芳酰胺化反应PPT课件
芳胺化反应-060114
经典化学合成反应标准操作芳胺化反应目录一．前言 (2)二．影响Buchwald 反应的因素及Buchwald 反应的应用 (3)2.1 卤素对反应的影响........................................................................................................2.2 取代基团电子性对反应的影响....................................................................................2.3 配体对反应的影响........................................................................................................2.4 胺与苯基三氟甲磺酸酯的反应（Triflate）...............................................................2.5 对伯胺及仲胺的选择性................................................................................................2.6 对手性的影响................................................................................................................2.7 与吡咯及吲哚的反应....................................................................................................2.8 关环反应........................................................................................................................2.9 卤代苯转化为苯胺反应................................................................................................ 三．反应操作示例.................................................................................................3.1 典型操作一....................................................................................................................3.2 典型操作二....................................................................................................................四、参考文献.........................................................................................................概 述取代的芳胺、酰基芳胺及芳醚类化合物在药物化学中有着重要的作用， 长期以来一直没有一个较为通用的、温和的方法制备他们。
2019年第十一章氨基化及芳胺基化--精品PPT课件.ppt
1
• 该反应是可逆反应。其羟基被置换的难易符合以 下规律：
• （1）当羟基处于1位时，2位和3位的磺基对氨解 反应起阻碍作用，而4位上存在的磺基则使反应 容易进行；
• （2）当羟基处于2位时，3位和4位的磺基对氨解 起阻碍作用，而1位的磺基则能使氨解反应容易 进行；
• （3）当羟基与磺基不在同一环上时，磺基对羟 基的氨解影响很小。
对于间歇设备都要求安装有效的搅拌装置连续管式反应器则要求控制流速使反应物料呈湍流状由于脂肪胺的碱性大于氨反应生成的胺容易与卤烷继续反应所以用此方法合成脂肪胺时产物常为混合物
第十一章 氨基化及芳胺基化
1
第一节 概述
• 一、氨解反应及其重要性
• 氨解指的是氨与有机物发生复分解反应而生成伯 胺的反应。
• 合成胺类化合物目的： • 胺类化合物是一类重要的有机化工产品，具有广
CH3COCH3 + ［CH2O ]n + (C2H5)2NH HCl/CH3OH
CH3COCH2CH2N(C2H5)2
62%～70%
3
• ★4．通过分子重排制胺
• 霍夫曼重排：当羧酰胺与次溴酸钠（或 NaOH+Br2）作用时，首先生成异氰酸酯，不经 分离进一步水解得到伯胺。
NaOBr
RCONH2
-X-
*
* + NH2-
* NH2 NH3
NH2 + NH2-
1
• 2. 氨基置换羟基
• 羟基被置换成氨基的难易程度与羟基转化成酮式 （即醇式转化成酮式）的难易程度有关。一般来 说，转化成酮式的倾向性越大，则氨解反应越容 易发生。
• 例如：苯酚与环己酮的混合物，在Pd-C催化剂存 在下，与氨水反应，可以得到较高收率的苯胺。
67第三章 酰化反应PPT课件
HN(CH3)2 COCl
CON(CH3)2
(89%)
4-取代氨基吡啶催化剂
NR2
NR2
R 'O H
H
+ RCOX
OR'
N
N
OC
NR2 R
RCOOR' +
N H
X
-NR2为-N(CH3)2, -N=C(NMe2)2, N
• 酸酐作酰化剂
混 合H3C 酸 酐 法
CH3
H3C
COOH + HO
O
(2)羧酸吡啶酯
+ HOOC N Cl CH3.I
CH2
n OH
Et3N, 7.5~8h
N
CH2 n OH OC O
CO ( CH2 )n +
CH3.I
O
n=5 (89%)
NO CH3
n=11 (69%)
羟基及氨基的保护
•甲酰化 •乙酰化 •卤代乙酰化 •-烷氧基乙酰化 •烷氧羰基化 •邻苯二甲酰化(氨基保护)
OC OC H3 (98%)
t BuOH + C H2 C O
CH3COOBu t
(89%)
• 酰卤作酰化剂
O RCX+R'NH2
RCONHR'+HX
吡啶，三乙胺，N,N-二甲基苯胺等缚酸剂
CH2(COCl)2 + 2(CH3)3COH
C6H5N(CH3)2
30。,4h
CH2[COOC(CH3)3]2
第二节 碳原子上 的酰化反应
一、芳烃的C-酰化 二、烯烃的C-酰化 三、羰基化合物的-位C-酰化 四、“ 极性反转”的应用
芳酰胺化反应
经典化学合成反应标准操作芳酰胺化反应目录1. 前言 (2)2. 铜催化下的芳酰胺化 (3)2.1 芳香卤参与反应 (3)2.1.1 铜盐 (4)2.1.2 配体 (5)2.1.3 溶剂 (7)2.1.4 碱 (7)2.2 铜催化下的芳基硼酸与酰胺的偶联反应 (9)2.3 三芳基铋参与的反应 (10)3. 钯催化下的芳酰胺化 (12)1. 前言最早的芳酰胺化反应是Goldberg 1906年报道的铜催化下的芳基化反应。
1早期的Goldberg反应局限于卤代芳烃和芳酰胺之间的偶联，尽管实际起作用的是一价铜络合物，在反应中人们通常使用过量的铜粉。
反应的温度通常高达210℃，反应的后续处理困难，反应产物复杂，反应的产率也不高。
尽管如此，由于在早期人们没有其它办法来实现亲电性sp2碳与亲核试剂之间的直接偶联，Goldberg反应仍然被合成工作者大量使用。
值得注意的是，在早期的实验中人们发现卤代芳烃上的吸电子基团，特别是卤素邻位的吸电子基团可以大大地活化Goldberg反应。
通过在芳基亲核化合物上添加给电子基团以增加其亲核性也可以促进Goldberg 反应。
后来，中科院有机所的马大为及其同事发现CuI催化的N-芳基化在某些α-氨基酸存在下，可以在90℃下顺利进行。
Buchwald 等人2发现用乙二胺类做配体，CuI催化的Goldberg 反应可以在较温和的条件下进行，并对之进行了较深入的研究。
用相应的芳基硼酸代替芳卤化合物进N-芳基化近年来也取得了长足的进展，其条件要比相应的Goldberg反应温和的多。
基于铜盐催化的芳基化有诸多的缺点，近几年由Pd催化的交叉偶联反应也引起了人们的极大关注。
Pd催化较传统的Goldberg反应具有条件温和、反应简单等优点。
由于Buckwald和Hartwig组在这方面做了大量的工作，因而，人们有时也称这类反应为Buckwald-Hartwig芳酰胺化。
在Pd和Ni催化反应被发现之后，人们从二十世纪七十年代起逐渐放弃了对Goldberg 反应的研究。
《酰化反应》PPT课件
C
30
8.3 C-酰化
8.3.1 傅氏酰基化反应制芳酮
8.3.1.1 以酰氯为酰化剂
O R C Cl + AlCl3
O
R C Cl AlCl3 a
O AlCl3 R C Cl
b
O RC
c
+ AlCl4-
O AlCl3 b： R C Cl +
亲电质点
R O AlCl3 HC
R O AlCl3 C
.. . .. Cl -HCl
OH COCH3
36
8.3 C-酰化
8.3.5 C-甲酰化制芳醛
维尔斯迈尔反应 定义： 被酰化物为活泼的芳环或芳杂
环，N-取代的甲酰胺为酰化剂，三氯氧磷为催化剂，在 芳环上引入甲酰基制取芳醛的反应
O
R
Ar H +
N
H
R
POCl3
O
Ar
H
+ NHR2
37
8.3 C-酰化
8.3.5 C-甲酰化制芳醛
不同类型酰化试剂的活性
O R-C OH
OO R-C O-C-R
O R-C Cl
δ1+
δ2+
δ3+
δ1+ < δ2+
< δ3+
脂肪族酰化试剂随着烷基链的增长而减弱，芳香族酰氯的
反应活性低于脂肪族酰氯的活性 12
8.2 N-酰化
NHCOCH3
R
8.2.3 用不同酰化试剂的N-酰化反应
羧酸：如乙酸 通式： R'NH2 + RCOOH （1）酰化能力弱（用于碱性强的芳胺）； （2）反应可逆
2、也可用作固定化酶的载体, 尤其己酰、N一辛酰基 壳聚糖是血液相容性材料；
芳酰胺化反应
经典化学合成反应标准操作芳酰胺化反应目录1. 前言 (1)2. 铜催化下的芳酰胺化 (2)2.1 芳香卤参与反应 (2)2.1.1 铜盐 (3)2.1.2 配体 (4)2.1.3 溶剂 (6)2.1.4 碱 (6)2.2 铜催化下的芳基硼酸与酰胺的偶联反应 (8)2.3 三芳基铋参与的反应 (9)3. 钯催化下的芳酰胺化 (11)1. 前言最早的芳酰胺化反应是Goldberg 1906年报道的铜催化下的芳基化反应。
1早期的Goldberg反应局限于卤代芳烃和芳酰胺之间的偶联，尽管实际起作用的是一价铜络合物，在反应中人们通常使用过量的铜粉。
反应的温度通常高达210℃，反应的后续处理困难，反应产物复杂，反应的产率也不高。
尽管如此，由于在早期人们没有其它办法来实现亲电性sp2碳与亲核试剂之间的直接偶联，Goldberg反应仍然被合成工作者大量使用。
值得注意的是，在早期的实验中人们发现卤代芳烃上的吸电子基团，特别是卤素邻位的吸电子基团可以大大地活化Goldberg反应。
通过在芳基亲核化合物上添加给电子基团以增加其亲核性也可以促进Goldberg 反应。
后来，中科院有机所的马大为及其同事发现CuI催化的N-芳基化在某些α-氨基酸存在下，可以在90℃下顺利进行。
Buchwald 等人2发现用乙二胺类做配体，CuI催化的Goldberg 反应可以在较温和的条件下进行，并对之进行了较深入的研究。
用相应的芳基硼酸代替芳卤化合物进N-芳基化近年来也取得了长足的进展，其条件要比相应的Goldberg反应温和的多。
基于铜盐催化的芳基化有诸多的缺点，近几年由Pd催化的交叉偶联反应也引起了人们的极大关注。
Pd催化较传统的Goldberg反应具有条件温和、反应简单等优点。
由于Buckwald和Hartwig组在这方面做了大量的工作，因而，人们有时也称这类反应为Buckwald-Hartwig芳酰胺化。
在Pd和Ni催化反应被发现之后，人们从二十世纪七十年代起逐渐放弃了对Goldberg 反应的研究。
第六章酰基化反应 ppt课件
反应特点：反应是不可逆的，反应可以在水介质中进行。
对于二元胺类，如果只酰化其中一个氨基时，可以先用等摩尔比的盐酸， 使二元胺中的一个氨基成为盐酸盐加以保护，然后按一般方法进行酰化。 例如．间苯二胺在水介质中加入适量盐酸后，再于40℃用乙酐酰化，先 制得间氨基乙酰苯胺盐酸盐．经中和可得间氨基乙酰苯胺，它是一个有用 的中间体。
16
5.1 N—酰基化反应
4．用二乙烯酮的N—酰化
二乙烯酮的制备
二乙烯酮与芳胺反应合成乙酰乙酰芳胺
ppt课件
17
5.1 N—酰基化反应
5．N—酰化终点的控制 在芳胺的酰化产物中，未反应的芳胺能发生
重氮化。而酰化产物则不能。利用这一特性可 在滤纸上作渗圈试验，定性检查酰化终点。利 用重氮化方法还可以进行定量测定，用标准亚 硝酸钠溶液滴定未反应的芳胺，控制其含量在 0.5％以下。
(2)影响反应的因素
①酰化剂。 各种酰化剂的反应活性顺序酰卤>酸酐>羧酸 含有不同卤素的酰卤的反应活性顺序为
ppt课件
23
5．2 C—酰基化反应
烃基的结构对反应影响:当酰基的α—碳原子是叔碳时，容易在 AlCl3作用下形成叔碳正离子而使反应所得产物主要是烷基化物。
ppt课件
24
常用的酸酐多数为二元酸酐，如丁二酸酐、顺丁烯二酸酐、邻苯 二甲酸酐及它们的衍生物。二元酸酐可用于制备芳酰脂肪酸，该 酸经锌汞齐—盐酸还原可得长链羧酸，接着进行分子内酰化即得 环酮。
第五章酰基化反应
定义：在有机化合物分子中的碳、氮、氧、 硫等原子上引入脂肪族或芳香族酰基的反 应称为酰基化反应，简称为酰化。
酰基－是指从含氧的无机酸、有机按酸或
七章芳胺类药物的分析课件
(1). 盐酸普鲁卡因 ChP（2005）[鉴别]
10/10/202226
(2). 苯佐卡因 ChP（2005）
[鉴别] （2）取本品约0.1g，加氢氧化钠试液5m1，煮沸，即有乙醇生成；加碘试液，加热，即生成黄色沉淀，并发生碘仿的臭气。
(2). 苯佐卡因 ChP（2005）[鉴别] （2
限 量
限量=0.005%
方法限 量限量=0.005%10/10/202236
检查方法 对照法
取本品1.0g，加甲醇溶液（1→2）20ml溶解后，加碱性亚硝基铁氰化钠试液1m1，摇匀，放置30min；如显色，与对乙酰氨基酚对照品1.0g加对氨基酚50g用同一方法制成的对照液比较，不得更深（0.005％）。
中国药典采用TLC法控制该杂质10/10/202239
10/10/202240
NaNO2 + HCl → HNO2 + NaClHNO2 + HCl →NOCl + H2OAr-NH2 + NOCl Ar-NH-OH （慢） Ar-N=N-OH （快） Ar -N2Cl （快）
羟肟酸铁
盐酸普鲁卡因胺具芳酰胺结构，可被H2O2氧化，生成羟肟酸，再与FeCl3反应生成羟肟酸铁而显紫红色→暗棕色至棕黑色。
羟肟酸铁盐反应
羟肟酸铁盐酸普鲁卡因胺具芳酰胺结构，可被H2O2氧化，生成羟
具有酯键结构的药物易在碱性溶液中水解，可利用其水解产物进行鉴别。
水解产物反应
黄色
苯佐卡因
具有酯键结构的药物易在碱性溶液中水解，可利用其水解产物进行鉴
基本结构与化学性质对氨基苯甲酸酯类药物芳伯氨基——有重氮化-
代表性药物
盐酸普鲁卡因Procaine hydrochloride
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
Br + HN
Me Pd(OAc)2 (0.025 mol% Pd) Ligand (0.1mol %)
NaOt-Bu o-xylene,120 oC,3 h
Me
GC yield
N
95 % using P(t-Bu)3
18 % using BINAP
5 % using P(o-tolyl)3
Me
Pd2(dba)3 (2 mol% Pd)
10
1.2 Buchwald 反应示例
1.2.1与吡咯及吲哚的反应
4
1.芳胺化反应---前言
1995 年 Buchwald 和 Hartwig 报道了钯催化芳卤代物的胺基化 反应。经过近几年的研究和发展，钯催化芳胺化反应已取得很大进 展，形成了一类成熟的合成方法，我们称之为BuchwaldHartwig 芳胺化反应。反应的机理如同其它钯催化的反应，分为 氧化，加成，消除反应，如下图所示：
L
Pd2(dba)3 (0.5 mol% Pd)
L (0.75mol%)
NMe2
Me
Cl + HN(n-Bu)2
Me
NaOt-Bu,tol,100 oC,24h
N(n-Bu)2
95 %
6
1.1 Buchwald芳胺化反应
与溴苯类似，苯基三氟甲磺酸酯和胺也可以反应生成苯胺。 采用和溴苯类似的反应条件，对于中性或富电子的三氟甲磺 酸酯都有较好收率。但对于缺电子的三氟甲磺酸酯收率却较 低，原因是叔丁醇钠会水解掉部分三氟甲磺酸酯，用碳酸铯 代替叔丁醇钠则可避免水解，也可得到高的收率
7
1.1 Buchwald芳胺化反应
1.1.1.2.取代基团电子性对反应的影响
推电子或吸电子取代的苯的溴化物都有较好的收率，吡啶 溴化物也有较好的收率 。
t-Bu
Br + n-Bu2NH
Pd2(dba)3 (3 mol% Pd) (+-)-PPF-OMe (4.5 mol%)
Ca2CO3, dioxane, 100 ℃, 27 h 73%
芳酰胺化反应
1
第一部分：芳胺化反应
2
1.芳胺化反应---前言
取代的芳胺、酰基芳胺及芳醚类化合物在药物化学中有着重要的 作用， 长期以来一直没有一个较为通用的、温和的方法制备他们。 近几年来，Buchwald和Hartwig课题组针对金属催化的芳胺、酰 基芳胺及芳醚化研究取得很大进展，形成了一类成熟的合成方法。
一般来说碘化物的活性高于溴化物，溴化物的活性高于氯化 物。氯化物相对于溴化物反应需要更高的温度。后者在常温 下即能反应，前者则需要高温
Pd2(dba)3 (1 mol% Pd)
L (1.5 mol%)
Me
Br + HN(Me)Ph
Me
N(Me)Ph
NaOt-Bu,DME,RT,24h 95 %
Cy2P
Ar-H
Ar N(R')CH2R LnPd(0)
LnPd(0)
Ar-X
H LnPdii
Ar
R' N RH
N(R')CH2R LnPdii
Ar
X LnPdii
Ar
5
HN(R')CH2R
1.1 Buchwald芳胺化反应
1.1.1 影响Buchwald 反应的因素
1.1.1.1 芳香环的离去基团对反应的影响
Me
Ligand (3 mol %)
79 % using BINAP
Br + HN(Me)Ph
N(Me)Ph
NaOt-Bu
5 % using P(o-tolyl)3
Me
tol,80 oC,4 h
Me
9
1.1 Buchwald芳胺化反应
1.1.1.4.对伯胺及仲胺的选择性
Buchwald 反应优先和伯胺反应
N(Me)Ph
N
NaOt-Bu, tol, 70 oC, 12h N
86 %
8
1.1 Buchwald芳胺化反应
1.1.1.3.配体对反应的影响
配体对反应的影响很大，不同的配体收率差别很大。而且针对 什么样的底物用什么配体，没有一个清楚的规律，这也是 Buchwald-Hartwig 芳胺化反应一个最大的遗憾。因此有时对 不同的底物在做反应时经常要对反应的配体进行优化。 一般常用的钯催化剂为：Pd2(dba)3, Pd(OAc)2 配体为： P(t-Bu)3, BINAP, P(o-tolyl)3, Xantphos等
t-Bu
N(n-Bu)2
EtO2C
Br + n-Bu2NH
Pd(OAc)2 (4 mol% Pd) (+-)-PPF-OMe (6 mol%)
Ca2CO3, tol, 100 ℃, 24 h 73%
EtO2C
N(n-Bu)2
Pd2(dba)3 (4 mol% Pd)
Br + HN(Me)Ph
BINAP (4 mol%)
一般取代芳胺的合成以前主要有以下两种方法：一是从芳香胺出 发，通过烷基化或还原胺化等方法可以获得。但卤素烷基化很难 用于合成不同的双取代和环烷基的芳胺；还原胺化对于位阻酮及 芳香酮，反应很难进行。同时这一方法无法用于二芳胺和三芳胺 的合成。
RXHale Waihona Puke ArNH2H N Ar R
O ArNH2 +
R1 R2
Me
Pd2(dba)3 (4 mol % Pd)
Me
Ph
Br
+ H2N
Ph
Ligand (4 mol%) NaOt-Bu
Ph
Ph N H
99 % ee
tol, 70-100 oC, 18 h
80 % yield, 70 %ee using P(o-tolyl)3
86 % yield, 99 % ee using (_+ ) BINAP
Ar N
还原
R2 R1
Ar HN R1 R2
3
1.芳胺化反应---前言
另一种方法为Ullmann缩合，反应中需要高温，对于有敏 感基团的化合物则不能使用
Cu
ArNH2 +
XR
H N Ar R
1983 年Migita等首次报道用钯催化进行芳胺化反应，但此 反应需用定量的锡试剂，锡试剂为有毒物，为这反应的明显 不足之处。且此反应仅限于仲胺。
N
N Cl
+
F
NH2
.2HCl N H
Pd2(dba)3 (2.5 mol% Pd) BINAP (3.75 mol %)
NaOt-Bu, tol, 85 ℃, 2 h
N
NH
NN H
Norasternlzole
F
84%, 35:1 selectivily
1.1.1.5.对手性的影响
对于α位有手性的胺，配体对手性的影响很大。P(o-tolyl)3 作配 体，ee值急剧减少。而用消旋BINAP，ee值基本没有减少