大环内脂

克拉霉素
商品名：克拉仙
日本大正公司开发成功
对酸的稳定，口服吸收迅速完全
优点 1.对酸的稳定，口服吸收迅速完全，降低了胃肠道刺
激
2.对需氧G+球菌、抗嗜肺军团菌、嗜血流感杆菌、 支原体、衣原体活性优于红霉素
3.抗菌活性为大环内酯类抗生素中最强者。
4.对革兰阴性菌具有更高的抗菌活性， 5.与其它药物联合可用于幽门螺杆菌感染和艾滋病病 毒感染的治疗。
︱ 抑 制 细 菌 蛋 白 质 合 成 ︱
大环内酯类
通常为抑菌药 大剂量为杀菌药
耐药机制
1.产生灭活酶
红霉素脂酶和大环内脂2-磷酸转移 酶可水解内酯键，破坏内酯环。
2.靶位的结构改变
产生核糖体甲基化酶，使细菌核糖体23S rRNA与大环 内酯类抗生素结合位点甲基化，导致结合位点发生立体 构象改变，降低核糖体和大环内酯类的亲和力而引起高 水平耐药。 大环内酯类、林可霉素类和链阳霉素B的作用部位 相仿，故他们之间存在交叉耐药现象。
阿奇霉素
商品名：维宏、派奇、泰利特、希舒美
用于临床的惟一的15元大环内酯类
优点
1.对酸稳定，降低了胃肠道刺激 2.抗嗜肺军团菌、嗜血流感杆菌、支原体、衣原体活 性优于红霉素 3. 口服吸收快、组织分布广、细胞内浓度高及t1/2长 （68h）等优点，每日给药一次即可。
4.对革兰阴性菌具有更高的抗菌活性，
林可霉素类： 林可霉素（lincomycin） 克林霉素（clindamycin）
链丝菌产生的林可胺类碱性抗生素
林可霉素 克林霉素 氯霉素
作用机制
1. 与细菌核糖体50S亚基L16蛋白质结 合结合，阻断肽酰基tRNA从“A”位 移至“P”位，使新的氨酰基t-RNA不 能进入被占据的“A”位而抑制细菌 蛋白质合成； 2. 也可作用于细菌核糖体50S亚基，阻 止70S亚基始动复合体形成； 3. 还能清除细菌表面的A蛋白和绒毛状 外衣，使细菌易被吞噬和杀灭。
林可霉素类： 林可霉素（lincomycin） 克林霉素（clindamycin） 耐药性：
①核糖体结合点突变，或药物诱导甲基化酶表达而修饰核糖 体结合点；
②药物的酶解灭活。
由于与大环内酯类相同，故与大环内酯类存在交叉耐药性。
不良反应：
1.胃肠反应、过敏反应、肝毒性 2. 伪膜性肠炎 甲硝唑或万古霉素通常可有效地控制此严重 不良反应。（由难辨梭状芽孢杆菌毒素引起）
体内过程
红霉素不耐酸，易破坏 —肠衣片
阿奇霉素，克拉霉 素耐酸
食物干wenku.baidu.com红霉素和阿奇 霉素的吸收，但能增加 克拉霉素的吸收。
临床应用
1．链球菌感染：急性扁桃体炎、急性咽炎、鼻窦炎、猩红 热、蜂窝织炎。
2．军团菌病： 引起的肺炎及社区获得性肺炎。 3．衣原体、支原体感染： 结膜炎、肺炎支原体、肺炎衣原 体所致肺炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作等呼吸 系统感染、尿道炎、宫颈炎、盆腔炎等泌尿生殖系统感染。
万古霉素 （vancomycin） 去甲万古霉素（norvancomycin）
万古霉素：50年代从东方链球菌培养液提取获得 去甲万古霉素：50年代从诺卡菌属培养液提取获得
糖肽类抗生素 作用机制
可牢固地结合到敏感菌细胞壁前体肽聚糖五肽末端 的D-丙氨酰-D-丙氨酸，抑制肽聚糖合成中的糖基转移 酶、转肽酶及DD-羧肽酶活性，阻止肽聚糖的进一步延 长和交联，阻断构成细菌细胞壁坚硬结构的高分子肽聚 糖合成，造成细菌因细胞壁缺陷而破裂死亡
红霉素可在妊娠期间作为一线药物治疗泌尿生殖系统衣原体感染，也 被用于四环素类禁忌证：婴儿期衣原体肺炎和新生儿眼炎。
临床应用
4．棒状杆菌属感染： 如白喉、棒状杆菌败血症、红癣等。 红霉素能根除白喉杆菌. 5．其它 替代青霉素用于对青霉素过敏的葡萄球菌、链球菌 或肺炎球菌感染患者。
可作为治疗隐孢子虫病以及弓形体病的备选药物。 也用于治疗敏感细菌所致的皮肤软组织感染。
不良反应
4．过敏反应 偶可出现药热、皮疹、荨麻疹、嗜酸性粒细胞 增多等，过敏性休克和血管神经性水肿极为少见。
5．其他：克拉霉素和阿奇霉素发生神经系统副作用，包括 幻觉、烦躁、焦虑、头晕、失眠、恶梦或意识模糊，停药后 症状逐渐减轻至消失。
红霉素（erythromycin）
由链霉菌培养液中提取获得，1952年第一个用于临床治疗的 大环内酯类抗生素
5.对包柔螺旋体作用也较红霉素强， 6.对肺炎支原体的作用则为大环内酯类中最强者。
大环内酯类共性
1.抗菌谱较窄，疗效肯定，无严重不良反应
主要用于治疗耐青霉素G以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 引起的严重感染及对-内酰胺类抗生素过敏的患者 2.耐药性：同类不完全交叉耐药，与-内酰胺类无交叉耐药
3.能透过细胞膜，抑制细菌核糖体50S亚基23S rRNA结合， 阻止肽链延长，抑制细菌蛋白质合成。 4.细菌与哺乳动物体内的核糖体不同，故大环内酯类对哺乳 动物核糖体几乎无影响。 5. 小剂量抑菌，大剂量杀菌。
特点 1.对酸不稳定，肠溶片或酯化物制剂
2.对青霉素过敏的链球菌感染及耐青霉素的金黄色葡 萄球菌感染有效，是治疗军团菌病、百日咳、空肠弯 曲菌肠炎和支原体肺炎的首选药 3.治疗厌氧菌引起的口腔感染和肺炎支原体、肺炎衣 原体、溶脲脲原体等非典型病原体所致的呼吸及泌尿 生殖系统感染
目前已逐渐被第二、第三代产品替代
Chapter 40
Macrolides, Lincomycins and vancomycin
大环内酯类，林可霉素及万古霉素
大环内酯类（Macrolides）
是一组由2个脱氧糖分子与一个含14~16个 碳原子大脂肪族内酯环构成的具有相似抗菌 作用的一类化合物。
分类
1. 14元大环内酯类： 红霉素、 克拉霉素、罗红霉素、泰利霉素 2. 15元大环内酯类： 阿奇霉素 3.16元大环内酯类： 麦迪霉素、吉他霉素、螺旋霉素、 乙酰螺旋霉素
4. 对所有革兰阴性杆菌（极性大，不能穿过革兰阴性菌外膜）无效
5. 厌氧菌无效。
6. 万古霉素类一般对肠球菌无杀菌作用，但与氨基糖苷类合用可产生 协同杀菌作用。
万古霉素 （vancomycin） 去甲万古霉素（norvancomycin）
耐药性：（一般不易产生耐药性）
对万古霉素类耐药的菌株有两类： 1. 万古霉素耐药肠球菌（VRE） 肠球菌获得了Van基因，Van基因可编码能修饰细胞壁 前体肽聚糖的酶，可以D-乳酸或D-丝氨酸替代肽聚糖末端 的D-丙氨酸，改变了细胞壁新生肽聚糖末端的D-丙氨酰D-丙氨酸结合位点，使肠球菌对万古霉素类亲和力下降而 产生耐药性。
由于与红霉素和氯霉素结合位点相似，且红霉素与核糖体的亲和 力较强，故应避免林可霉素类与红霉素合用，以免产生拮抗作用。
林可霉素类： 林可霉素（lincomycin） 克林霉素（clindamycin）
林可霉素(lincomycin)<克林霉素(clindamycin)
临床用途： ①需氧G+球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性需 氧球菌敏感； ②厌氧菌感染，无论革兰阳性或革兰阴性厌氧菌，均有强 大杀菌作用； ③易渗入骨髓，金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎 ④对肺炎支原体、真菌和病毒无效
万古霉素 （vancomycin） 去甲万古霉素（norvancomycin）
耐药性：（一般不易产生耐药性）
2. 万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（VRSA）
（1）细胞壁增厚: 增加肽聚糖的合成，减少肽聚糖的脱落
（2）细胞壁成分改变： 细胞壁非谷氨酰胺化的肽聚糖增多， 阻止万古霉素进入活性的靶位点
（3）青霉素结合蛋白（PBPs）变化： PBP2超量产生，或 PBP4产生减少。万古霉素因与过多生成的的游离D-丙 氨酰D-丙氨酸结合，不能有效地作用于靶位而产生耐药。 （4）耐药质粒传递
D
3．易渗入骨组织中治疗骨髓炎有效药物是: A．红霉素 B．白霉素 C．氯林可霉素（克林霉素） D．阿奇霉素 E．罗红霉素
C
万古霉素 （vancomycin） 去甲万古霉素（norvancomycin）
抗菌作用：
1. 仅对革兰阳性菌，特别是革兰阳性球菌，产生强大杀菌作用，包括 敏感葡萄球菌及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA) 2. 去甲万古霉素是抗脆弱拟杆菌作用最强的抗生素
3. 肺炎链球菌、草绿色链球菌和化脓性链球菌对本类药物高度敏感， 棒状杆菌和梭形杆菌也有一定敏感性，但放线菌则敏感性较差
抗菌作用与机制
作用机制
抑制细菌蛋白质的合成
14元大环内酯类：
竞争与23S rRNA （P位）结 合，既阻断了t-RNA结合到P位上， 也抑制了新合成的肽酰基t-RNA 自A位移至P位，从而阻断肽链延 长，抑制细菌蛋白质合成。
肽酰基转移酶
16元大环内酯类
16元大环内酯类 抑制肽酰基的转移反应
14元大环内酯类
1．不属于大环内酯类的药物是: A．红霉素 B．林可霉素 C．克拉霉素 D．阿奇霉素 E．罗红霉素
B
2．下列不属于影响细菌细胞壁合成的抗生素是: A．青霉素类 B．头孢菌素类 C．万古霉素 D．林可霉素
D
3．大环内酯类抗生素抗菌作用机制是: A．影响细菌细胞壁的合成 B．改变胞浆膜的通透性 C．抑制依赖于DNA的RNA多聚酶 D．与核蛋白体50S亚基结合， 抑制t-RNA移位，阻滞肽链延长
万古霉素 （vancomycin） 去甲万古霉素（norvancomycin）
体内过程：
1.口服难吸收，绝大部分经粪便排泄，可用于难辨梭状芽孢杆菌的消化 道感染。2.不能肌内注射，只能静脉给药
临床应用：
1．适用于耐青霉素、耐头孢菌素的革兰阳性菌所致严重感染，在治疗 MRSA感染和耐青霉素肺炎球菌感染方面特别有效，是治疗包括败血症、 心内膜炎、肺炎、脓胸、骨髓炎和软组织脓肿等MRSA感染的首选药。 2．治疗对青霉素类和头孢菌素类过敏患者的严重葡萄球菌感染。 3．对青霉素联合氨基糖苷类抗生素耐药或治疗失败的肠球菌、链球菌 心内膜炎也能奏效，若与庆大霉素合用可增强疗效。 4．万古霉素口服给药对于治疗难辨梭杆菌性伪膜性结肠炎有极好疗效。
不良反应
1．胃肠道反应 厌食、恶心、呕吐和腹泻。
2．肝损害 长期大量应用可引起胆汁郁积性肝炎，常见发热、 黄疸、转氨酶升高等，停药后可恢复。酯化后药物如罗红霉 素、琥乙红霉素、阿奇霉素等对肝脏的毒性更大，应短期减 量使用。
3．耳毒性 大剂量给药或肝肾疾病患者、老年患者用药后可 引起耳毒性，主要表现为耳鸣、听力下降，前庭功能亦可受 损。
耐药机制
3.摄入减少
细菌细胞壁对药物的通透性减少
4.外排增多
编码主动外排系统的基因有mef基因和msr基因
5. 核糖体突变
①碱基点突变：
23S rRNA 结构域Ⅱ区和Ⅴ区内能与抗生素 直接结合的碱基点突变，可导致抗生素与核糖体 亲和力下降。
②核糖体蛋白突变：
使入口通道变窄，不能与药物结合，降低 药物与靶位点的结合能力。