烃化反应

MEM在作保护基与醇反应时，一般用三乙胺，若底物 为酸敏感物质则用季胺盐Et3NMEMCl。
H
Et3 NMEMCl / MeCN MeO 2 C H
MeO 2 C
HO
MEMO
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四氢吡喃醚（THP)保护基，
适用范围：是最常用的醇羟基保护方法之一，但在酚中应用 较少。广泛应用于炔醇、甾类及核苷酸的合成。
R=PhCh2-
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5.三芳基甲 醚保护基
适用范围：三苯甲基广泛应用于保护糖、核苷及 甘油酯中的伯醇基，适用于选择性封锁多元醇中 的伯醇基。 脱保护基：酸性条件，80％醋酸中，HCl\CH3Cl 等
6.其它的 保护基
甲氧甲醚（MOM)， 适用范围：作为酚羟基的保护基应用较 多。 脱保护基：在酸性条件下 但是制备时氯甲醚（一种致癌物质）制 备。
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常见的被烃化物有： a 醇（ROH），酚（ArOH）等，烃化发生在羟基上； b 胺类，在氨基氮上引入烃基； c 活性亚甲基、芳烃等，在碳原子上引入烃基。 反应难易决定于被烃化物的结构，也决定于烃化物结 构及离去基团的性质，和溶剂的影响，有时也受催化剂 影响。 常用的烃化剂有：卤代烃及硫酸酯类。此外芳磺酸酯、 醇类、醚类、烯烃类及甲醛、甲酸、重氮甲烷等均可应 用。
N C N
ArOCH2OCH
3
DCC
MOM甲氧甲 醚
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2.位阻及螯合对烃化的影响
有位阻或螯合的酚用卤代烃进行烃化的反应结果不理想。 但（Me）2SO4或TsOMe在剧烈的条件下可以甲基化有螯合 作用的酚. H O O O OMe 例如：
TsOMe/MeOH 180oC, 20min O O
第一节
氧原子上的烃化反应
第二节
氮原子上的烃化反应
第三节
碳原子上的烃化反应
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烃基引入方式
取代反应
双键 加成实现烃化
反应难易决定于被烃化物的结构，也决定于 烃化物结构及离去基团的性质，和溶剂的影 响，有时也受催化剂影响。
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H2SO4, 加热， 5h CH3ONa,加热，6h
90％ 25％
10％…..SN1 75％…..SN2
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4 烯烃为烃化剂 只有当双键的 α 位有羰基、氰基、酯基、羧基等吸电子 基存在时，才较易发生烃化反应。 5 其他烃化剂 三氟甲磺酸酯及氟硼酸三烷基羊盐是高活性的烃化剂， 他们较不稳定，可醚化有位阻的醇。并且可以避免消旋 化的发生。
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卤代醇在碱性条件下可发生分子内的Williamson醚合 成，得到环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物。
OH X NaOH O X O
芳香卤化物如卤素的邻对位有吸电子基团存在时，也可 作烃化剂，生成芳基烷基混合醚。
Cl EtOH/NaOH OEt
非那西丁中间体
此时由于存在分子内氢键，使反应难以发Байду номын сангаас，解决办 法是用NaH或ROLi将酚转变成钠或锂盐，然后用卤代烃烃 化。 OMe OMe
HO O MeI/NaOH MeO O
O
H
O
O
H
O
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3 多元酚的选择性烃化
多元酚在强烈的条件下完全烃化，也可以采用适宜 条件进行选择性烃化。 黄酮类化合物一般可以利用螯合选择性烃化。
4.汴醚 保护基
例如：抗肿瘤药阿糖胞苷的合成路线之一，就是用苄基 保护糖羟基。
OMe O RO RO Cl,H OR + MeO N N CH2Cl2 RO RO NH2 N O O RO RO OR N HO HO OH H2/PdCl2 O O N N NH2 OR O O N OMe N NH3/MeOH
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ArOCH2OCH3 MOM
MeOCH2CH2OCH2OR MEM
O
OR
THP
MEM ：1976年Corey等发现，适用范围广，可代替MOM （在制备时需要用致癌物氯甲醚）。
其制备如下： MeOCH2CH2OH
(CH2O)3/HCl
MeOCH2CH2OCH2Cl
OMe HO O MeI/NaOH MeO O OMe
O
H
O
O
H
O
4 O-烃化和C-烃化
溶剂对烃化位置有较大的影响，酚类在DMSO、DMF、 醚类、醇类中烃化，主要的酚醚。 在水、酚或三氟乙醇中，主要的碳烃化产物。
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三、醇、酚羟基的保护
保护：当一个化合物有不止一个官能团，想在官能团A处 进行转换反应，又不希望影响分子中其他的官能团B、C， 这时常先使官能团B、C与某些试剂反应，生成其衍生物， 待达到目的之后再恢复为原来的官能团，此衍生物在下一 步官能团A的转换时是稳定的。此时引入的基团叫保护基。 理想保护基的要求： 1）引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒； 2）保护基不带有或不引入手性中心； 3）保护基在整个过程中是稳定的； 4）保护基的引入及脱去，收率是定量的； 5）脱保护后，保护基部分与产物容易分离。
NO2 NO2
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2 芳基磺酸酯为烃化剂 Ots是很好的离去基，在药物合成中常用来引入分子量较 大的烃基。
例如：鲨肝醇的合成。
CH2OH Me2CO/HCl CHOH CH2OH EtOH/HCl CH2OH CHO CH2O C18H37OTs/KOH/Tol CH2OC18H37 CHO CH2O
+ R'OH
ROR' H
ROR' + H
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抗组胺药苯海拉明的合成可以采用Williamson醚合成:
孰优孰劣？
后一种反应活性强
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后对Williamson醚合成法进行改进，用醇铊与卤代烃在 乙氰中反应，收率较佳。
ROH EtOTl C6H6 ROTl R'X CH3CN ROR'
例如：
COOEt H OH HO H COOEt ROTl COOEt COOEt H OTl R'I/CH3CN H OR' TlO H R'O H COOEt COOEt
若想得到立体专一的甲醚类化合物，可以用氢化钠代替 金属钠制成醇钠。
CH2OC18H37 CHOH CH2OH
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3 环氧乙烷为烃化剂 环氧乙烷可以作为烃化剂与醇反应，在氧原子上引入羟 乙基，也称为羟乙基化反应。 环氧乙烷衍生物在碱催化下进行的是SN2。由于位阻的 原因，R’O-通常进攻环氧化合物中环取代较少的碳原子。
H R C CH2 O O R C C OR' H H RCHCH2OR' O RCHCH2OR' OH
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2.叔丁醚 保护基
适用范围：叔丁醚保护用的较少，用于多肽合成中峈 氨酸酚羟基及甾类化合物合成时醇羟基的保护。 脱保护基：叔丁醚对强碱及催化氢化稳定，但对酸敏 感。所以脱除要用中强度的酸，如：HCOOH、 CF3COOH、HBr-HOAc、HCl-dioxane或Lewis酸
CH2C6H5 N Cl(CH2)3N(CH3)2 N ONa
CH2C6H5 N N O(CH2)3N(CH3)2
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b 硫酸二甲酯可以将水溶性酚的碱金属盐甲基化。
MeO HO CHO Me2SO4/NaOH MeO MeO CHO
c 重氮甲烷与酚反应较慢，反应一般在乙醚、甲醇、 氯仿等溶液中进行。可以用三氟化硼或氟硼酸催化 d 除此之外酚与醇也可以用DCC缩合法、烷氧辚盐 R3P+OR’X-、进行O-烃化; 与异丁烯、氯甲醚反应进行O-烃化
环烷衍生物在酸催化下进行的是SN1。
H H3C C CH2 O H+ H H3C C CH2 O H H HOR -HCH3CHCH2 OROH
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例如：苯基环氧乙烷分别在酸和碱的催化下反应；
O Ph
OMe + MeOH PhCHCH2OH
OH + PhCHCH2OMe
ROH + B R'X + OR RO + HB R'OR + X
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反应历程可以为SN1也可以为SN2，历程如下：一般伯卤 代烃为SN2 ，叔卤代烃为SN1。 SN2
RO + H2 R' C X R' OR C X H H ROCH2R' + X
SN1
(1) R X
slow
R + X
(2) R
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第二章 烃化反应
本章所要掌握的重点和难点内容如下： 1.Williamson醚合成法； 2.醇酚羟基和氨基的保护（烃化法）； 3.伯、仲、叔胺的制备； 4.碳烃化反应中的Frieldel-Crafts反应，烯丙位、苄 位和羰基化合物 α-位的碳-烃化有机金属化合物 在碳烃化中的应用。
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二、酚的O-烃化
1 烃化剂 a 卤代烃与酚在碱存在下，很容易得到较高收率的酚 醚，一般加NaOH即可形成芳氧负离子。可用水、醇类、 丙酮、DMF、DMSO、苯或二甲苯做溶剂。
如：镇痛药邻乙氧基苯甲酰胺及苄达明（benzydamine） 的合成
CONH2 OH EtBr/NaOH CONH2 OEt
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1 甲醚 保护基
适用范围： 用甲醚基保护醇羟基很较少应用； 但甲醚基是酚羟基最常用的保护基，制备简单， 对一般的酸碱、亲核试剂、氧化剂和还原剂是稳定的， 也就是说脱甲基需要剧烈的条件。
脱保护基的方法有： 1）用卤氢酸回流保护基，适合分子中没有其他敏感基团。 2）另外还可以用强烈条件，如与吡啶盐酸盐熔融（易引 起立体构型的改变）。或利用喹啉作溶剂，加吡啶盐酸盐回 流。 3） 用三溴化硼脱甲基，优点：条件缓和，在室温或低温 下，惰性试剂中。缺点：保护有限制，会引起聚合。适用 范围：选择性的对羰基邻位的甲氧基脱保护，对间位甲氧 基无影响。
3.烯丙醚 保护基
适用范围：受限；寡糖合成中应用较多。 脱保护基：需要在强碱性条件。 但是现用过渡金属试剂Rh(I)、Ir(I)、Pd(0)可在缓 和条件下选择性脱去烯丙基，而不影响分子中存在 的其它烷基醚、芳醚、酯及许多常见官能团。
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苄醚保护基
适用范围：苄基广泛用于保护糖环及氨基酸中的 醇羟基,也是酚常用的保护基； 脱保护基：用氢解的方式除去，常用10％Pd-C， Raney-Ni,Rh-Al2O3作催化剂。
CH
3O
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ArOMe + BBr3 ArOBBr2 + 3H2O
Ar O Me Br2B Br
ArOBBr2 + MeBr
ArOH +H3BO3 + 2HBr
此外三溴化铝及三氯化铝的脱甲醚活性与三卤化硼相 类同。 还有两种较缓和的脱甲基条件：一是加入甲磺酸及蛋 氨酸，室温放置；二是用碘代三甲基硅烷在室温下反应。
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醇、酚羟基的保护：
1. 形成醚 (与RX、RCOOR’等反应） 2. 形成缩醛或缩酮（与干燥的醛酮反应） 3. 形成酯（与酰化试剂如羧酸、酰氯、酸酐反应） 本节讨论由醇、酚经烃化所得醚类为保护基，介绍保 护基在合成中的应用及脱保护法
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第一节
醇的O-烃化 酚的O-烃化
氧原子上的 烃化反应
醇、酚羟基的保护
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一、醇的O-烃化
简单醚的合成常采用醇脱水的方法制备。本节着重讨论 醇与烃化剂反应制备混合醚的方法。 1 卤代烃为烃化剂 Williamson醚合成：醇在碱（Na、NaOH、KOH等）存在 下与卤代烃反应生成醚
+ ROH O O OR
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1.思考题 1).举例写出由醇制备醚类化合物的五种方法 2).举例写出羟基的保护方法
2.填空题
1. Ph CH OH Ph + ClCH2CH2NMe2.HCl NaOH/Ph(Me)2
O 2. Ph
O4 H 2S
+ MeOH