部分遗传性综合征在甲状旁腺的病理表现(五)_3

导读

病理科接收到的甲状旁腺标本，绝大部分是散发性的原发甲状旁腺腺瘤以及肾功能不全情况下的甲状旁腺增生。不过，有小部分标本是由于遗传性疾病而切除的甲状旁腺。对于后者来说，一般临床医师均已有相关考虑，但也有些可能临床尚未意识到有相关综合征的可能。这种情况下，病理医师识别出某些特征性表现并作出提示，对于临床帮助极大。

近日，澳大利亚悉尼大学病理专家Turchini、Gill在《Endocr Pathol》杂志撰文，对遗传性甲状旁腺病变相关特征做了专门介绍。为帮助大家更好的认识这类问题并指导于临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。

多发性内分泌肿瘤综合征1型

多发性内分泌肿瘤综合征1型（multiple endocrine neoplasia 1，MEN1）是一种发生于内分泌器官的多发性肿瘤病变，其发生与MEN1基因中大量可能的突变有关，目前报道的已超过1800多种；为常染色体显性遗传，但外显率高度不一。MEN1患者两个等位基因中有一个具有胚系突变，另一个野生型表现的等位基因出现体细胞性突变时则发生相关症状。最常见的首发表现为甲状旁腺腺瘤，95%以上的患者表现为甲状旁腺多灶性病变；但也可有其他如胰腺神经内分泌肿瘤、垂体神经内分泌肿瘤、胸腺及支气管类癌、肾上腺皮质肿瘤、脑膜瘤、面部血管脂肪瘤、其他部位脂肪瘤等表现。

MEN1患者男女比例大致相等，发病年龄平均20-30岁，因此40岁以前发生甲状旁腺肿瘤的患者、尤其多个腺体受累的情况下，要考虑MEN1可能。不过，MEN1患者至50岁时，有95%的会出现显著临床病变；因此尽管年轻患者要考虑到MEN1可能，但年龄稍大的情况下也不能排除这种可能。

组织学上，很难准确鉴别MEN1病变与非综合征的腺瘤、增生。文献中描述，MEN1病变中，甲状旁腺一般为主细胞的弥漫增生，部分患者有显著纤维化；但是也有其他作者提出嗜酸性细胞增多。受累腺体常为多个、且单个腺体为多结节状增生表现。很多病例中可能为单克隆性增生，因此与腺瘤无法鉴别。其实这一鉴别也并无意义。如果手术切除了显著增大的腺体，则其他未受累的腺体会出现增大、包括异位的甲状旁腺组织也是如此。罕见情况下，部分甲状旁腺可出现类似非典型腺瘤的形态学表现。

图1. MEN-1中，甲状旁腺常见呈典型的结节状、弥漫片状生长。

MEN1中增生甲状旁腺出现局部复发的情况并不少见，如前所述；且可能会表现为广泛“假浸润性”生长，但可以得到局部控制。MEN1中真正的甲状旁腺癌极为罕见，本文原作者表现并未遇到过。MEN1中甲状旁腺次全切后多次复发的甲状旁腺功能亢进可能很难通过手术得到控制，在此观点的前提下，要诊断

MEN1中的甲状旁腺癌则需要极为明确的浸润性生长（而不是假浸润性）、脉管侵犯、颈部之外的播散等情况。

如果临床高度可疑MEN1，也有作者提出可以进行免疫组化menin检测。Menin 由MEN1基因编码，大部分突变为无义突变或移码突变，因此相关蛋白缺失；而menin的缺失被认为是使得甲状旁腺发生肿瘤的触发因素。文献报道menin免疫组化用于MEN1检测的敏感性和特异性分别为86%、87%；但与前述parafibromin 免疫组化用于CDC73突变检测一样，很容易出现误判。此外，由于MEN1基因突变方式多样，同一家族的成员、甚至单卵孪生的情况下也会有不同的突变及表达，因此menin的表达情况也有一定变化。总体而言，menin的相关价值有限，仅应用于有明确临床背景的情况下。本文原作者的经验也表明，menin免疫组化的敏感性和特异性尚不足以将其用于广泛筛查，而只能用于其他表现为低风险、或者MEN1基因意义不明情况下检出需进一步遗传学筛查的病例。

图2. 免疫组化menin相关解读问题：（左）同一视野中，肿瘤细胞的menin 细胞核着色有斑片状缺失，非肿瘤性细胞的menin细胞核着色也有缺失，相关结果应解读为阳性，即肿瘤细胞menin免疫组化阳性，正常表达；（右）肿瘤细胞相比阳性内对照来说，menin免疫组化无着色、或着色强度低，胞质有轻度的非特异性着色，此时结果应解读为阴性，即异常表达。

多发性内分泌肿瘤综合征2A型

广义上的MEN2是指嗜铬细胞瘤和甲状腺髓样癌的二联情况。MEN2又可进一步分为MEN2A（约占所有病例的80%）、不伴甲状旁腺功能亢进的MEN2B。其实即使MEN2A患者，甲状旁腺肿瘤的发生率也相对较低，部分研究中称仅为5%左右。

MEN2A是一种常染色体显性遗传疾病，RET基因胚系突变是致病原因，具体突变位点不同时，会有不同的外显率，对应的甲状旁腺肿瘤筛查年龄也有所不同，比如美国甲状腺学会筛查指南会根据不同突变情况建议患者甲状旁腺肿瘤筛查年龄自11岁、16岁等开始。

一般情况下，MEN2A患者的甲状腺髓样癌在甲状旁腺功能亢进之前发生，很少以甲状旁腺功能亢进为首发表现。形态学上，甲状旁腺肿瘤的表现与MEN1相似，但增大的程度稍低一些。根据定义，这种情况下的甲状旁腺肿瘤发生于有嗜铬细胞瘤和/或甲状腺髓样癌的背景下、或已知有RET胚系突变的情况下。组织学上首先出现甲状旁腺增生、最终进展为腺瘤形成。与MEN1稍有不同的是，MEN2A 中的病变组织学尽管也是多结节状增生，但可能与甲状旁腺腺瘤更加无法区分；同时同一腺体中可能同时存在增生和腺瘤。与MEN1相似，这种情况下的甲状旁腺癌极为罕见。仅有甲状旁腺切除标本的情况下，病理医师实际不能诊断MEN2A；如果甲状腺髓样癌同时有甲状旁腺腺瘤，则病理医师必须考虑到MEN2A的可能。当然这种情况下还要仔细鉴别髓样癌和甲状旁腺腺瘤，因为很多甲状旁腺腺瘤会同时表达降钙素和PTH。

多发性内分泌肿瘤综合征4型

MEN4极为罕见，在临床及形态学方面均与MEN1一致，但前者并无MEN1基因突变的证据。MEN4的突变基因为CDKN1B。

临床上，MEN4绝大部分发生于女性，患者年龄相对大，平均为56岁；但也有低至15岁发病的报道。该病为常染色体显性遗传，但并非完全外显。如前所述，MEN4临床与MEN1一致，因此一般也表现为甲状旁腺疾病、胃肠胰腺神经内分泌肿瘤、肾上腺皮质肿瘤、脑膜瘤、面部血管纤维瘤、脂肪瘤等。几乎所有报道的病例都有原发性甲状旁腺功能亢进，但组织学和生化方面表现高度不一。极少数患者仅表现为垂体的神经内分泌肿瘤。

与MEN1相似，MEN4中原发性甲状旁腺功能亢进的发生率高达80%，垂体神经内分泌肿瘤高达40%，因此如患者表现为这两种情况，则临床应高度可疑MEN4、尤其有MEN1家族史但未查出MEN1突变的情况下。后面这种情况应进行CDKN1B 突变检测以排除MEN4；仅有排除CDKN1B突变后才能按照MEN1的方式进行相关处理。

组织学上，MEN4与MEN1并无明确的形态差异，因此也无法区分；MEN1中的主细胞弥漫性、多结节性增生也可见于MEN4。免疫组化p27可能有一定作用，不过MEN4病例极少限制了对该免疫组化指标的滴度验证及作用验证。目前，这方面也仅有一组病例报道，称54%的MEN4病例中免疫组化p27染色降低。不过，具体阈值有所差异，且片状染色缺失的情况下解读困难。根据本文原作者经验，也还并不能可靠的确定p27缺失或表达降低与MEN4有关。

参考文献

Turchini J, Gill AJ. Hereditary Parathyroid Disease: Sometimes Pathologists Do Not Know What They Are Missing [published online ahead of print, 2020 May 28]. Endocr Pathol. 2020;10.1007/s12022-020-09631-4.

doi:10.1007/s12022-020-09631-4