究的同时更多地进行

了药效动力学的研究，发现有些中药活性成分的药理作用与血药浓度相关。如粉防己的降呀及血管外周阻力降低等作用在所有时间均与血药浓度相关；但也有不少药物被发现药效相对于血药浓度常常存在一定的滞后现象，或者不与血药浓度有关。③有些中药复方目前尚未找到可测成分。

2）药理效应法进行生物利用度的测定的具体方法

①以药物的作用强度对剂量作图得量效关系曲线

②在一适当剂量下，观察不同时间药理作用强度得时效曲线，时效曲线纵轴上的作用强度在量效关系曲线上可找

到该作用强度对应的剂量，该剂量即为―相对生物相药物浓度‖从而绘制―相对生物相药物浓度—时间‖曲线。

③将―相对生物相药物浓度—时间‖曲线纵轴上各―相对生物相药物浓度‖分别除以给药剂量则得相当于单位剂量下

的―相对生物相药物浓度—时间‖曲线，称为―剂量标准化曲线‖，该曲线性质完全类同于―血药浓度—时间‖曲线。

④按剂量标准化曲线下面积比值求算生物利用度。

3.体外法—溶出度试验

五、影响中药制剂生物利用度的因素

1 药剂学因素

（1) 剂型盐酸黄连素在水中溶解度很小，肌肉注射吸收差，在体内很难达到有效抗菌浓度。盐酸黄连素是季胺盐结构，难以透过肠壁吸收，因而口服后能在肠内形成高浓度。而可治疗肠道感染。

―牛黄解毒片‖和―牛黄解毒丸（蜜丸）‖的释放度比较试验证明，蜜丸的释放度比片剂慢2-3倍，将―牛黄解毒丸（蜜丸）‖这类毒性小、刺激性低的清热解毒或治疗急症的药物，从蜜丸剂型改为其他崩解快的剂型，对提高吸收度和增强疗效是很有益的。

（2)理化性质减小中药粉末粒径，可更多地击破细胞壁加速有效成分的溶解，又可增大与胃、肠黏膜的接触面积，对提高中药的生物有效性是有益。有些中药如石膏、冰片、雄黄、磁石、朱砂、滑石等可将其粒子控制在10um以下，促进溶解和吸收。

（3)辅料①亲水性赋形剂疏水性药物与亲水性赋形剂混合，可提高药物的亲水性，增大溶解度，但应通过实验优选赋形剂的种类和用量，如：CMC-Na不宜用作甘草锌的助悬剂。②疏水性赋形剂疏水性赋形剂的加入，可使接触角增大，甚至不被水湿润，从而延缓制剂的崩解和药物溶解。如中药蜡丸具有良好的缓释作用。③表面活性剂适宜的表面活性剂能改善疏水性药物的溶出度④黏合剂黏合剂的用量和品种会直接影响到制剂的崩解情况和药物的释放与吸收。如：蜜丸、片剂。

(4)制剂工艺①成型工艺―苏冰滴丸‖是由苏合香油和冰片和载体PEG6000制的固体分散体。葛根黄豆苷元固体

分散体的生物利用度是市售黄豆苷元胶囊5倍之多。②干燥方法方法选用不当，会影响制剂的崩解和药物的释放。

2. 生物因素1）胃肠道胃排空血流量肠道菌丛（2）食物（3）生理条件（4）首过效应（5）药物相互作用

六、中药制剂生物利用度研究实例

例1—“双黄连”注射剂与气雾剂人体生物利用度研究

目的：通过比较两者的生物利用度，研制―双黄连‖气雾剂，扩大临床应用范围。

实验方法：人体血药浓度法身体健康志愿受试者10人，年龄20-35岁，体重50-75kg，分为两组，每组5人。

静注组：20ml×2（含黄芩苷总量338mg，绿原酸总量159.74mg）以1：1比例与10%葡萄糖注射液混合静脉滴注。

气雾剂组：4ml×3（含量同上）

给药后分别按时取样，血样在室温静置30min，离心10min，取血清0.5ml，加甲醇5ml，充分振摇10min，离心除蛋白，放置60min，取上清液置紫外分光光度计276nm,327nm处测定吸收度。

指标成分：黄芩苷、绿原酸

黄芩苷、绿原酸线性关系考察

血中回收率试验

结论：1.静脉注射剂与气雾剂的AUC 、Cmax无显著性差异（P＞0.05）。双黄连气雾剂的绝对生物利用度是88.53%、89。85%。从实验数据上分析，气雾剂可代替注射剂。2.血药浓度实测结果波动较大。可能与个体差异和中药成分在人体中的代谢教为复杂有关。

例2—中药配伍对血清阿魏酸临床生物利用度

目的：研究中药配伍对方剂吸收入人体内成分生物利用度的影响。

方法：健康自愿者一次口服川芎汤（1g/kg)，川芎芍药汤（2g/kg，两药之比1：1）、冠心2号汤（3g/kg,其中川芎为0.5g/kg）后，用建立的HPLC法测定吸收入血中的阿魏酸AUC，比较AUC值。

结果：3组的血药浓度时间曲线均为双峰现象。与川芎汤的AUC(15734.88±7737.97ng/min.ml）比较，川芎芍药汤的AUC（5717.92 ±6124.63 ng/min.ml）值明显降低，而冠心2号汤（川芎的剂量仅为川芎汤50%）中的AUC（8072.00 ±4424.31 ng/min.ml）相对不低。

结论：冠心2号汤中药不影响阿魏酸的生物利用度，而川芎芍药汤则影响。