河豚毒素项目说明书

河豚毒素（TTX ）及其注射液

项目说明书

日程生物技术

河豚毒素（TTX ）及其注射液

项目说明书

第一章项目概况

1.1 项目名称：河豚毒素（TTX ）及其注射液工业化项目

1.1.1 药品名称：河豚毒素（TTX ）注射液英文名称：Tetrodotoxin

injection ，简称TTX 。

化学名称：八氢-12-（羟甲基）-2-亚氨基-5,9,7,10a二甲基-10aH-[1,3] 二氧桥[6,5-d]嘧啶-4,7,10,11,12五醇

系统命名：Octahyd10-12-（hydroxytnethyl）-2-imino-5,9,7,10a-dimenthano -10ah-[1,3]dioxocino[6,5-d]pyrimidinc-4,7,10,11,12-pentol 分子式：C11 H 17N3O8 ，分子量319.27 。

1.1.2 产品用途：镇痛、生理脱毒

1.1.3 项目研制单位：日程生物技术

1.2 项目背景、必要性和经济意义

1.2.1 项目背景

（1）镇痛方面：据IMS 国际咨询公司预测，2 005年，全球止痛剂市场总量达800 亿美元以上。目前，美国、欧洲和日本是全球最大的止痛药市场，过去30 年来止痛药市场销售额一直在稳步上升。国的资料也显示：我国非处方药市场上止痛药增长迅速，其销售仅次于感冒药，大约占到了20%的比例。

与此同时，目前医学更加注重病人的生活质量，对患各种疾病引起的疼痛的治疗也催生了新的止痛药市场。以癌症疼痛为例：

据我国卫生部统计数据显示，20世纪90年代我国肿瘤发病率已上升为127

例/10万人。近年来，我国每年新增肿瘤患者160万〜170万人，死于恶性肿瘤人数达140万人，肿瘤患者总数估计在450万人左右。肿瘤患者中至少有1 /3存在着不同程度的疼痛，其中晚期患者占60%〜90%。目前镇痛药市场还有一个明显的趋势，就是越来越强调联合用药，根据2005 年前三季度典型医院用药情况显示，一些复合使用的药物增长势头明显，像氨基比林+安替比林+巴比妥，克痛宁+曲马多+布洛芬，羟考酮+对乙酰氨基酚等。

鉴于止痛新药不断遭受安全性问题，复方用药将是镇痛药今后新产品开发的一个重要方向，一些新型的复方产品正显示良好的市场前景，目前选择的重点就是将一些原来在临床使用多年，疗效确切，安全性高的药组合在一起。临床研究证实，该方法使不良反应相比其单方制剂和其他参比制剂明显更低。我公司研制的TTX 复方注射液，有望培养成为一个镇痛药的大品种，依靠新型复方制剂可以参与重新划分止痛药市场的格局。

(2) 戒毒方面：据国家禁毒委统计数字显示，截至2004 年，中国现有吸毒人员79.1 万，其中滥用海洛因67.9 万人，占85.8%。2002 年，全世界吸毒在册人员为2.2 亿，毒品交易达1 万亿美元，超过石油贸易总额，仅次于全球军火交易。按国际卫生组织预测的吸毒人群方式测算，即吸毒人数应为在册人数的5－10倍。2000年国际禁毒会议上，各国专家一致分析，21 世纪是毒品泛滥的时代，海洛因的成份将日趋纯净化，21 世纪人们的工作压力、精神压力及社会竞争压力、生活压力，迫使人们精神更需要解脱、需要刺激，人们对毒品的需求更加多样化，吸毒人群也日趋年轻化。就目前国的情况来看，据统计，在吸毒群体中，

35 岁以下占97.2％，

其中，青少年吸毒比例占42％，许多大学、中学、甚至小学都发现吸毒情况。我

国目前每年毒资总消耗2000 亿元人民币，“九五”期间破获毒品案

96189起

应用海洋生物提取有效物质制造海洋药物，在国外已有广泛的研究。TTX 注

射液是我国自行研制的具有世界领先水平的海洋药物，1984 年完成了工业提取技术的研究，所提取的纯品结晶产品理化常数及生物活性达到了国同类产品领先水平。但由于纯品结晶TTX 有效成分随时间衰减严重，72 小时即可从96%衰减到75%以下，无法满足药品制剂要求。正是因为药效的不稳定，致使TTX 长期处于实验室阶段而不能应用到临床。2005 年，我公司的研制人员在提取纯品、杂质结构分析方面取得了突破性进展，掌握了TTX 提纯稳定的核心技术，并作为技术秘密加以严格保护。此后，又经过半年多的反复试验，验证了这种提纯稳定技术的可靠性，并在TTX 注射液的临床应用研究领域取得了重大进展，包括三致、电生理、药代动力学以及TTX 的分析检测方法等，为TTX 注射液的普及应用奠定了基础。

1.2.2 项目的必要性

(1) 研究背景

河豚毒素(Tetrodotoxin, TTX) 又称豚毒素，因来源不同可分为豚毒(Fugu poisom)、圆豚毒(Spheroidine)、斑鱼毒素(Macuiotxim)、虎鱼毒素(Gobytxin)、螈毒素(Tarichatoxin)等，属全氢化氨基喹唑啉类化合物。由于其源于海洋生物，能有效地镇痛、脱毒和帮助吸毒者解脱痛苦、恢复健康，河豚毒素的应用前景十分广阔。

自古以来，河豚鱼就和人类结下不解之缘，有统计数字表明，因贪食河豚死亡者达数万人之多。19 世纪就有人将之用于治疗麻风病，五十年代前后，“水煎剂型”的所谓成药已用作镇痛、镇静、镇惊，这种纯度不到1% 的粗制品曾试销全世界。河豚毒素的化学研究始于1909 年。1964年京都国际天然产物化学会议上，同时公布了美国、日本三个研究小组测定的正确分子结构(见右图) ，是一种分子量不大但结构很复杂的笼形原酸酯类生物碱。分子主要由3 个氮原子组成，它们与氢氧原子形成特殊的结构，含有1个碳环、1个胍基、6个羟基，在C-5和C-10位有一个半醛糖酯连接着分开的环，据称是“自然界最奇特的分子之

一”。

河豚毒素是一种弱碱性动物生物碱，为非蛋白质神经毒素，有剧毒，其毒性比氰化钠还强1000 倍。河豚毒素的作用机理是钠离子通道阻断，是药理学研究的工具药，还可以用作分子探针。

河豚毒素最吸引科技人员研究开发的主要原因是它对药物滥用的脱瘾治疗，即快速生理脱毒的临床效果，尤其对海洛因的脱瘾治疗（5-7 天）更显奇效。药物滥用是困扰世界的难题，变快的生活节奏、激烈的竞争带来的压力、家庭单位的小型化、人们对信仰的缺失、经济的快速发展和教育的滞后等，催生出一个庞大的毒品市场。由于贩毒所带来的高额利润回报，诱使很多不法分子铤而走险，使毒品走私国际化、集团化，毒品纯度越来越高。目前关于戒毒尚无良药，普遍采用替代递减疗法，即以小毒代大毒，以低毒代高毒，如丁丙诺非、美沙酮、路托菲、纳曲酮等，几乎都是阿片类受体激动剂，都有依赖性和较强的毒副作用。而河豚毒毒素是一种钠离子通道阻断剂，既通过神经中枢又通过外周神经、发挥与杜冷丁和阿司匹林不同的镇痛作用，有明显的拒抗阿片类药物所致的戒断综合症，是一种无成瘾性、无毒副作用的理想戒毒药物。

河豚毒素不但可以用于治疗外伤性疼痛、神经性疼痛、癌症疼痛、术后疼痛，还有治疗皮肤病如湿疹、癣、疥等，还有去腐生新的作用如烧伤、烫伤、疖、痈等的治疗，在壮阳及治疗女性性冷淡方面也有良好的疗效，也有关于治疗高血压等相关的报道。

（2）技术先进性和成熟度

河豚毒素（TTX ）注射液，是日程生物技术独立开发的新型、非成瘾性镇痛戒毒一类海洋生物新药

本项研究经过近20 多年的艰苦努力，临床试验前所必须进行的研究项目均已完成，并得出了可行性结论。原料药制备工艺成熟、质量稳定，产品质量符合国家药品标准，制剂生产工艺成熟，提纯、稳定技术处于世界领先地位，已经具备产业