卤化反应word版
第一章_卤化反应__1.3
H C
C H O A c
1). B r2/C C l4 2). M eO H
C H (O C H 3)2 HCl/H2O 95%
B r
CHO Br
9
CHO
Cl
Cl2
COCl Cl
140-150o
对于无－氢原子的芳香醛，可用卤素直接卤 化制备相应的酰卤
CHO
O
Br
O CH3
Br O CH3 O
Et2O/ r.t., 11h
O
N Cl
三氯氰尿酸 类似于NBS，但活性吡NBS强
氯代反应，且主要发生在 取代基较多的位 7
卤化铜也是一种有效的卤化剂:
C uC l2/Al2O 3
O O PhC l/reflux 25 h
PhBr/reflux 25 h
C uBr2/Al2O 3
H3C O
OH
I2/CaO THF/MeOH
O
AcOH2C O
COOH SOCl2
COOH
COCl Br2
COCl
Br
COCl COCl
Br
Br
EtOH r.t.
COOEt
COOEt 91-99%
Br
EtOOC COOEt Br2/CCl4 EtOOC COOEt
1h
75%
Br
Me CN Et
PCl5 1h
Me CN
Et Cl
95%
16
CHO
Br 86%
1 ). K H /T H F /r .t. 2 ). I2 /T H F / -7 8 o -r .t
C H O
I
8 8 %
10
1.3.2 烯醇和烯胺衍生物的卤化反应
第一章卤化反应-第三节
-
X R OH2
过渡态
X R + H2O
伯醇常用Lucas试剂(浓HCl+ZnCl2反应)
浓 HCl CH3(CH2)2CH2Cl CH3(CH2)2CH2OH ZnCl2
SN1：
ROH + HX ROH2
+ +
快
+
ROH2 + X
+
-
慢 快
R + H2O RX
R +X
-
CHO
O O Br Br O O
CHO Br
二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应
1 烯醇酯的卤化反应 不对称酮的直接卤化常常受到区域选择性不高 的限制。为了克服这个缺点，可先将不对称酮 转化成相应的烯醇或烯胺异构体，然后再进行 卤化反应，则可达到提高区域选择性α-卤代的 目的
OAc NBS O Br
PPh3
(PhO)3P
X2
RX
Ph3PX2
(PhO)2P
ROH
RX
R'OH
Ph3P O
R'X (PhO)2P O R
RX
该类卤化试剂具有活性大，反应条件温和、不易 发生由卤化氢引起的副反应。
Ph3P催化卤化机理
O Ph3P + X2 Ph3PX2 + ROH ROPPh3X + HX RX + PPh3
碱催化与酸催化相反，卤原子是吸电子基， 它所连的α-碳上在碱的作用下更容易离去， 若在过量卤素存在下，所有的α-H原子都被 取代。
在a位具卤素等吸电子基时，卤代反应受到 阻滞，故在同一个α位碳原子上欲引入第二 个卤原子相对比较困难。若在α`位具活性 氢，则第二个卤素原子优先取代α`位氢原 子。如2-丁酮在和2mol溴素反应时，只得 到α,α'-二溴代丁酮。
第一章：卤化反应
~70%
O CH3 SO2Cl2/CCl4 r.t.,2h
O CH3 Cl
83~85%
N
。 1.Cl3CCOCCl3/THF/－ 78 CH3 2. HCl/H2O 3. NaHCO3/H2O O O Me + CH3 Cl
Cl
90%*
9%*
碱催化机理
C C H O OH C C O X X OH 慢 (-H2O) C C O X2 快 ( -X ) C C X O
Br C R1 C O H
OAc NBS/DMSO AcOCH2 O OgluAc4 OAc Br O AcOCH2 O OgluAc4 r.t
(90%)
4、与卤化氢的加成
PhCH2 gas,HBr CH CH2 。 AcOH/ 0 , 12h PhCH2 CH CH3 Br KI/H3PO4 80。3h ,
R H
X2 高 / 温
h/过氧化物
R X
反应活性：叔C-H>仲C-H>伯C-H(C.稳定性)
Cl2/CH2Cl2
h
降冰片烷
Cl
外向型(exo) 70~95%
2、苄位、烯丙位的卤取代
X2 h 或 他 其 引 剂 发 X
(X=Cl, Br)
O h N X 或 由 自 基 引 剂 发 O
O N +X O
C C X O
酮的卤取代反应
CH3COCH2CH2CH3
Br2/KClO3/ h 。 H2O/ 40~45 6h
CH3CO CH CH2CH3 Br 53% + CH2 CO CH2CH2CH3 Br 32%
2、烯醇酯、烯胺醚的卤取代反应
CH2 C OAc H源自AcOCH2Br H NBS/diox 。 85 ,45min C O H
卤化反应
R
OH
Cl
HOCl
Cl
+
OH
第一节 不饱和烃的卤加成反应
三、不饱和烃和次卤酸（酯），N-卤代酰 胺的反应
t-BuOCl/ROH
Cl EtO
O
ROH
EtO
O
Cl
OR
EtO
O
HO
Br
HOBr
Br
O
O
O
t-BuOCl Ar C CH H2O
O Ar C CH2Cl
间接制备α卤代酮的一 个方法
C
C-CH2OH
务必记住：反式二卤烯烃
二、不饱和酸卤内酯反应
第一节 不饱和烃的卤加成反应 二、不饱和酸卤内酯反 应 I
O I2/KI/NaHCO3 O
CH2 COOH
记住:底物特点是什么，反应条件是什么
H C C Ph Br2/NaHCO3 H
Br Ph
？
O
C
O
OH
O
第一节 不饱和烃的卤加成反应
NCS NBA
Ph-CH=CH2
NBA
Ph-CH - CH2 OH Br
第一节 不饱和烃的卤加成反应
1 HX对烯烃的加成
R1 C R2 C R3 R4 HX
四、卤化氢对不饱和烃的加成反应
四、卤化氢对不饱和烃的加成反应（重点）
R1 R2
Cl
+
H C
X C
R4 R3
+
R1 R2
X C
H C
R4 R3
HCl
H Br CH3
Ar C H Br C Br
H CH3
问题？
比较下面六个化合物的活性 HOOCC=CCOOH (CH3)2C=C(CH3)2 CH3CH=CH2 CH2=CHCN
第一章 卤化反应 - 副本
α ,β 不饱和酮 四溴环己二烯酮（不发生双键加成反应）
第三节 羰基化合物的卤代反应
三、羧酸α -H卤代反应：亲电取代机理
三、羧酸α -H卤代反应
叔丁酯是保护羧基的一种方法
第四节 醇酚醚的卤素置换反应
一、醇的卤置换反应 2 与氯化亚砜的反应
2 与氯化亚砜的反应
O C O S Cl O
O O
C
OH
第二节 烃类的卤代反应 二、芳烃卤代反应（亲电取代）
碘代
NH2 I2/Hg(OAc)2 NH2 I
NO2
NO2
第三节 羰基化合物的卤代反应
引子
R R'
C
O
C H
C O
B
C
C O
HB
C
C O
C
C C
等于
C
C O
第三节 羰基化合物的卤代反应 一、醛酮α -位氢的卤代反应
1 酮α -H 卤代反应
立体化学问题
一、不饱和烃加卤素
顺式
第一节 不饱和烃的卤加成反应
例子
一、不饱和烃加卤素
？Cl2
第一节 不饱和烃的卤加成反应
溶剂的影响（亲核性溶剂）
一、不饱和烃加卤素
第一节 不饱和烃的卤加成反应
二、不饱和酸卤内酯反应
第一节 不饱和烃的卤加成反应
三、不饱和烃和次卤酸（酯），N-卤代酰胺的反应
R1 R3 R1 OH R3 R4 R1 OH R3
第一节 不饱和烃的卤加成反应 机 理:
Байду номын сангаас
一、不饱和烃加卤素
R1
R3
R1
① 反向
ｘ
R3 R4 R3
R1 R2 R1
第一章 有机化学-卤化反应
X
H
CH3
Cl2 /Fe
例
+
OH H2O 3Br2 OH H2O 2Br2 Br
OH Br
OH Br 2Br2/Bu-NH2 °C -70 OH Br
1molBr2 /CS2 0°C
OH Br
Br OH
OH
Br
Br
OH Br2/CS2 CH3
OH
CH3 Br
OH Br2 CH3
OH Br
CH3
NH2 NBS/DMF
O BrH2C C CH2CH2CH3 (1.5%) +
α-羰基自由基取代
O
O R' C
H C R''' Br2 R''
O
+
Br2
+ 光
O
光
Br C R''' R''
R'
C
2Br OH O + HBr Br
选择性溴化剂
O Br2 Br Br O
副反应
O Br Br
+
O
O Br
+
OH Br Br
Br
O CH3 BuH2C C
Si CH 2
Bu
OSi C C CH3
+
H Br2
-78℃
O BuH2 C C
△
O BuHC C Br
CH2 Br +
CH 3
反应机理
X C C OSi X-X C X C O- Si X C O C + XSi
例
OHC
COOEt ClSi
第二章卤化反应
X C
C
X C C C X
C X
X-X (X=Cl ，Br)
2．1 卤加成反应
烯烃的π键具有供电性，卤素分子受π键影响发生 极化．其正电部分作为亲电试剂，对烯烃的双键进 行亲电进攻，生成三圆环卤翁离子。然后，卤负离 子从环的背面向缺电子的碳正离子作亲核进攻，结 果生成反式加成产物。 究竟从三圆环背面进攻哪一个碳原于，这取决于形 成碳正离子的稳定性。烯键碳原于上连有烷基、烷 氧基、苯基等具有分散碳正离子正电荷作用的基团， 则该碳原于形成的碳正离子更趋于稳定，此处正是 x－优先进攻的位置。
特点：高度的立体选择性，产率高。纯度好，且反应温和。操作方便。
反应历程：离子型亲电加成。卤正离子是由质子化的N—卤代酰胺提 供、一OH等负离子来自反应溶剂。
2.2 卤取代反应
一、烷烃的卤取代反应
自由基取代历程 卤化试剂：氯、溴、硫酰氯、磺酰氯、次卤酸叔丁酯、N—卤 代仲胺、N—溴代丁二酰亚胺 卤素的选择性Br· ＞Cl·
C6H5 C H C H CO 2 C 2 H 5 Br CO 2 C 2 H 5 C6H5 Br 2 /CCl C C H
Br C6H5 C H Br C Br CO 2 C 2 H 5 H H C6H5 C C Br CO 2 C 2 H 5 H
主要产物
2．1 卤加成反应
(2)影响反应的主要因素
1.3卤化反应目的
（1）通过卤化反应制备的许多有机卤化物本身就
是重要的中间体，可以用来合成染料、农药、 香料、医药等精细化学品。如：农药2，6-二氯 苯腈的合成。
（2）通过卤化物的转化可制备含有其它取代基的衍生物， 如：利用引入卤素置换成羟基、氨基、烷氧基等。 （3）向某些精细化学品中引入一个或多个卤原子，可 以改进其性能。如：向某些有机化合物分子中引入多个 卤原子，可以增强有机物的阻燃性。
第一章 卤化反应
2. 苄位、烯丙位的卤取代 苄位、
烯丙位、苄位氢原子较活泼，在较高温度及存在自由基引 发剂条件下，可用卤素、N-卤代酰胺、次卤酸酯等卤化剂于非 极性惰性溶剂中进行。 其中以N-卤代酰胺，尤其是NBS(N-溴代丁二酰亚胺)效果最 好，反应主要为三步： ①
X2 hν 或或或 引引卤 hν 或或或或 引引卤 X
R1 R2 X
R3 X R4 OH H2O R1 R2 OH R3 X R4 OH R1 R2
OH R3 X R4
4. 与卤化氢的加成
I2/KI/NaHCO3 H2O/r.t.4h
H2C H O C O I H H I H O O
88%
反应两步完成：① I2从位阻小的双键方向进攻，生成过渡态； ② 羧酸氧负离子于β方向进攻三元环发生亲核进攻生成酯。
H
H C C Ph CO2H
Br2/CHCl3 。 0 r.t.20min
Br
H
H
Cl C 2H5 Cl2/CH3CO2H C C CH3CH CH C 2H5 。 25 H H Cl
H3C
OCOCH3 Cl + CH3CH CH C2H5 + CH3CH CH C2H5 Cl OCOCH3
H
I2/AcOAg/Et2O
OAc I H
80%
2. 与N-卤代酰胺的加成 卤代酰胺的加成
Me C16H30 Br2/AcOH AcONa/Et2O HO
Me HO H Br
20-25°
Br
HO H Br M e C 16H30 Br
(84~85%)
当卤加成发生在亲核性溶剂(如H2O、ROH、RCO2H) 中时，因亲核试剂中的亲核基团也可进攻碳正离子过渡 态，故反应可得除1，2-二卤化和物外的其它产物。
1-卤化反应
HO(CH 2)6OH
I(CH2)6I
物质,除去生成的HI,促使反应顺利进行.
eg. 醋酸可的松等甾体抗炎激素的半合成,其C17
位的β-甲基酮一般在碱CaO或NaOH存在下,于有 机溶剂中加I2液,产物碘代酮不分离,接着与 I KOAc反应,结果在C12位引入乙酰氧基.
CaO + H2O NaOH + HI
Ca(OH)2 NaI + H2O CH3 C=O
RCH=CH + Br 2
.
RCHCH Br 2
.
.
加成取向:碳自由基稳定性(反马氏规则的应用)
HBr (g) CH2=CH-(CH2)8-COOEt (PhCOO)2, 0℃ Br-(CH2)10-COOEt (70%)
CH2=CHCH2Cl
HBr, NaBr (PhCOO)2, -5℃
BrCH2CH2CH2Cl
CH3COCH2CH3
BrCH2COCHBrCH3
(55~58%)
(4)溴化氢 反应中生成的HBr有两个作用: a,加快烯醇化速度 b,具有还原作用,消除α-溴酮中的溴原 子,使α-溴化效率降低. 为此常在反应中条加适量NaAc或吡啶,中 和HBr.
2,碱催化下的 卤代 ,碱催化下的α-卤代
a. 反应机理
eg:
(CH3)3CCOCH3 NaOH (CH3)3CCONa H2O H
+
(CH3)3CCOH
CO—CH3
NaOCl, Cl2
H2O, H +
COOH
(CH3)2=CHCOCH3
Cl2, NaOH, H2O H + 49~53%
卤化反应
i-Pr
CHO
醇的卤置换反应
醇和卤化氢或氢卤 酸的反应 醇和卤化亚砜的反 应 醇和卤化磷的反 应 醇和有机磷卤化物 的反应 醇和其他卤化剂的 反应 若芳香醛和氯化亚砜在干燥的DMF中也得到苄位二卤代 烷
CHO SOCl2 / DMF r.t. ; 4h CHCl2
氟置换：用HF置换，但应用较少。一般需在 吡啶存在下。 氯置换：对叔醇、苄醇等可以直接用浓盐酸 伯醇：用Lucas试剂（HCl-ZnCl2）
醇的卤置换反应
醇和卤化氢或氢卤 酸的反应 醇和卤化亚砜的反 应 醇和卤化磷的反 应 醇和有机磷卤化物 的反应 醇和其他卤化剂的 反应
• 高活性叔醇、苄醇可用浓盐酸或HCl反应
(COCl)2 O OH O PhH,r.t. OH COCl
COOK
COOH AcO
ClCOCOCl PhH/r.t., 12h AcO COCl
羧羟基的卤置换反应----酰卤的制备
3. 羧酸和三苯基膦卤化物的反应
羧酸和三苯瞵、四氯化碳和溴代三氯甲烷的加成物一起加热，可 生成相应的酰卤，可不分离与胺继续反应，生成酰胺。
可逆反应:
ROH + HX
RX + H2O
醇的卤置换反应
醇和卤化氢或氢卤 酸的反应 醇和卤化亚砜的反 应 醇和卤化磷的反 应 醇和有机磷卤化物 的反应 醇和其他卤化剂的 反应
亲核取代机理 SN1：
ROH + HX ROH2
+ +
快
+
ROH2 + X -
+
慢 快
R + H2 O RX
R + X
-
药物合成反应 卤化反应
Ph-CH=CH2
HBr H2O2或 光 照
问题：对比反应的条件有何不同？结合反应机理 加以说明。
• 自由基机理 (当存在自由基引发剂时)：
HBr
R C C H H H
hγ
H
+ Br
R C H C H Br H
+ Br
HBr
• 定义：
首先将烯烃进行硼氢化，然后用卤解反应转化
成卤代饱和烃或卤代烯烃。
CH3CH CH2 BH3 Br2 / CH3ONa CH3CH2CH2Br
常用硼氢化试剂：B2H6、BH3/THF、 BH3/DMS
CH3CH CH2
CH3CH
δ
+
CH2 BH2
δ δ
CH3CH H
-
+
H BH2
CH2 BH2
Br
H C CH3
C H
+ Br2 CH3
Br
C2H5 Br H C C Br CH3 H
C2H5 C H
Br C
H CH3
C2H5 H
Br
Br H C C CH3 Br
② 脂环烃
Me HO H
Me Br HO H Br
Me
Br2
HO H Br
Br
D. 在亲核溶剂中反应的影响
OH
X
OH C C X
Br HBr
CH3
机理：
① 离子对机理：
R1
R3 C C R2 R4
H+ Nu
R1
R3 C C H R4 R1 R3 C C Nu H R4
第三章 卤化反应
(3) 以二氯硫酰为氯化剂
SO2Cl2 ClSO2- + Cl+ Cl- + SO2↑
2017/2/19
10
(4) 不用催化剂的情况： 前提：当有机物容易被氯化且反应可以在水介质中进行。
Cl2 + H2O HOCl + H+ HOCl + H+ + ClH2O + Cl+
(5)盐酸加氧化剂体系 在水介质中进行氯化时，一般用盐酸加氧化剂来产生Cl2或 Cl+，并利用控制氧化剂的用量来控制Cl2的生成量。
+ I2 + H2O2
2
+ 2H2O
植物生长调节剂
3.3 羰基α-H取代卤化
3.3.1 反应历程
H+ 或L
+ X+
碱催化
C O-
C
C O
C X
羰基α一氢的取代卤化是酸催化或碱催化的亲电取代反应，卤化剂 主要是Cl2和Br2，卤素总是取代羰基的α位的氢。
2017/2/19 26
O HN C NH
二苯脲
O HN Cl C Cl Cl NH Cl
氯化，Cl2 水介质
SO3H Cl
水解，-CO2 稀H2SO4 70～120℃
SO3H NH2 Cl
水解，-SO3H 50%～70%H2SO4 140～170℃
SO3H NH2 Cl
SO3H
Cl
SO3H
3.2.2 芳环上的取代溴化反应
1、十溴二苯醚的制备(阻燃剂）
大过量溴为溶剂
O
Br Br
Br Br O Br Br
Br Br Br
AlCl3
(完整word版)卤化反应
第五章卤化第一节概述一、卤化反应及其重要性向有机化合物分子中引入卤素（X）生成C－X键的反应称为卤化反应。
按卤原子的不同，可以分成氟化、氯化、溴化和碘化。
卤化有机物通常有卤代烃、卤代芳烃、酰卤等。
在这些卤化物中,由于氯的衍生物制备最经济，氯化剂来源广泛，所以氯化在工业上大量应用;溴化、碘化的应用较少；氟的自然资源较广，许多氟化物具有较突出的性能，近年来人们对含氟化合物的合成十分重视.卤化是精细化学品合成中重要反应之一.通过卤化反应，可实现如下主要目的：（1)增加有机物分子极性，从而可以通过卤素的转换制备含有其它取代基的衍生物，如卤素置换成羟基、氨基、烷氧基等.其中溴化物中的溴原子比较活泼，较易为其它基团置换，常被应用于精细有机合成中的官能团转换.（2）通过卤化反应制备的许多有机卤化物本身就是重要的中间体，可以用来合成染料、农药、香料、医药等精细化学品。
（3)向某些精细化学品中引入一个或多个卤原子，还可以改进其性能.例如，含有三氟甲基的染料有很好的日晒牢度；铜酞菁分子中引入不同氯、溴原子，可制备不同黄光绿色调的颜料;向某些有机化合物分子中引入多个卤原子，可以增进有机物的阻燃性。
二、卤化类型及卤化剂卤化反应主要包括三种类型:即卤原子与不饱和烃的卤加成反应、卤原子与有机物氢原子之间的卤取代反应和卤原子与氢以外的其他原子或基团的卤置换反应。
卤化时常用的卤化剂有：卤素单质、卤素的酸和氧化剂、次卤酸、金属和非金属的卤化物等，其中卤素应用最广，尤其是氯气。
但对于F2,由于活性太高，一般不能直接用作氟化剂，只能采用间接的方法获得氟衍生物.上述卤化剂中,用于取代和加成卤化的卤化剂有:卤素(Cl2、Br2、I2）、氢卤酸和氧化剂（HCl ＋NaClO、HCl＋NaClO3、HBr＋NaBrO、HBr＋NaBrO3)及其他卤化剂（SO2Cl2、SOCl2、HOCl、COCl2、SCl2、ICl)等,用于置换卤化的卤化剂有HF、KF、NaF、SbF3、HCl、PCl3、HBr 等。
第2章_卤化反应1
N-卤代酰胺：NBS（N-溴代丁二酰亚胺）
NCS （N-氯代丁二酰亚胺） NBA （N-溴代乙酰胺） NCA （N-氯代乙酰胺）
作用：提供X+
Nu=H2O，ROH，DMSO，DMF.
作用：提供亲核负离子等
34
CH2 OAc C O OH NBA/Diox H2O/HClO4 r.t. 1.5h
HO Br
光 HBr
H H Br
H
HBr R
R H
+ Br
H C H C Br H
29
Br
例如:
雌激素己烯雌酚中间体的合成：马式加成
MeO CH CH CH3 MeO CH Cl CH2 CH3
HCl/PhH
消炎镇痛药苄达明中间体的合成：反马式加成
CH2 CH CH2Cl
HBr/(PhCO2)2/NaBr
BrCH2CH2CH2Cl
28
（一）反应机理
1．离子型亲电加成反应历程
Nu Nu H+ R4 R1 C R4 Nu C R3 H R1 C R4 Nu C H R3 R2 同向 R2 R4 R1 C C H R3 R2 反向
马 氏 规 则 机 理
R1 C R2 C
R3
2．自由基加成反应历程
反马氏规则机理
R C R C H H + Br R R C C
(主要产物)
H
Br2/CCl4
C 6H 5 C H C Br
H CO2 C2H5
CO2 C2H5
17
2．影响反应的主要因素
（1）烯键邻近基团的影响 （2）卤素活泼性 （3）溶剂的影响 （4）温度的影响
18
第一章 卤化反应 1.4
3
o
95%
BrH 2 C BrH 2 C CH 2 Br CH 2 Br
N aI/M e 2 C O 63%
90 h
磺酸酯的卤置换效果更好!!!
1.6.2 芳香重氮盐化合物的卤置换反应
A rN 2 X H X/C uX 注意：一价铜 ArX
+
N2
例子见书 Page47
NH 2 1. E tO C S K /2. H C l 2 OH N O Et Cl
BF 4
Et 3 OBF
HO
4
CO 2 Me
Br CO 2 Me
HO OSiR Br
3
Et 4 N B r o CH 2 Cl 2 /-15 20 min Br
OSiR Br CO 2 Me
第一章 卤化反应
69%
O
少量
三、不饱和烃和次卤酸(酯)的加成
R1 R2 X R3 X R4 OH H2O R1 R2 OH R3 X R4 OH R1 R2 X OH R3 R4
例 1
Cl2/NaOH/H2O HgCl2/15~20
70~73%
OH Cl
用次氯酸的水溶液，可制备β-卤醇。
例 2
用 ROX（次卤酸酯）作卤化剂， 同于HOX的反应，产物为β-卤醇衍生物。
当苄位、烯丙位上有推电子基取 代，可增加碳自由基稳定性。
CH2CH2 COOH NBS
Br CHCH2COOH
59%
66%
Ph3C
CH2CH =CH2
NBS / CCl4 hv /4 h , [ Ph3C C CH CH2 ] H
H [ Ph3C C
CH =CH2 ] Ph3C
C CH CH2Br H
70%
苄位、烯丙位的卤取代
X2 h 或其他 引发剂 X
(X=Cl, Br)
O h N X 或自由基 引发剂 O
O N +X O
O C C CH +X 或 N O O C C C + HX 或 NH O
O C C C + X2 或 NX O O C C C X + X 或 N O
卤化剂
卤素、N—卤代酰胺、次卤酸酯、
例 2 化合物(5)的溴加成反应主要得到 对向（反式）加成产物(6)；而当苯
环上有甲氧基取代时，同向（顺式）
加成产物(7)的相对比例可增至37％。
X
Br2/CCl4 H 2~5 H CH3
Br H X C C CH3 + X H Br
第一章 卤化反应
O H3C C NHCl
(NCA)
O
O
N-溴（氯）代丁二酰亚胺
N Br
O (NBS)
N Cl
O (NCS)
4. 定位：遵循马氏规则
H Ph C CH2
NBS / H2O
H Br Ph C CH2
OH
R1
R2 NBS/ DMSO
R1
Br R2 CC
H
H
H
H
O S CH3 CH3
R1
Br C
注：只有溴化氢才能和烯烃发生自由基型亲电 加成反应到反马氏规 则的产物，这一研究无论是在理论还是在工业 上都有非常广泛的应用。
利用烯烃加溴化氢的离子型亲电加成途径 和自由基型加成途径，我们可以有选择性的制 备两种类型结构的溴代物。
CH3CH2CH2CH2CH2Br + KF 120℃
CH3CH2CH2CH2CH2F
沸点 129℃
沸点 62.8℃
1. 卤素与烯烃的亲电加成反应
（1）反应历程： 第一步：卤正离子向π 键进攻，形成三员环卤正离子 或开放式碳正离子的过渡态。
R1 R3
R2
R4
δ +δ XX
R1 R3 CC
R2 X R4
工业应用：20世纪20年代以后 1923年：甲烷气相氯化的工业装置建成 1931年：工业生产氟氯甲烷 1958年：氧化氯化法合成卤代烷 现在：广泛用于有机合成，制备各种重要的原料、中间 体和工业溶剂
卤化反应在有机合成中的用途：
1.制备含卤素的有机药物
H NHCOCHCl2
O
H2N
F
CC
CH2OH
COOH
3. 卤化氢对炔烃的加成
第四章卤化反应
• 甲苯的卤化？
CH3
CH3
CH3 + X2
催化剂：FeCl3 △
光照hv或过氧化物 △
光照hv 冷却
X+
环上取代
CH2X
X CHX2
同前步
侧链取代
CH3
X X
X X
环上加成
X
• 卤化中除加入特定卤化剂，常需加入催化剂 或活化剂，如光能、热能或游离基引发剂。
⑷ 水介质中用Cl2进行氯化的反应历程 • 适用范围？
当有机物易被氯化时，可不用催化剂， 反应可在水介质中进行。 • 反应历程？
3-10、3-11 加入H+有利于Cl+的生成，但 FeCl3和I2 不起催化作用。
⑸ 其它
4.3.2 催化剂的选择
• 催化剂的作用？ 影响卤化反应速度； 影响卤原子进入芳环的位置，当环上
无水状态或浓硫酸介质中，用Cl2进行 氯化时，有时用I2作催化剂。
生成的ICl分解出 I+与Cl2作用，促使 Cl+和ICl的生成，以此反复进行。
3-6 3-7
⑶ 以H2SO4为催化剂的反应历程
• H2SO4催化作用？ 3-8、3-9
• 适用范围？ 浓H2SO4离解度很小，对Cl2的溶解度
也很小，还可能引起磺化副反应，并产生 废硫酸，故很少使用。
⑤
• 如何确定 xB的极大值？
将⑤对xA求导：
dxB dxA
KxAK1
10
1
xA K1K
⑥
将⑥代入⑤可求出xB的极大值：
K
xB,max K1K
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第一章卤化反应Halogenation Reaction概述•不饱和烃的卤加成反应•烃类的卤取代反应•羰基化合物的卤取代•醇、酚和醚的卤置换反应•羧酸的卤置换反应•其它官能团化合物的卤置换反应第一节不饱和烃的卤加成•不饱和烃和卤素的加成反应 (X-X)•不饱和羧酸的卤内酯化反应 (X-OR)•不饱和烃和次卤酸（酯）、N-卤代酰胺的反应 (X-OH、X-OR、X-Nu)•卤化氢对不饱和烃的加成反应 (H-X)•不饱和烃的硼氢化-卤解反应 (BH3-H）一、不饱和烃与卤素的加成反应(X-X)➢卤素与烯烃加成卤素与烯烃加成-机理(1)有稳定碳正离子的基团（供电子基团）可增加离子对形式机理，增加同向加成产物比例。
(2) Cl的极化性比溴小，不易形成桥氯正离子，同向加成更明显。
(3)立体空间结构受底物空间构型和位阻的影响。
(4)加成过程中可能有重排、消除反应发生，以正离子稳定性为动力。
（邻基参与重排）(5)亲核性溶剂影响加成产物，提高卤负离子浓度有利影响加成主产物。
(6)添加氧化剂将卤负离子氧化为分子，可影响加成产物。
(7)过硫酸氢钾（oxone)与氯化钠或溴化钠可迅速释放出Cl和Br,原位反应。
(8)除离子型加成外，自由基加成适合含吸电子基团的双键。
➢卤素与炔烃加成二、不饱和羧酸的卤内酯反应(X-OR)三、不饱和烃和次卤酸（酯）、N-卤代酰胺的反应(X-OH、X-OR、X-Nu)➢次卤酸及其酯为卤化剂➢N-卤代酰胺为卤化剂包括：N-溴（氯）代乙酰胺（NBA、NCA) N-溴（氯）代丁二酰亚胺（NBS、NCS)➢次卤酸及其酯为卤化剂(1)卤化剂(X-OH) :烯烃→β-卤醇(马氏定位)(2)次卤酸具有氧化性，需要新鲜制备。
方法：将Cl2或Br2在中性或含汞盐的碱性水溶液反应而成。
也可以采用次氯酸盐在中性或弱酸性条件下进行。
(3)次卤酸酯（ROX), 机理与次卤酸相同，可在非水溶液中进行，得到β-卤醇衍生物。
➢N-卤代酰胺为卤化剂(1)加成反应相似于卤素加成反应，提供卤正离子，负离子来自于溶剂(2)NBS/DMSO可生成β-溴醇或α-溴酮(3)在N-卤代酰胺和不饱和烃的反应中，添加卤负离子可生成1,2-不同卤素取代产物。
四、卤化氢对不饱和烃的加成反应(H-X)➢卤化氢对烯烃的加成（1）反应活性和立体选择性取决于烯烃结构和卤化氢活性。
提高负离子浓度有利。
（2）反应机理：离子对机理（同向加成）、三分子协同反应机理（对向加成）。
（3）烷基重排和溶剂分子参与（4）自由基加成反应➢卤化氢对炔烃的加成五、不饱和烃的硼氢化-卤解反应烯烃→(硼氢化)→(卤解)→加成产物（反马氏定位）试剂：B2H6，BH3/THF, BH3/Me2S等（1）烯烃硼氢化得到三烷基硼烷，在卤解得到卤代烷，置换过程中发生构型反转。
（2）炔烃硼氢化得到烯基硼烷，再得到溴代烯烃（3）硼烷取代基可影响烯烃产物的顺、反构型。
第二节烃类的卤取代反应•脂肪烃的卤取代反应•芳烃的卤取代反应一、脂肪烃的卤取代反应➢饱和脂肪烃的卤取代反应光卤取代反应，卤化剂：卤素、N-卤代仲胺烯丙位和苄位碳原子上卤取代反应-知识点（1）苄位和烯丙位上有推电子取代基，可增加自由基稳定性，易发生卤取代反应。
（2）开链烯烃中，烯键α位亚甲基活性大于α位甲基活性（3）可发生双键移位或重排，使得自由基更稳定（4）NBS（NCS）作为卤化剂具有选择性高、副反应少等优点。
二、芳烃的卤取代反应➢反应机理和主要条件芳烃亲电取代反应历程：δ-络合物中间体亲电试剂：（1）被极化的卤素分子（2）其它形式的亲电试剂（3）卤化剂提供的卤正离子（4）催化剂作用下极化的卤素分子卤化剂活性：Cl2>BrCl>Br2>ICl>I2常用路易斯酸：AlCl3、SbCl5、FeCl3、FeBr3、SnCl4、TiCl4、ZnCl2反应溶剂：稀HAc、稀HCl、CHCl3或其它卤代烃➢氯、溴卤取代反应•Cl2 对芳基卤取代比较容易（一级反应），用路易斯酸催化反应更快，其它可释放氯正离子的亲电试剂：HOCl、CH3CO2Cl。
•Br2 （二级反应）必须用另一分子溴来极化溴分子，再进行正常溴代反应，反应中加入I2可提高反应速度。
（HAc为溶剂）其它溴化剂包括NBS、HOB等。
路易斯酸可以催化溴分子生成溴正离子。
氯、溴卤取代反应-知识点(1)芳环上取代基电子效应和卤代定位规律(2)芳环上供电子基团使卤化反应更容易，控制条件可得到单卤、双卤产物。
(3)芳环上吸电子基团一般用路易斯酸催化，反应温度高。
或选用活性较大的卤化剂。
(4) 含多余π电子的杂环卤代反应甚易，次序为：吡咯>呋喃>噻吩>苯。
(5)缺π电子的芳杂环，卤取代相当困难。
碘取代反应单独用I2对芳烃进行碘取代反应效果不好，a.加入氧化剂或碱性缓冲物质b.与HI形成难溶于水的碘化物的金属氧化物c.采用强碘化剂提高碘正离子浓度均有效。
第三节羰基化合物的卤取代反应➢醛和酮的α-卤取代反应➢烯醇和烯胺衍生物的卤化反应➢羧酸衍生物的α-卤取代反应一、醛和酮的α-卤取代反应1. 酮的α-卤取代反应卤化剂：卤素分子、N-卤代酰胺、次卤酸酯、硫酰卤化物等。
溶剂：四氯化碳、氯仿、乙醚、醋酸等。
一般说来、羰基化合物在酸或碱催化下，转化为烯醇才能和亲电的卤化剂进行反应。
酮的α-卤取代反应-催化机理酸催化机理：碱催化机理：羰基α-位取代基的影响•酸催化，若α位上具有推电子取代基，有利烯醇的稳定化，卤取代反应比较容易。
若α位上具有吸电子基团，卤化反应受阻。
•碱催化（相反）若α位上具有推电子取代基，降低α氢活性；若α位上具有吸电子取代基有利于α氢质子脱去而促进反应。
特殊卤化剂试剂：•四溴环己二烯酮•5,5-二溴代-2,2-二甲基-4,6-二羰基-1,3-二噁烷和5,5-二溴代丙二酰脲•三氯氰尿酸（TCC)•CuX2/AlCl3•I2/CaO2.醛的α-卤取代反应酸/碱催化，醛基碳原子和α-碳原子上的氢都可以被卤素取代，而且能产生其它缩合等副反应。
二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应•烯醇酯的卤化反应•烯醇硅烷醚的卤化反应•烯胺的卤化反应1.烯醇酯的卤化•转化方法：醋酐或醋酸异丙烯酯在酸催化下将不对称酮转化为烯醇醋酸酯，反应得到两个烯醇酯异构体混合物。
以取代较多的烯醇酯为主（热力学）。
•可以先分离两个烯醇酯异构体，在进行卤化，常用卤化剂为卤素、N-卤代酰胺等。
•I2/AcOTl 可得到α-碘代酮。
2.烯醇硅烷醚的卤化反应•烯醇硅烷醚β-碳原子的亲核性比烯醇酯更强，卤化反应也更容易。
•可选择不同条件来获得主要产物分别为动力学控制或热力学控制的烯醇硅烷醚。
•常用卤化剂：卤素、SO2ClF、I2/AcOAg/R3NHF。
3.烯胺的卤化反应•酮的烯胺衍生物的亲核能力比母体结构强，且区域选择性常不同于母体羰基化合物或其烯醇衍生物，常用与不对称酮的选择性α-卤代反应。
•卤化剂：卤素、六氯丙酮三、羧酸衍生物的α-卤取代反应•属于亲电取代机理。
酰卤、酸酐、腈、丙二酸及其酯的α-氢原子活性较大，可直接卤化。
其它羧酸可转化为酰卤再卤化。
•强碱作用可生成活性较大的烯醇β-碳负离子，然后温和卤化。
•常用卤化剂：卤素、N-卤代酰胺等。
第四节醇、酚和醚的卤置换反应➢醇的卤置换反应➢酚的卤置换反应➢醚的卤置换反应一、醇的卤置换反应➢卤化氢或氢卤酸为卤化剂(HX)➢卤化亚砜为卤化剂(SOCl2、SO2Cl2)➢卤化磷为卤化剂(PX3、PX5)➢有机磷卤化剂(PR3)➢其它卤化剂➢卤化氢或氢卤酸为卤化剂•醇羟基活性：烯丙基醇>苄醇>叔醇>仲醇>伯醇（与碳正离子稳定性有关）•氢卤酸或卤化氢的活性：HI>HBr>HCl>HF•取代过程中可能出现重排副产物。
亲核取代机理➢卤化亚砜为卤化剂➢卤化磷为卤化剂➢有机磷卤化剂➢其它卤化剂二、酚的卤置换反应•酚羟基活性小，卤化剂 HX、SOCl2 均不理想。
一般必须采用PX5或POX3（兼作溶剂）合用，且剧烈的条件。
•缺π电子杂环上羟基的卤置换反应相对容易。
三、醚的置换反应•醚在HX作用下生成卤代烃和醇。
第五节羧酸的卤置换反应➢羧羟基置换•卤化磷、卤化亚砜为卤化剂•三苯膦卤化物为卤化剂•其它卤化剂➢羧酸的脱羧置换反应羧酸的卤置换卤化磷、卤化亚砜为卤化剂•卤置换反应活性：脂肪羧酸>芳香羧酸芳环上：供电子取代基>未取代>吸电子取代基卤化磷•PCl5活性大，适合活性较小的羧酸转化为酰卤，尤其适用具有吸电子基芳酸或芳香多元酸。
副产物POCl3可分馏除去。
•PX3活性略小，适用脂肪酸的卤置换，副产物亚磷酸可与酰氯分离。
•POCl3活性更小，主要与活性大的羧酸盐反应很少应用。
•PCl5活性大，适用于吸电子基芳酸•PBr3/PCl3活性较小，一般用于脂肪羧酸氯化亚砜•由羧酸制备酰氯最常用有效试剂。
优点：沸点低、易蒸馏回收、副产物为HCl和SO2,产品易纯化。
操作简单，对其它官能团影响小。
•除去本身可作溶剂外，苯、石油醚、二硫化碳等也可为溶剂。
•少量吡啶、DMF、ZnCl2可作为催化剂。
•分子中具有对酸敏感的官能团或酸性下易发生构型变化的羧酸，一般不宜用无机酸酰氯为卤化剂，须在中性条件下进行卤置换反应。
采用草酰氯和羧酸或其盐之间的交换反应。
三苯膦卤化物为卤化剂•羧酸与PPh3/CCl4一起加热生成相应的酰卤，不经分离继续和胺反应生成酰胺，利用这个方法可合成肽类化合物。
其它卤化剂•α,α-二氯甲基醚•氰尿酰氯•六氟环氧丙烷•四甲基-α-卤代烯胺羧酸的脱羧置换反应•汉斯狄克反应：羧酸银盐和Br或I反应，脱去CO2,生成少一个碳原子的卤代烃。
•克利斯托反应：羧酸、过量HgO和卤素直接反应，光照条件更优。
•柯齐反应：羧酸、LiCl、Pb(OAc)4加热脱羧，生成少一个碳原子的卤代烃。
没有重排等副反应。
Hunsdriecker(汉斯狄克)反应：第六节其它官能团化合物的卤置换反应•卤化物的卤素交换反应•磺酸酯的卤置换反应•芳香重氮盐化合物的卤置换反应一、卤化物的卤素交换•有机卤化物与无机卤化物之间进行卤原子交换反应。
•大多属于SN2机理。
卤素的亲核能力取决于在不同溶剂中的溶剂化程度。
质子溶剂中I的亲核能力最大，F的亲核能力最小，而在非质子溶剂中F可变成很强的亲核试剂。
•常用溶剂：DMF、丙酮、四氯化碳、二硫化碳或丁酮等非质子性溶剂。
卤化物的卤置换常用催化剂•Ni或NiBr2.3H2O催化Br/I和Cl/I的交换反应，由此制备某些用其它方法难以得到的碘代烷。
•SnCl4可直接将溴代烷转化为氯代烷；•BBr3可将氯代烷转化为溴代烷；•BiBr3(BiCl3)可分别将仲、叔和烯丙位、苄位碘（溴）代烷转化为溴（或氯）代烷，且不会发生重排和脱卤副反应。