白细胞来源的微粒在血管内稳态中的作用

白细胞来源的微粒在血管内稳态中的作用

摘要：白细胞来源微粒（Leukocyte-derived microparticles ，LMPs）可能来自中性粒细胞，单核细胞/巨噬细胞和B、T淋巴细胞。它们表达其亲代细胞标志物、膜

和胞质蛋白质以及生物活性脂质，以维持或破坏血管稳态。当它们携带组织因子

或凝血抑制剂时，参与止血和病理性血栓形成。此外，LMPs影响促炎和抗炎过程，改善内皮功能或诱导内皮功能障碍,促进炎症细胞在血管壁募集而影响动脉粥

样硬化。最后，LMPs有利于在易损斑块内的新血管形成，并且在破裂的斑块中

参与凝血和血小板活化。

关键词：微颗粒；白细胞；血管内稳态

微粒（microparticles,MPs）是通过从细胞膜表面出芽而释放，这个过程称为“胞吐作用”其可以自发地或受各种刺激而产生。它们的直径为0.1-1μm，在其表

面具有带负电荷的磷脂，以及指向其细胞起源的抗原性[1]。血液循环中的MPs源自不同的细胞例如红细胞、白细胞、血小板和内皮细胞（endothelial cells，ECs）。他们在血液中的浓度由在它们从细胞表面释放和它们在循环中清除的速度平衡决定。MPs不仅是细胞活化或损伤的标志物，它们干扰止血、炎症、细胞存活和凋亡、内皮功能、血管重塑的主要的病理生理过程[2]。此外，他们是细胞之间的交

换生物信息的载体，这个过程称为细胞间通信[3]。这篇综述将论述LMPs在血管

内稳态中的意义。

一、中性粒细胞和NMPs

当激活时，嗜中性粒细胞在胞吐作用的过程中脱颗粒通过胞吐作用从细胞表

面释放MPs。中性粒细胞衍生的微颗粒（Neutrophil-Derived microparticles，NMPs）在其外膜小叶上暴露磷脂酰丝氨酸，激活经典途径补体，并修饰C4和C3片段。

调理的NMP依次经由补体受体-1结合到红细胞，这可能在它们的螯合和清除中

起作用并影响其生物活性[4]。NDMPs同时具有抗炎和促炎作用。NMPs作为炎性

介质激活ECs，其表面L-选择素表达可能对其粘附是必需的[5]。携带膜联蛋白A1

的NDMPs，抑制嗜中性粒细胞和ECs相互作用[6]。含有αMβ2整合素（巨噬细胞

抗原-1，Mac-1）的功能活性构象的NMPs可以调节它们与静息血小板的相互作用，活化血小板，增加P-选择素表达，促进血栓形成。此外，Mac-1+ NMPs与尿激酶，纤溶酶原金属蛋白酶-2和-5相互作用，提示其在纤维蛋白溶解和组织重塑中具有

重要作用[7]。在急性冠脉综合症患者介入手术时，从不稳定性冠状动脉斑块释放

的高浓度的CD66b +NMPs到冠脉中，且血小板衍生的CD41a + MPs显著升高，介

入手术晚期血小板衍生的CD41a + MPs可能是由αMβ2+NMPs刺激引起[8]。

二、单核细胞和MonoMPs

从单核细胞悬浮液纯化的单核细胞衍生的微颗粒（Monocyte-Derived microparticles， MonoMPs）在表面显示共存的组织因子（tissue factor，TF）、活

化蛋白C和血栓调节蛋白抗凝剂活性。 MonoMPs也表达内皮细胞蛋白C受体，

通过凝血酶- 血栓调节蛋白复合物促进抗凝血蛋白C的活化[9]。暴露于内毒素后，与MonoMPs相关的的TF早期促凝血活性增加，此时TF在血栓调节蛋白上比MonoMPs占优势。内毒素刺激单核细胞产生的微颗粒也表达TF途径抑制剂（TFPI）[10]。MonoMPs通过P-选择蛋白/P-选择素糖蛋白1依赖的机制由血栓内

的活化血小板捕获，导致TF的积累并最终增强纤维蛋白沉积57。MonoMPs也富

含TF和PSGL-1，其将允许通过与P-选择蛋白结合而对接到活化的血小板和EC上。MonoMPs增加内皮血栓形成和细胞凋亡并促进血管生成。源自位于动脉粥样硬

化斑块内的巨噬细胞的MPs表达CD40L并刺激内皮细胞增殖。他们也促进斑块内淋巴细胞活化和血管生成[11]。MonoMPs与ST段抬高心肌梗死患者的心血管死

亡率和长期预后相关[12]。

三、淋巴细胞和淋巴细胞衍生的MPs

B淋巴细胞衍生的MP与其他来源的LMPs，包括MonoMP和T淋巴细胞来源

的MPs（T-lymphocytes derived microparticles，TMPs），在自身免疫患者的循环

中升高。TMPs可以激活单核细胞产生细胞因子结合单核细胞而不是T淋巴细胞。TMPs与单核细胞的相互作用被高密度脂蛋白抑制。 HDL可抑制人中的细胞因子

产生通过干扰刺激的T淋巴细胞表面上的活化因子与单核细胞表面受体的结合。

在其表面携带FasL的TMPs通过Fas-FasL途径与平滑肌细胞相互作用，激活NF-

κB和上调NO合酶和环加氧酶-2表达[13]。活化的T淋巴细胞产生TMPs诱导肥

大细胞脱颗粒和细胞因子释放。TMPs就像他们的起源细胞那样传递肥大细胞激

活因子[14]。

四、LMPs在炎症中的作用

LMPs可以影响促炎和抗炎过程，从而确保适当的炎症反应。

4.1 LMPs在促炎过程中作用

暴露于内毒素的志愿者循环中TF+MPs表现出早期增加，主要是

CD14+MonoMPs。TF+MPs的增加引起通过抗凝血酶和活化蛋白C的衰竭或抑制活化而增强促凝状态。脑膜炎球菌败血症患者循环TF+ MPs升高。具有暴发性病程

和严重的弥漫性血管内凝血患者的血浆包含TF+MonoMPs（CD14+），这促进大

量的凝血酶产生[15]。这些数据表明TF+ MonoMPs与严重感染相关的血管内凝血

传播有关。内皮细胞来源微粒和MonoMPs上调足细胞产生促炎介质，但只有MonoMPs上调足细胞分泌血管内皮生长因子而调节肾小球通透性。因此，MPs

包括LMPs改变足细胞的胞吞功能并诱导分泌促炎细胞因子，潜在导致肾小球炎

症和蛋白尿进展[16]。用LMPs注射到大鼠血液和气管内可导致大鼠肺泡灌洗液和血浆中MPO，TNF-α，IL-1β和IL-10的产生显著增加。肺泡结构被破坏，大量的

嗜中性粒细胞浸润在MP处理的大鼠的肺中，血管周围和肺泡内出血严重，并且

在肺泡中形成透明膜。因此，LMPs可能诱导ARDS产生[17]。

4.2 LMPs在抗炎过程中作用

含膜联蛋白1的NMPs在体外和体内抑制白细胞和内皮细胞之间的相互作用，这种效应可能潜在抑制中性粒细胞在固有免疫反应晚期的募集响应[7]。败血症期

间释放的非血小板源的MPs对血管低反应性具有保护作用，对脓毒性休克患者低

血压具有保护作用[15]。此外，严重脓毒症患者和较低水平的PMPs、EMPs和LMPs显示更高的死亡率和更严重的器官功能衰竭，这与NO的产生有关。用重组

活化蛋白C治疗的脓毒症患者CD13+ MPs在存活组比死亡组更高[18]。

五、LMPs和血管功能

T淋巴细胞来源微颗粒（T-lymphocyte-derived MPs, TMPs）通过NO和前列环

素途径的改变在电导和阻力动脉中诱导内皮功能障碍。内皮NO合酶和质膜微囊

蛋白-1表达受这些TMPs的调节。TMPs减少NO生成并且增加ECs氧化应激。这

些效应与内皮NO合酶活性降低有关，NO合酶活性取决于磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase ，PI3K）、细胞外信号 - 调节激酶1/2（extracellular signal–regulated kinase 1?2 ，ERK1 / 2）和NF-κB途径。由PI3K途径下调的活性氧物质产生的增加涉及黄嘌呤氧化酶和NF-κB途径。此外，活性氧物

质暴露于TMPs导致如前所述质膜微囊蛋白-1表达增强，但降低其磷酸化;这些作