第二篇第四章 钠通道激动剂、阻断剂

第四章钠通道激动剂、阻滞剂

第一节概述

钠通道的一个重要特性就是具有特异的激动剂和阻滞剂。这些激动剂和阻滞剂主要是神经毒素和作用于中枢及心脏钠通道的药物。钠通道是许多特异性天然动植物神经毒素作用的靶器。这些毒素可调节钠通道的各种功能活性，包括通道的电导、激活和失活等，进而影响电信号产生与传导过程，使动物麻痹，甚至死亡。电压门控型钠通道上至少存在7个不同的神经毒素结合靶位点（见图2-6-1）。河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）、蛤蚌毒素（saxitoxin，STX）和芋螺毒素（conotoxin，CTX）作用于位点1，阻断通道外口，但不改变通道动力学和门控性质；蟾毒素（batrachotoxin，BTX）、木藜芦毒素（grayanotoxin ，GTX）和乌头碱（aconitine）等作用于位点2，可持续激活钠通道；北非蝎α-毒素(North African scorpion α-toxin)，海洋海葵毒素(Sea-anemone toxins, ATX)它们分别从北非蝎和海葵中分离和提炼出来的碱性水溶性多肽毒素，作用于位点3，其受体部位在通道外侧，使钠通道缓慢失活，并增强其持续激活。表2-4-1列出了电压门控性钠通道（VGSC）的毒素结合位点及生理效应。

钠通道蛋白的提纯，就是利用它与毒素选择性的结合而进行的。首先用非离子的清洁剂(detergent) 使可兴奋膜上的钠通道蛋白溶解，然后再通过选择性毒素与该蛋白结合。最后再用常规生化方法进行纯化。许多毒素对钠通道有选择性结合作用，主要工作是在神经细胞上发现的。虽然在骨骼肌细胞与心肌细胞膜上均有钠通道，而且其分子结构与神经细胞上的钠通道相似，但它们对毒素的亲和力并不相同。例如，心肌细胞钠通道对TTX的亲和力比脑及骨骼肌细胞弱100-1000 倍。

表2-4-1 电压门控性钠通道（VGSC）的毒素结合位点

结合位点神经毒素生理效应

1 河豚毒素(Tetrodotoxin ,TTX)

离子通道阻滞→抑制离子转运

蛤蚌毒素(Saxitoxin,STX)

μ-芋螺毒素（μ-Conotoxins，μ-CTX）

2 藜芦定(Veratridine)

持续激活

蟾毒素(Batrachotoxin ,BTX)

乌头碱(Aconitine)

木藜芦毒素(Grayanotoxin,GTX)

3 北非蝎α-毒素(North African scorpion α-toxin)

缓慢失活; 增强持续激活

海洋海葵毒素(Sea-anemone toxins, ATX)

δ-Atracotoxins

4 北非蝎β-毒素(American scorpion β-toxin) 短暂反复激活；电压依赖性激活移向更负的

电位

5 短裸甲藻毒素(Brevetoxins , PbTx)

西加鱼毒素(Ciguatoxins , CTX) 反复激活；持久活化→电压依赖性激活移向更负的电位

6 合成除虫菊酯(Pyrethroids)

DDT

反复激活和/或阻滞; 激活、失活和去活变慢

未经确定的位点DPI 201-106

局麻药（Local anaesthetics）

延长动作电位

离子通道阻滞

作用于钠通道的具有药理作用的药物主要为钠通道阻滞药，包括作用于中枢的局部麻醉药、全麻药、抗癫痫药、抗惊厥药及作用于心脏的I类抗心律失常药。表2-4-2列出阻滞钠通道的I类抗心律失常药。有关作用于钠通道的药物在第六章及第七章将有详细叙述。

表2-4-2 阻滞钠通道的I类抗心律失常药

类别通道效应复极时程药物

IA 钠通道阻滞效应＋＋延长奎尼丁（Quinidine）、丙吡胺（Disopyramide）,

普鲁卡因胺（Procainamide）

IB 钠通道阻滞效应＋缩短利多卡因（Lidocaine）、苯妥英钠（Phenytoin）、美西律

（Mexiletine）、妥卡尼（Tocainide）

IC 钠通道阻滞效应＋＋不变氟卡尼（Flecainide）、恩卡尼（Encainide）、普罗帕酮

（Propafenone）、英迪卡尼（Indecainide）

＋表示作用强度。

第二节钠通道阻滞剂

本节所阐述的钠通道阻滞剂为阻滞钠电导的毒素，包括河豚毒素（TTX）、蛤蚌毒素（STX）及芋螺毒素（CTX）等。这类毒素作用于钠通道的靶结合受体位点1上。TTX，STX与钠通道结合的位点在通道外口，与通道结合牢固，且不影响通道的门控过程。TTX与STX被称为海洋毒素的代表，TTX 存在于河豚的睾丸、卵巢、卵、肝、脾、眼球和血液内，STX由甲藻产生，在吞食甲藻的蛤等贝壳类含量很高，因此又称为石房蛤毒素。CTX是从海洋软体动物（芋螺属Conus）的毒液中提取出来的小分子肽类毒素，µ芋螺毒素（µ-CTX）是其中一个活性组分。神经元和骨骼肌的钠通道对TTX 敏感，而心肌对其敏感性低。骨骼肌类钠通道对µ-CTX敏感性高，神经元和心肌对其敏感性低。钠通道根据对TTX和µ-CTX的敏感性不同分为神经类，骨骼肌类和心肌类钠通道。

一、河豚毒素

河豚毒素(TTX)为海洋毒素的代表，存在于河豚的睾丸、卵巢、卵、肝、脾、眼球和血液内。提取分离得到的TTX，具有毒性强、活性和特异性高的生物学特性，是细胞膜上一种快速可逆的钠离子通道阻滞剂，在神经生理学、肌肉生理学、药理学等方

面被广泛应用。

（一）TTX 的分离及理化特性

20世纪初，日本学者田原良纯首先从河豚卵巢中提取了TTX，创建了提纯分离TTX 粗制品的方法，后来经过改良，运用柱层析技术分离得到TTX 结晶。TTX是一种氨基全氢喹啉型化合物，其结构为一种笼形原醋酸类小分子非蛋白神经毒素，由于结构特异以及很多不对称碳原子的存在，TTX 的人工合成是非常困难的。TTX相对分子量为319，分子式为C11H17N8O3，为无色、无味晶体。TTX结晶可溶于酸性水溶液，不溶于水及任何有机溶剂。

（二）TTX 对钠通道的影响

在对通道的研究中，TTX 的应用起到了重要作用。60年代对其作用机制在细胞水平上的研究提示，轴突外灌注TTX 能可逆地选择性阻断Na+电流，TTX与轴突标本呈1:1结合反应，提示了钠通道是单独存在的。用TTX 滴定，可测定单位膜表面上钠通道的最高值。3H-TTX滴定结果表明，钠通道密度在不同动物个体有很大差别，据认为与轴突直径大小有关。资料表明钠通道的密度为3000 个/μm 。1980年用膜片钳技术记录单个钠通道电流，发现在一块膜片中至少有3-5个通道可以同时激活。测量小面积膜上微小电流，得到单通道电流为2-4pA，其内向电流可被TTX 阻断。某些脂溶性生物碱毒素（如箭蛙毒素、乌头碱、黎芦碱）与钠通道疏水受体结合后，使钠通道持续激活引起细胞产生持续去极化的现象也可被TTX阻断。钠离子通道对离子的通透性是相对的，除能通透钠离子外，还可选择通透某些无机离子和有机离子。能通过一价无机阳离子的顺序是Na+>Li+>K+，对小的有机离子如羟胺、肼、铵和胍也能通透，TTX不仅对钠离子流有控制能力，并对各种离子的通透具有一定的选择。TTX与钠通道的亲和性很高，3×10-9mol·L-1的TTX便能阻断钠通道，但对通道不产生质的影响。

（三）TTX的药理作用

1．局麻镇痛作用我国自1984年以来对TTX的局麻作用进行了研究，TTX和石房蛤毒素经提纯制成的镇痛药效果比普鲁卡因和可卡因强10万倍，持续时间也明显延长。目前公认局麻药是通过阻断Na+内流而表现出局麻作用的。大鼠实验证明，采用阈下浓度的TTX与阈下浓度的丁卡因或利多卡因合用，作用明显比三种药物单独使用时局麻作用要强，而且大于两者之和，持续时间也明显延长，且在实验中没有出现TTXC 的全身毒性反应。有人认为TTX 因阻断钠通道降低动作电位而呈现局麻作用。通过对大鼠侧脑室注射TTX发现，TTX与全麻药异氟醚联合使用可产生协同作用。