第二篇第四章 钠通道激动剂、阻断剂
最新2008研究生循环生理2：心肌细胞钙信号和ECC-PPT文档
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（3）转运模式
正向/前向Na/Ca交换
（钙外排模式）
3
反向Na/Ca交换
（钙内流模式）
3
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决定Na/Ca交换方向 的主要是膜两侧 Na+浓度、 Ca2+浓度和膜电位： ◆当Em<ENCX时，钙外排：
－静息状态 －AP大部分时间
◆当Em>ENCX时，钙内流： －AP最初1-3ms －病理情况、药物作用 使Nai↑
• P型-钙通道 （ICa－P） 小脑Purkinje细胞 • Q型-钙通道 （ICa－Q） 神经细胞 • R型-钙通道 （ICa－R） 神经细胞
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1.L型钙通道
• 阈电位：-40- -30mV
• 慢通道：
激活慢（20－30ms）,
失活更慢（100－300ms），
开放持续时间长
↑
long lasting current
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3）PLB的磷酸化解除了它对SR钙泵的抑制，提高了 SR钙泵摄取Ca2+的速率。
4）TnC的磷酸化导致其对Ca2+的敏感性下降。 3）4）作用可加速钙瞬变降支的速率，称为正性松弛
效应（positive lusitropism),可提高心肌的舒张功能.
2.提高cAMP水平的途径：
（1）激活AC 交感-肾上腺髓质系统、雨蛙素、胰高血糖素、前
使钙泵与Ca的亲和力增高，转运速率加快。 PKA、Ca-CaM(钙调素)依赖性蛋白激酶、PKC和PKG 可使 受磷蛋白磷酸化。
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（三）肌浆网腔内钙结合蛋白
➢ 以钙扣压素（集钙蛋白 calsequestrin）含量最高，主 要存在于JSR。心肌钙扣压素由391个氨基酸残基组 成，其结构上的主要特征是28%的氨基酸残基是酸性氨 基酸。
生理考研之第二章——“细胞的电活动”之动作电位
生理考研之第二章——“细胞的电活动”之动作电位(一)细胞的动作电位1、在静息电位的基础上，给细胞一个适当的刺激，可触发其产生可传播的膜电位波动，称为动作电位(AP)；2、锋电位：动作电位的标志；3、AP特点：1、“全或无”现象；2、不衰减传播;因为其产生的主要是“局部电流”（其幅度和波形在传播过程中始终保持不变）；3、脉冲式发放。
（细胞在静息状态下→静息电位。
离子跨膜流动→膜内、外表层电荷的改变→发生膜电位波动物理学上：是以正离子的移动方向来表示电流的方向。
细胞受刺激时引起离子流动→正电荷流入膜内→内向电流→使膜内电位的负值减小→膜去极化。
反之，如果离子流动造成正电荷由胞内流出胞外，则称为外向电流。
外向电流使膜→复极化或超极化。
通常K+由胞内流出，或C1-由胞外流入胞内，都属于外向电流。
综上→动作电位的去极相是内向电流形成的，而复极相则是外向电流形成的。
离子跨膜流动的产生需要两个必不可少的因素：一是膜两侧对离子的电化学驱动力；二是膜对离子的通透性。
）4、离子的电化学驱动力=膜电位(Em)与该离子的平衡电位(Ex) 之差，即(Em-Ex)；电化学驱动力是推动离子跨膜流动的力。
5、在动作电位期间，Na+平衡电位及K+平衡电位基本不变，因为每次动作电位进入胞内的Na+和流出的K+均只占胞质内离子总量的几万分之一，因此，不会显著影响膜两侧的离子浓度差。
电化学驱动力是由该离子在膜两侧溶液中的浓度和膜电位共同决定；膜两侧溶液中的浓度决定该离子的平衡电位。
驱动力的改变主要由膜电位变化而引起。
整个动作电位期间，膜电位将发生大幅度的改变，因此，膜对离子的每个瞬间的电化学驱动力也将随着膜电位的变化而发生相应变化。
6、能引发动作电位的最小刺激强度，称为阈强度（又叫阈值）。
>或=阈强度，即可触发动作电位，叫阈刺激或阈上刺激，为有效刺激；7、阈电位：能触发动作电位的膜电位临界值称为：阈电位；8、阈刺激就是：其强度刚好能使细胞的静息电位发生去极化达到阈电位水平的刺激。
西医药理学第4章胆碱受体阻断药
2019/11/21
药物代谢动力学
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3.眼科
• 虹膜炎 与缩瞳药交替使用
• 验光配眼镜 • 眼底检查
作用时间长，用 后马托品、
托吡卡胺
代替
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儿童仍用阿托品
药物代谢动力学
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4.缓慢型心律失常 治疗窦性心动过缓和房室传导阻滞
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药物代谢动力学
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5.抗感染中毒性休克
5.阿托品可用于
A.窦性心动过速 B.窦性心动过缓
C.青光眼
D.支气管哮喘
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药物代谢动力学
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6.可代替阿托品用于散瞳检查眼底的药物是
A.东莨菪碱
B.山莨菪碱
C.后马托品
D.毒扁豆碱
7. N2受体被阻断后可引起
Ａ.腺体分泌减少 B.肠蠕动加快
C. 骨骼肌松弛 D. 血压下降
8.阿托品禁用于
现已被山莨菪碱取代。
对于休克伴有高热或心 率过速者能用阿托品吗？
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药物代谢动力学
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6.解救有机磷酸酯类中毒
• 解除M样症状； • 解除部分N样症状； • 兴奋中枢。
小结：五大作用,六大用途
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药物代谢动力学
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[不良反应] 1.副作用：口干、便秘、视力模糊、皮肤干燥、
特点：抗AchE药新斯的明能解除其肌松作用。 因本类药物代谢不受AchE的影响。
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药物代谢动力学
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筒箭毒碱(d-tubocurarine)
肌松顺序及恢复顺序
眼部肌肉
四肢肌
躯干肌
肋间肌
2023年初级药师考试复习笔记药理学胆碱能受体激动剂和拮抗剂肾上腺素受体激动剂和拮抗剂
药理学 胆碱能受体激动剂和拮抗剂、肾上腺素受体激动剂和拮抗剂
胆碱能受体激动剂和拮抗剂
1.是瞳孔括约肌收缩, 缩瞳, 减少眼压；睫状肌收缩, 晶状体变突, 调节痉挛。
2.激动血管内壁的M 受体引起血管扩张；克制心脏、血压下降, 随着反射性心率加快；大剂量可引起心率减慢和房室传导减慢。
M 样作用
3.使胃肠道平滑肌张力增高, 收缩幅度和蠕动频率增长, 并可促进胃肠分泌, 导致恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状。
4.是尿道平滑肌兴奋, 膀胱逼尿肌收缩, 尿道括约肌松弛, 促进膀胱排空；
5.是泪腺、呼吸道腺体、唾液腺、消化道腺体和汗腺分泌增长
N胆碱受体激动剂: 尼古丁。
钠、钾通道阻滞剂
美西律
利多卡因
• Ⅰc：抑制钠离子通道能力最强，如丙酮衍 生物普罗帕酮和苯甲酰胺衍生物氟卡尼， 两者均能有效地抑制心肌的自律性、传导 性，延长有效不应期，在消除折返传导和 冲动形成异常方面均有作用，亦属于广谱 抗心律失常药。
普罗帕酮
氟卡尼
钾通道阻滞剂
• Ⅰa：除抑制Na+内流外，还能抑制钾通 道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为
广谱抗心律失常药。常用的有生物碱奎尼
丁，与奎尼丁作用及用途相似的还有普鲁 卡因内流抑制较弱，只对普肯野 纤维起作用，属作用谱较窄的药，只用于
室性心律失常。常见的有美西律、利多卡
• 钠离子通道在维持细胞的兴奋性及正常生理功能上十分 重要，它是一些药物如局部麻醉药、抗心律失常药作用 的靶点。
• 钠离子通道的异常会导致一系列与神经、肌肉和心血管 相关的疾病，特别是癫痫、心律失常和持续性疼痛或者 无法感知痛觉等。
钠通道阻滞剂
• 钠通道阻滞剂主要是能抑制Na+内流，抑制心肌 细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢传导，延长 有效不应期，因而具有很好的抗心律失常作用。 根据1971年Vaughan Williams对抗心律失常药的 分类方法，钠通道阻滞剂属于该分类中的I类抗 心律失常药，该类药物虽然都作用于钠通道，但 由于它们的通道阻滞选择性和通道阻滞特性不同， 又被分为 Ⅰa、 Ⅰb、 Ⅰc三种类型。
• 存在于心肌细胞的电压敏感性钾通道被阻滞时， K+外流速率减慢，使心律失常消失，恢复窦性 心律。能产生这种现象的钾通道阻滞剂又被称为 延长动作电位时程药或复极化抑制药。它是第III 类抗心律失常药。如苯丙二氢呋喃类化合物胺碘 酮。
胺碘酮
钠,钾通道阻滞剂
I O N
盐酸胺碘酮理化性质
碘分解
加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气
吸收与代谢特点
本品口服吸收慢，一周左右才起效 半衰期长达9.33~44天 分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内 主要代谢物为氮上去乙基产物，该代谢物亦具有相 似药理活性。 （Deethylamiodarone）。
O
, 1 , 2 , 3
I O
1 2 3 4 5 , 1
HCl
, 2
O
N
I
胺碘酮的发现
1960s，临床上用于治疗心绞痛
发现它对钾通道有阻滞作用 对钠、钙通道有一定阻滞作用 对α、β受体有非竟争性阻滞作用
1970s作为抗心律失常药正式用于临床
具有广谱抗心律失常作用 可用于其它药物治疗无效的严重心律失常
钠通道阻滞剂(I类抗心律失常)分类
Ia类：除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道， 延长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心 律失常药 Ib类：对钠离子内流抑制作用较弱，只是对浦 顷野纤维起作用，属窄普药，只用于室性心律 失常 Ic类：抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心 肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消 除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦 属广普抗心律失常药
心肌细胞膜上钾通道作用
属电压敏感性钾通道（延迟整流钾通道） 心肌细胞复极化期需大量K+外流,才能形成新 的静息电位 被阻滞时， K+外流减慢，动作电位时程延长
心肌细胞膜上钾通道作用
延长动作电位时程药（复极化抑制药） 属Vaughan Williams抗心律失常药分类中的 Ⅲ类抗心律失常药
药理学名词解释+简答题
药理学名词解释+简答题一、名词解释1.副作用：指在治疗量下产生的与用药目的无关的作用2.后遗效应：是指停药后血药浓度已降至阀浓度以下时残存的药理效应3.三致反应：即致癌、致畸与致突变，属于慢性毒性范畴4.半数有效量：引起半数实验动物出现某一效应的剂量5.半数致死量：引起半数实验动物死亡的剂量6.治疗指数：半数致死量/半数有效量的比值，一般来说，治疗指数越大的药物安全性越高7.激动剂：药物与受体结合既有强大的亲和力又有明显的内在活性，如肾上腺激素是α和β受体的激动剂8.阻断剂：药物与受体结合虽有强大的亲和力，但几乎没有内在活性而且能阻断激动剂的作用，如普萘洛尔是β受体阻断剂9.首关效应：口服药物经胃肠粘膜吸收后，经门静脉进入肝，有些药物首次通过肝就发生转化，使进入体循环的药量减少，药物效应下降的现象10.血浆半衰期：是指血药浓度下降一半所需的时间11.耐受性：连续服药后机体对药物的敏感性降低，增加剂量才可保持原有药效12.耐药性：长期应用化学治疗药物后，病原体及肿瘤细胞等对药物的敏感性降低13.抗菌药：是指对细菌具有抑制或杀灭作用的药物，包括抗生素和人工合成抗菌药14.抗菌谱：是指抗菌药物的抗菌范围15.抗菌活性：是指药物抑制或杀灭细菌的能力16.抑菌药：是指仅能抑制微生物细菌生长繁殖而无杀灭作用的药物，如四环素等17.杀菌药：这类药不仅能抑制细菌生长繁殖，而且能杀灭之，如青霉素类、氨基糖苷等18.二重感染:光谱抗生素长期应用，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌乘机在体内繁殖生长，造成二重感染二、简答题1.阿托品的临床应用①解除平滑肌痉挛②抑制腺体分泌③用于眼科④缓慢性心率失常⑤抗体中毒的解救2.肾上腺素的临床应用①用于溺水麻醉手术意外药物中毒传染病和心脏传导阻滞等所致的心脏骤停②过敏性休克是抢救青霉素等药物引起的过敏性休克的首选药③支气管哮喘④与局麻药配伍及局部止血3.地西泮的药理作用①抗焦虑作用②镇静催眠作用临床作为治疗失眠的首选药③抗惊厥和抗癫痫作用静脉注射地西泮是目前用于癫痫持续状态下的首选药④中枢性肌肉松弛4.吗啡的临床应用和不良反应药理作用：中枢神经系统---镇痛镇静、抑制呼吸、镇咳心血管系统---扩张阻力血管及容量血管、静脉给药较大剂量可使卧位血压下降平滑肌---可提高胃肠道平滑肌和括约肌张力、延缓产程，分娩妇女禁用、收缩支气管平滑肌，加重支气管哮喘免疫抑制作用---对机体细胞免疫和体液免疫都有抑制作用5.阿司匹林的作用机制及不良反应作用机制：解热镇痛及抗炎抗风湿---对类风湿关节炎可迅速镇痛，目前仍是首选药影响血小板功能---小剂量阿司匹林防治血栓性疾病不良反应：胃肠道反应、凝血障碍、过敏反应、水杨酸反应、瑞夷综合征6.抗心绞痛药的分类及代表药①硝酸酯类：硝酸甘油②β受体阻断药：普萘洛尔③钙通道阻滞剂：硝苯地平、维拉帕米④其他：卡维地洛7.一线降压药的分类及代表药①利尿降压药：氢氯噻嗪②β受体阻断药：普萘洛尔③血管紧张素转化酶抑制剂：卡托普利④血管紧张素Ⅱ受体阻断药：氯沙坦⑤钙通道阻滞剂：硝苯地平8.抗心律失常药的分类及代表药Ⅰ类钠通道阻断剂：Ⅰ A类---适度阻滞钠通道。
钠离子钾离子通道阻滞剂精品PPT课件
中和毒液：静脉注射单价或多价抗蛇毒血清。
局部对症治疗。冷敷，外用止痛药；给予皮质类 固醇和血容量扩充剂以治疗中毒性休克。用抗菌 素预防感染；注射破伤风抗毒素以防破伤风。
钠、钾离子通道阻滞剂的对比
钠通道阻滞剂
钾通道阻滞剂
心律失常治疗
窦性心律
人体右心房上有一个特殊的小结节，由特 殊的细胞构成，叫做窦房结。它可以自动 地、有节律地产生电流，电流按传导组织 的顺序传送到心脏的各个部位，从而引起 心肌细胞的收缩和舒张。人体正常的心跳 就是从这里发出的，这就是“心脏起搏 点”。窦房结每发生1次冲动，心脏就跳动 1次，在医学上称为“窦性心律”。所以， 心脏正常的跳动就应该是窦性心律。
美西律的合成路线
同类药物
利多卡因 妥卡胺 钠通道阻滞剂（Ib）
--治疗各种室性心律失常 局部麻醉药
--作用机制相似、作用部位不同
苯妥英
洋地黄中毒而致心律失常的首选药物 --抑制 出现的触发活动 --改善 伴发的传导阻滞
抗癫痫药物
1.3 Ic类钠通道阻滞剂
Байду номын сангаас
普罗帕酮
氟卡尼
均能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延 长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成 异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。
第三节 钠、钾通道阻滞剂
Sodium & Potassium Channels Blockers
一、钠通道阻滞剂
钠通道：选择性允许钠离子跨膜通过的离子通道， 在维持细胞兴奋性及正常生理功能上十分重要。
钠通道阻滞剂：是一类能够抑制钠离子内流，从 而抑制心肌细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢传 导，延长有效不应期的药物，因而具有良好的抗心 律失常作用。
9.4.2钠通道阻滞药
【鉴别】 （1）取本品0.1g，加水5ml，加三氯化铁试液与浓过氧 化氢溶液各1滴，缓缓加热至沸，溶液显紫红色，随即变 为暗棕色至棕黑色。 （2）本品可发生重氮化偶合反应。 （3）本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。
【贮藏】遮光，密封保存。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
• （2）盐酸美西律
【化学名】（±）-1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-丙胺盐酸盐。 【性状】本品为白色或类白色结晶性粉末，几乎无臭，味 苦；本品在水或乙醇中易溶，在乙醚中几乎不溶；熔点 200~204℃。
钠通道阻滞药
邹毅 江西省赣州卫生学校
1.作用机制
• 当心率增快或膜电位降低时，心肌细胞钠 通道对本类药物变得敏感，极易受药物影 响，即所谓“状态依赖性”或“使用依赖 性”。 • 药物阻滞钠通道，抑制钠离子内流，提高 阈电位而降低自律性，减慢心率；同时， 减弱膜反应性而减慢传导，使单向传导阻 滞变双向传导阻滞，消除折返激动。
2.药物分类
• IA类 适度阻滞钠通道 • IB类 轻度阻滞钠通道 • IC类 明显阻滞钠通道
3.代表药物
• （1）盐酸普鲁卡因胺
【化学名】N-[(2-二乙胺基)乙基]-4-氨基苯甲酰胺盐酸盐 【性状】本品为白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，有引 湿性；本品在水中易溶，在乙醇中溶解，在三氯甲烷中 微溶，在乙醚中极微溶解。熔点 165~169℃。
【鉴别】 （1）取本品0.1g，加水2ml溶解后，加碘试液2滴，即生 成棕红色沉淀。 （2）取本品，加0.01mol/L盐酸制成每1ml中约含0.4㎎的 溶液，照紫外-可见分光光度法测定，在261nm的波长处 有最大吸收，吸光度0.44~0.48。 （3）本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。 【贮藏】密封保存。
药物化学之药物分类
药物化学之药物分类药物化学中的药物分类化学治疗药物是一种治疗疾病的药物，主要分为以下几类：一、抗生素1.β-内酰胺类抗生素这类抗生素包括青霉素及其半合成类，如青霉素钠（钾）、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林和替莫西林等。
还有头孢菌素及其半合成类，如头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢哌酮钠、头孢噻肟钠、头孢克肟、头孢曲松、头孢呋辛和硫酸头孢达罗等。
此外，还有β-内酰胺酶抑制剂，如氧青霉烷类的克拉维酸钾和青霉烷砜类的舒巴坦钠和他唑巴坦。
最后，还有非经典的β-内酰胺类抗生素，如碳青霉烯类的亚胺培南和美罗培南以及单环β-内酰胺类的氨曲南。
2.大环内酯类抗生素这类抗生素包括红霉素、琥乙红霉素、克拉霉素、罗红霉素和阿奇霉素等。
3.氨基糖苷类抗生素这类抗生素包括阿米卡星、硫酸依替米星、硫酸奈替米星和硫酸庆大霉素等。
4.四环素类抗生素这类抗生素包括盐酸四环素、盐酸土霉素、盐酸多西环素、盐酸米诺环素和盐酸美他环素等。
二、合成抗菌药1.喹诺酮类抗菌药这类抗菌药以原核生物DNA回旋酶为作用靶点，包括萘啶羧酸类、吡啶并嘧啶羧酸类和喹啉羧酸类。
常见的喹啉羧酸类抗菌药包括诺氟沙星、盐酸环丙沙星、左氧氟沙星、司帕沙星和加替沙星等。
2.磺胺类抗菌药这类抗菌药抑制二氢蝶酸合成酶，包括磺胺甲噁唑和磺胺嘧啶等。
3.抗菌增效剂这类药物包括甲氧苄啶，它可以抑制二氢叶酸还原酶。
三、抗结核药1.抗生素类抗结核药这类药物包括氨基糖苷类的硫酸链霉素和利福霉素类的利福平、利福喷汀和利福布汀等。
2.合成抗结核病药这类药物包括异烟肼、异烟腙、盐酸乙胺丁醇、对氨基水杨酸钠和吡嗪酰胺等。
四、抗真菌药1.唑类抗真菌药这类药物包括咪唑类的硝酸咪康唑和酮康唑，以及三氮唑类的氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑等。
2.其他抗真菌药这类药物包括特比萘芬（烯丙胺类）和氟胞嘧啶等。
五、抗病毒药1.核苷类抗病毒药物这类药物包括非开环核苷类的齐多夫定、司他夫定、拉米夫定和扎西他滨，以及开环核苷类的阿昔洛韦、盐酸伐昔洛韦、更昔洛韦、喷昔咯韦、泛昔洛韦和阿德福韦酯等。
第二篇第四章 钠通道激动剂、阻断剂
第四章钠通道激动剂、阻滞剂第一节概述钠通道的一个重要特性就是具有特异的激动剂和阻滞剂。
这些激动剂和阻滞剂主要是神经毒素和作用于中枢及心脏钠通道的药物。
钠通道是许多特异性天然动植物神经毒素作用的靶器。
这些毒素可调节钠通道的各种功能活性，包括通道的电导、激活和失活等，进而影响电信号产生与传导过程，使动物麻痹，甚至死亡。
电压门控型钠通道上至少存在7个不同的神经毒素结合靶位点（见图2-6-1）。
河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）、蛤蚌毒素（saxitoxin，STX）和芋螺毒素（conotoxin，CTX）作用于位点1，阻断通道外口，但不改变通道动力学和门控性质；蟾毒素（batrachotoxin，BTX）、木藜芦毒素（grayanotoxin ，GTX）和乌头碱（aconitine）等作用于位点2，可持续激活钠通道；北非蝎α-毒素(North African scorpion α-toxin)，海洋海葵毒素(Sea-anemone toxins, ATX)它们分别从北非蝎和海葵中分离和提炼出来的碱性水溶性多肽毒素，作用于位点3，其受体部位在通道外侧，使钠通道缓慢失活，并增强其持续激活。
表2-4-1列出了电压门控性钠通道（VGSC）的毒素结合位点及生理效应。
钠通道蛋白的提纯，就是利用它与毒素选择性的结合而进行的。
首先用非离子的清洁剂(detergent) 使可兴奋膜上的钠通道蛋白溶解，然后再通过选择性毒素与该蛋白结合。
最后再用常规生化方法进行纯化。
许多毒素对钠通道有选择性结合作用，主要工作是在神经细胞上发现的。
虽然在骨骼肌细胞与心肌细胞膜上均有钠通道，而且其分子结构与神经细胞上的钠通道相似，但它们对毒素的亲和力并不相同。
例如，心肌细胞钠通道对TTX的亲和力比脑及骨骼肌细胞弱100-1000 倍。
表2-4-1 电压门控性钠通道（VGSC）的毒素结合位点结合位点神经毒素生理效应1 河豚毒素(Tetrodotoxin ,TTX)离子通道阻滞→抑制离子转运蛤蚌毒素(Saxitoxin,STX)μ-芋螺毒素（μ-Conotoxins，μ-CTX）2 藜芦定(Veratridine)持续激活蟾毒素(Batrachotoxin ,BTX)乌头碱(Aconitine)木藜芦毒素(Grayanotoxin,GTX)3 北非蝎α-毒素(North African scorpion α-toxin)缓慢失活; 增强持续激活海洋海葵毒素(Sea-anemone toxins, ATX)δ-Atracotoxins4 北非蝎β-毒素(American scorpion β-toxin) 短暂反复激活；电压依赖性激活移向更负的电位5 短裸甲藻毒素(Brevetoxins , PbTx)西加鱼毒素(Ciguatoxins , CTX) 反复激活；持久活化→电压依赖性激活移向更负的电位6 合成除虫菊酯(Pyrethroids)DDT反复激活和/或阻滞; 激活、失活和去活变慢未经确定的位点DPI 201-106局麻药（Local anaesthetics）延长动作电位离子通道阻滞作用于钠通道的具有药理作用的药物主要为钠通道阻滞药，包括作用于中枢的局部麻醉药、全麻药、抗癫痫药、抗惊厥药及作用于心脏的I类抗心律失常药。
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第四章钠通道激动剂、阻滞剂第一节概述钠通道的一个重要特性就是具有特异的激动剂和阻滞剂。
这些激动剂和阻滞剂主要是神经毒素和作用于中枢及心脏钠通道的药物。
钠通道是许多特异性天然动植物神经毒素作用的靶器。
这些毒素可调节钠通道的各种功能活性，包括通道的电导、激活和失活等，进而影响电信号产生与传导过程，使动物麻痹，甚至死亡。
电压门控型钠通道上至少存在7个不同的神经毒素结合靶位点（见图2-6-1）。
河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）、蛤蚌毒素（saxitoxin，STX）和芋螺毒素（conotoxin，CTX）作用于位点1，阻断通道外口，但不改变通道动力学和门控性质；蟾毒素（batrachotoxin，BTX）、木藜芦毒素（grayanotoxin ，GTX）和乌头碱（aconitine）等作用于位点2，可持续激活钠通道；北非蝎α-毒素(North African scorpion α-toxin)，海洋海葵毒素(Sea-anemone toxins, ATX)它们分别从北非蝎和海葵中分离和提炼出来的碱性水溶性多肽毒素，作用于位点3，其受体部位在通道外侧，使钠通道缓慢失活，并增强其持续激活。
表2-4-1列出了电压门控性钠通道（VGSC）的毒素结合位点及生理效应。
钠通道蛋白的提纯，就是利用它与毒素选择性的结合而进行的。
首先用非离子的清洁剂(detergent) 使可兴奋膜上的钠通道蛋白溶解，然后再通过选择性毒素与该蛋白结合。
最后再用常规生化方法进行纯化。
许多毒素对钠通道有选择性结合作用，主要工作是在神经细胞上发现的。
虽然在骨骼肌细胞与心肌细胞膜上均有钠通道，而且其分子结构与神经细胞上的钠通道相似，但它们对毒素的亲和力并不相同。
例如，心肌细胞钠通道对TTX的亲和力比脑及骨骼肌细胞弱100-1000 倍。
表2-4-1 电压门控性钠通道（VGSC）的毒素结合位点结合位点神经毒素生理效应1 河豚毒素(Tetrodotoxin ,TTX)离子通道阻滞→抑制离子转运蛤蚌毒素(Saxitoxin,STX)μ-芋螺毒素（μ-Conotoxins，μ-CTX）2 藜芦定(Veratridine)持续激活蟾毒素(Batrachotoxin ,BTX)乌头碱(Aconitine)木藜芦毒素(Grayanotoxin,GTX)3 北非蝎α-毒素(North African scorpion α-toxin)缓慢失活; 增强持续激活海洋海葵毒素(Sea-anemone toxins, ATX)δ-Atracotoxins4 北非蝎β-毒素(American scorpion β-toxin) 短暂反复激活；电压依赖性激活移向更负的电位5 短裸甲藻毒素(Brevetoxins , PbTx)西加鱼毒素(Ciguatoxins , CTX) 反复激活；持久活化→电压依赖性激活移向更负的电位6 合成除虫菊酯(Pyrethroids)DDT反复激活和/或阻滞; 激活、失活和去活变慢未经确定的位点DPI 201-106局麻药（Local anaesthetics）延长动作电位离子通道阻滞作用于钠通道的具有药理作用的药物主要为钠通道阻滞药，包括作用于中枢的局部麻醉药、全麻药、抗癫痫药、抗惊厥药及作用于心脏的I类抗心律失常药。
表2-4-2列出阻滞钠通道的I类抗心律失常药。
有关作用于钠通道的药物在第六章及第七章将有详细叙述。
表2-4-2 阻滞钠通道的I类抗心律失常药类别通道效应复极时程药物IA 钠通道阻滞效应＋＋延长奎尼丁（Quinidine）、丙吡胺（Disopyramide）,普鲁卡因胺（Procainamide）IB 钠通道阻滞效应＋缩短利多卡因（Lidocaine）、苯妥英钠（Phenytoin）、美西律（Mexiletine）、妥卡尼（Tocainide）IC 钠通道阻滞效应＋＋不变氟卡尼（Flecainide）、恩卡尼（Encainide）、普罗帕酮（Propafenone）、英迪卡尼（Indecainide）＋表示作用强度。
第二节钠通道阻滞剂本节所阐述的钠通道阻滞剂为阻滞钠电导的毒素，包括河豚毒素（TTX）、蛤蚌毒素（STX）及芋螺毒素（CTX）等。
这类毒素作用于钠通道的靶结合受体位点1上。
TTX，STX与钠通道结合的位点在通道外口，与通道结合牢固，且不影响通道的门控过程。
TTX与STX被称为海洋毒素的代表，TTX 存在于河豚的睾丸、卵巢、卵、肝、脾、眼球和血液内，STX由甲藻产生，在吞食甲藻的蛤等贝壳类含量很高，因此又称为石房蛤毒素。
CTX是从海洋软体动物（芋螺属Conus）的毒液中提取出来的小分子肽类毒素，µ芋螺毒素（µ-CTX）是其中一个活性组分。
神经元和骨骼肌的钠通道对TTX 敏感，而心肌对其敏感性低。
骨骼肌类钠通道对µ-CTX敏感性高，神经元和心肌对其敏感性低。
钠通道根据对TTX和µ-CTX的敏感性不同分为神经类，骨骼肌类和心肌类钠通道。
一、河豚毒素河豚毒素(TTX)为海洋毒素的代表，存在于河豚的睾丸、卵巢、卵、肝、脾、眼球和血液内。
提取分离得到的TTX，具有毒性强、活性和特异性高的生物学特性，是细胞膜上一种快速可逆的钠离子通道阻滞剂，在神经生理学、肌肉生理学、药理学等方面被广泛应用。
（一）TTX 的分离及理化特性20世纪初，日本学者田原良纯首先从河豚卵巢中提取了TTX，创建了提纯分离TTX 粗制品的方法，后来经过改良，运用柱层析技术分离得到TTX 结晶。
TTX是一种氨基全氢喹啉型化合物，其结构为一种笼形原醋酸类小分子非蛋白神经毒素，由于结构特异以及很多不对称碳原子的存在，TTX 的人工合成是非常困难的。
TTX相对分子量为319，分子式为C11H17N8O3，为无色、无味晶体。
TTX结晶可溶于酸性水溶液，不溶于水及任何有机溶剂。
（二）TTX 对钠通道的影响在对通道的研究中，TTX 的应用起到了重要作用。
60年代对其作用机制在细胞水平上的研究提示，轴突外灌注TTX 能可逆地选择性阻断Na+电流，TTX与轴突标本呈1:1结合反应，提示了钠通道是单独存在的。
用TTX 滴定，可测定单位膜表面上钠通道的最高值。
3H-TTX滴定结果表明，钠通道密度在不同动物个体有很大差别，据认为与轴突直径大小有关。
资料表明钠通道的密度为3000 个/μm 。
1980年用膜片钳技术记录单个钠通道电流，发现在一块膜片中至少有3-5个通道可以同时激活。
测量小面积膜上微小电流，得到单通道电流为2-4pA，其内向电流可被TTX 阻断。
某些脂溶性生物碱毒素（如箭蛙毒素、乌头碱、黎芦碱）与钠通道疏水受体结合后，使钠通道持续激活引起细胞产生持续去极化的现象也可被TTX阻断。
钠离子通道对离子的通透性是相对的，除能通透钠离子外，还可选择通透某些无机离子和有机离子。
能通过一价无机阳离子的顺序是Na+>Li+>K+，对小的有机离子如羟胺、肼、铵和胍也能通透，TTX不仅对钠离子流有控制能力，并对各种离子的通透具有一定的选择。
TTX与钠通道的亲和性很高，3×10-9mol·L-1的TTX便能阻断钠通道，但对通道不产生质的影响。
（三）TTX的药理作用1．局麻镇痛作用我国自1984年以来对TTX的局麻作用进行了研究，TTX和石房蛤毒素经提纯制成的镇痛药效果比普鲁卡因和可卡因强10万倍，持续时间也明显延长。
目前公认局麻药是通过阻断Na+内流而表现出局麻作用的。
大鼠实验证明，采用阈下浓度的TTX与阈下浓度的丁卡因或利多卡因合用，作用明显比三种药物单独使用时局麻作用要强，而且大于两者之和，持续时间也明显延长，且在实验中没有出现TTXC 的全身毒性反应。
有人认为TTX 因阻断钠通道降低动作电位而呈现局麻作用。
通过对大鼠侧脑室注射TTX发现，TTX与全麻药异氟醚联合使用可产生协同作用。
TTX对钝痛及锐痛具有缓解作用，其镇痛特点为起效慢、持续时间长，其持续镇痛可达12-20h。
TTX针剂可用于镇痛、镇静、解痉，以代替吗啡、阿托品。
目前对TTX 镇痛原理的报道不多，但其作用机制显然与吗啡不同，其镇痛作用与其阻断钠内流、降低神经冲动有关。
TTX的镇痛作用呈现明显的剂量-效应关系，并随着剂量增加，起效时间提前、持续时间延长。
有研究表明TTX可用于癌症晚期镇痛。
用河豚肝提取的“河豚油”对鼻咽癌、食管癌、胃癌、结肠癌等有一定治疗效果。
2. 抗心脑血管病的作用近来有研究发现，注射TTX能拮抗大鼠心肌缺血早期所致的心律失常。
用无效量的TTX与普萘洛尔及无效量的利多卡因或维拉帕米配伍，能增强这些药物的抗心律失常作用，但不增加这些药物的毒性反应，也不增加这些药物的降压及减慢心率的作用，提示配伍用药能提高抗心律失常的治疗指数。
TTX还具有降低血压的作用，因而为治疗高血压病提供了新的途径。
TTX对心血管系统的作用机制是否与TTX阻断Na+内流有关尚待进一步研究。
服用TTX微量即可使精神病患者在一瞬间恢复“正常意识”，对脑伤、脑神经疾病的治愈率也很高。
TTX用于戒毒治疗有望实现重大突破。
3．用于戒毒河豚毒素不但能有效戒除海洛因毒瘾，而且还具有不会成瘾的镇痛作用。
注射毒素3~7天即消除海洛因嗜癖。
河豚毒素比美沙酮或其他疗法更安全而节省。
该毒素的作用机制是钠通道阻滞，因而可阻断神经传导。
4．其他作用河豚肝脏含有较高的TTX，用提炼后的肝油制成油纱布条，外敷创面或用于窦道引流，可治疗破溃淋巴结核及慢性皮肤溃疡。
TTX具有显著的抗惊厥作用，对破伤风惊厥有很好的疗效。
还可提高性机能，对阳萎及女性性欲低下均有良好的治疗效果。
（四）不良反应1．神经系统常出现口唇、舌、上下肢感觉异常及麻木感，瞳孔散大，言语障碍。
2．心血管系统可致房室传导阻滞，严重者可致心脏停跳。
3．呼吸系统能阻断神经干冲动的传导，使横纹肌及呼吸肌麻痹，严重者可使呼吸衰竭致死。
4．消化系统TTX中毒轻者一般于食后6h左右发生恶心、呕吐、腹泻、上腹部不适等胃肠道反应现象，严重者食后0.5h、甚至10min即可致全身痛觉消失、呼吸困难，终因呼吸、循环衰竭而死亡。
二、蛤蚌毒素和芋螺毒素有关蛤蚌毒素和芋螺毒素的详述见第六章。
第三节钠通道激动剂根据毒素作用于钠通道受体结合位点，将钠通道激动剂分为以下四类。
1．作用于位点2的毒素这类毒素主要有蟾毒素（batrachotoxin，BTX）、木藜芦毒素（grayanotoxin ，GTX）和乌头碱（aconitine）等，它们可持续激活钠通道，在静息膜电位时就使通道处于激活态，引起钠通道持久激活。
故把这类物质称为钠通道激活剂。
2．作用于位点3的毒素主要有北非蝎α-毒素(North African scorpion α-toxin)海、洋海葵毒素(Sea-anemone toxins, ATX) ，它们分别从北非蝎和海葵中分离和提炼出来的碱性水溶性多肽毒素，其受体部位在通道外侧，使钠通道缓慢失活，并增强其持续激活，这类物质又被称为钠通道失活态阻滞剂。