药物化学第七章

构效关系
中性络合物比离子 型络合物活性高
双齿配体代替单齿 配体，活性增加
H3 N
(环)伯胺取代氨， 可以增加治疗指数
Cl Pt Cl
中心离子通常采用 dsp2(四边形), d2sp3 (八面体)杂化形式活 性高
H3 N
取代配体要有足 够快的水解速度 取代的配位体的水解速率与药物活性有如下关系： NO3- > H2O > Cl- > Br- > I- > N3- > SCN高毒性 活性 非活性
环磷酰胺--增加选择性的前药


在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织 研究设想： 含磷酰氨基的前体药物，在肿瘤组织中被磷 酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用 吸电子的磷酰基降低了烷基化能力，降低毒 性 在体外对肿瘤细胞无效，体内有效
代表药物
环磷酰胺(癌得星)
Cyclophosphamide P-[N,N-双（β－氯乙基）] －1－氧－3－氮－2-磷杂环 己烷－P－氧化物一水合物
O
o
p
NH
CL N
H2O
CL
结构特点：在氮芥的氮原子上连有一个吸电子 的环状磷酰胺内酯
O (ClCH2CH2)2 N P
NH O
酶转化
O (ClCH2CH2)2 N
酶
3 NH
OH 4
P 2 O 1 O (ClCH2CH2)2 N
酶
正常组织
NH2 O
CHO
O (ClCH2CH2)2 N P
NH O
O

始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤 现在化学治疗已经有很大进展 应用趋势： 单一治疗→综合治疗 单一药物→联合用药 保守治疗→根治治疗
抗肿瘤药物的分类
按作用靶分：
1、以DNA为作用靶的的药物
直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物 干扰DNA和核酸合成的药物 如烷化剂 如抗代谢物
2、以有丝分裂过程为作用靶的药物
思考题

试说明顺铂的注射剂中加入氯化钠的作用。 答：顺铂为金属配合物抗肿瘤药物，顺式有效， 反式无效，通常以静脉注射给药。其水溶液不 稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成水合物， 进一步水解生成无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚 物，而低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定，可 迅速完全转化为顺铂，因此在顺铂的注射剂中 加入氯化钠，临床上不会导致中毒危险。
溶肉瘤素(美法仑) 注射给药
甲酰溶肉瘤素(氮甲) 口服给药，
对卵巢癌、乳腺癌、 淋巴肉瘤等疗效较好
对精原细胞瘤有显著疗 效，选择性高，毒性低
4、杂环氮芥

先导化合物——氮芥 目的：降低毒性 –减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥 的反应性 -同时，也降低了氮芥的抗瘤活性
在氮芥的氮原子上连有一个 吸电子的环状磷酰胺内酯
烷基化部分: 抗肿瘤活性的功能基

根据载体结构的不同： 分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥
1、脂肪氮芥
R CH2CH2Cl N CH2CH2Cl Cl快
SN2亲核取代反应（反 应速度取决于烷化剂和 亲核中心的浓度）
R N
+
CH2CH2Cl
乙撑亚胺离子
X
-
慢 Y-
R
CH2CH2X N CH2CH2Cl CH2CH2X CH2CH2Y

正常细胞的分裂
癌细胞的分裂
概述
临床上将肿瘤分为良性（瘤）和恶性（癌）两大类
cancer
癌= 岩
“癌者，上高下深，岩 穴之状，颗颗累累……毒根 深臧，穿孔透里” ������ “乳癌，其疮型嵌凹如 岩”。
品 山
癌
概述
肿瘤的治疗方法主要是手术治疗、放射 治疗和化学治疗（化疗）
抗肿瘤药的应用
芥子气
糜烂性毒剂，能直接损伤组织细胞，引起局部炎症，吸收 后能导致全身中毒，对淋巴癌有治疗作用。
氮芥
强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广。但选
择性很差，毒性也比较大。
氮芥类药物结构特点和分类


载体部分：
R可以为脂肪基、芳 香、氨基酸、杂环、 甾体等 影响药物的吸收、 分布等药代动力学 性质，提高选择性、 抗肿瘤活性，影响 毒性等。

奥沙利铂 1996年上市的第三代新型铂类抗肿瘤药物。 为草酸根.(1R，2R-环己二胺)合铂(II)。其性质稳定，是第一 个对结肠癌有效的铂类烷化剂，也是第一个上市的手性铂 配合物。 对大肠癌、非小细胞肺癌，卵巢癌等多种癌株有效，包括 对顺铂、卡铂耐药的癌株都有显著的抑制作用，是第一个 上市的抗肿瘤手性铂类配合物，临床上用其R,R构型。

环磷酰胺的合成
本品的无水物为油状物，在丙酮中和水反应生成 水合物而结晶析出


环磷酰胺，抗瘤谱广：用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性 骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效 特殊毒性：膀胱毒性，产生血尿，可能与代谢产物丙烯醛有关。
异环磷酰胺，前药，主要用于
骨及软组织瘤、非小细胞肺癌等 毒性小


二溴甘露醇 DBM
OH OH H BrH2C C H C H C
H C CH2Br
OH OH
OH H

二溴卫矛醇 DBD
H C
OH C CH2Br
BrH2C
C H
C
OH OH H
(五) 金属铂配合物
顺铂
顺式( Z )异构体有效，反式异构体无效。 微溶于水，水溶液不稳定，逐渐水解和转化 为反式异构体，水解生成的水合物进一步生 成有毒的低聚物。但在 0.9% 氯化钠液（生理 盐水）中，低聚物可迅速转化为顺铂。
芳香氮芥的抗肿瘤活性 与侧链的碳原子数有关
HOOC CH2CH2CH2
n=3
N
CH2CH2Cl CH2CH2Cl
（瘤可宁） 苯丁酸氮芥
治疗慢性淋巴性白血病的首选药物

临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较 好
3、氨基酸氮芥

设想：肿瘤细胞在增殖过程中需要蛋白质和氨基酸，那 么氨基酸氮芥可以使药物在肿瘤部位聚集，提高组织选 择性，从而降低毒副作用

第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents
生物烷化剂 抗代谢药物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 肿瘤治疗的新靶点及其药物
概述

肿瘤是细胞在外来和内在有害因素的长 期作用下发生过度增殖而生成的新生物。
仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常见病， 其特征是机体某个组织的细胞发生异常增生， 形成包块。
Cl N Cl H2 O pH>7 OH N OH
本品做成注射剂使用，pH必须保持在3.0~5.0
缺 点

只对淋巴瘤有效 –对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无 效

不能口服 选择性差 –毒性大 –（特别是对造血器官）
结构修饰

先导化合物----氮芥 降低毒性
–减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性
Cl-
CH2CH2+ Ar N CH2CH2X
Ar N
X、Y分别代表细胞 成分的亲核中心
氮原子的碱性较弱，烷基化能力较低，所以抗肿瘤活性 比脂肪氮芥弱，毒性也比脂肪氮芥低
芳香氮芥的抗肿瘤活性
与芳核上的取代基有关
R R NH2 H Cl 2，4 二硝基 CH2CH2Cl N CH2CH2Cl 活性 很强 强 无活性 无活性
作用机制：

顺铂进入肿瘤细胞后，水解成水合物，可以进一 步去质子化生成羟基化的络合离子，在体内与 DNA的两个鸟嘌呤碱基络合成一个封闭的五元螯 合环，扰乱DNA的正常双螺旋结构，使局部变性 失活，丧失复制能力。(反式铂配合物无此作用)

卡铂(碳铂) 是80年代开发的第二代铂配合物。 生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂类似。 肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低。 仍需静脉注射给药。
正常组织
酶
磷酰胺氮芥
去甲氮芥
较强的烷化剂
丙烯醛
思考题
为什么环磷酰胺的毒性比其它氮芥类抗肿瘤药物的毒 性小？ 答：环磷酰胺是利用潜效化原理设计出来的药物。由于 氮原子上连有吸电子的磷酰基，降低了氮原子的亲核 性，因此在体外对肿瘤细胞无效。进入体内后，由于 正常组织和肿瘤组织中所含的酶的不同，导致代谢产 物不同。在正常组织中的代谢产物是无毒的4－酮基 环磷酰胺和羧基化合物，而肿瘤组织中缺乏正常组织 所具有的酶，代谢途径不同，经非酶促反应生成丙烯 醛和磷酰氮芥，后者经非酶水解生成去甲氮芥，这三 个代谢产物都是较强的烷化剂。因此环磷酰胺对正常 组织的影响较小，其毒性比其它氮芥类药物小。
抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物 天然成分 如某些
生物烷化剂定义
在体内能形成缺电子活泼中 间体或其它具有活泼的亲电性基 团的化合物，进而与生物大分子 （如DNA、RNA或某些重要的酶 类）中含有丰富电子的基团（如 氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸 基等）发生共价结合，使其丧失 活性或使DNA分子发生断裂，致肿 瘤细胞死亡。

同时，也降低了氮芥的抗瘤活性
结构修饰
Cl

氧氮芥
N
O
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Cl
毒性降低，烷基化能力降低，抗瘤活性降低， 氧氮芥可还原成氮芥
2、芳香氮芥
Ar CH2CH2Cl N CH2CH2Cl Cl慢
SN1亲核取代反应 （反应速度取决于烷化 剂的浓度）
+ CH2CH2
Ar
N
CH2CH2Cl
X快 Y-
CH2CH2X Ar N CH2CH2Cl CH2CH2X CH2CH2Y
毒副反应
属于细胞毒类药物 –对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞 产生严重的副反应 –恶心 –呕吐 –骨髓抑制 –脱发等
烷化剂分类-按化学结构

氮芥类 乙撑亚胺类 亚硝基脲类
盐 酸 氮 芥
塞 替 派

磺酸酯及多元醇类
卡莫司汀
白消安
(一) 氮芥类
一般是通常通过静脉注射给药，供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻 干燥粉，注射时配成溶液，不会导致中毒。 治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血 病等，治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。 缺点：水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短，有严重的肾脏、胃肠道 毒性、耳毒性及神经毒性，长期使用会产生耐药性。
(三)亚硝基脲类
卡莫司汀
洛莫司汀
司莫司汀
均具有β-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱抗肿瘤活性。 β-氯乙基具有较强的亲脂性，因此易通过血脑屏障，适用于 脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤的治疗。
(四)磺酸酯及多元醇类

白消安 属于非氮芥类烷化剂

甲磺酸酯基是较好的离去基团，生成的正碳离子可与DNA中的鸟嘌 呤结合而产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。主要用于治疗慢性粒细 胞白血病。 双功能烷化剂。 主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗。主要 不良反应为消化道反应及骨髓抑制。
P
无毒代谢物
(ClCH2CH2)2 N
O P
正常组织 NH2 COOH
肿瘤组织 O NH2 (ClCH2CH2)2 N P OH
4-酮基环磷酰胺
O
细胞毒活性
无毒代谢物
CH2=CHCHO
磷酰氮芥
HN(CH2CH2Cl)2 环磷酰胺的代谢途径
实际的代谢途径
肝脏
酶
无活性物质
正常组织
酶
Pro-prodrug
发现
B. Rosenberg 物理学家1961
错误的联想--错误的设想--错误的实验--重要的发现
发展过程




1969年首次报道 –顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用 人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视 铂、铑、钌、锗、锡等的化合物具有抗 肿瘤活性 –以铂的配合物引起极大重视 对金属化合物的研究成为抗肿瘤药物研 究中较为活跃的领域之一
环磷酰胺
注射液
(二)乙撑亚胺类--塞替派
直接含有活性的乙撑亚胺基团的化合物 在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降低 其毒性的作用



塞替派含有体积较大的硫代磷酰基，其脂溶性大，对酸 不稳定，不能口服，在胃肠道吸收较差，须通过静脉注 射给药。 进入体内后在肝中被肝P450酶系代谢生成替派（P＝O） 而发挥作用，因此，塞替派可认为是替派的前药。 在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化 道癌，是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱。
Cl-
R
N
+
CH2CH2X
R
N
X、Y分别代表细胞 成分的亲核中心
N的碱性强,，使β-氯原子离去生成乙撑亚胺离子这 类药物是强烷化剂，作用强，但选择性也差。
代表药物
N
Cl HC l
盐酸氮芥
Chlormethine Hydrochloride
Cl
N－甲基－N-(2-氯乙基)－2－氯乙胺盐酸盐
性 质
A.为白色粉末，有吸湿性，对皮肤、粘膜有腐蚀性 B.本品在水溶液中不稳定，在碱性水溶液中易水解失活
教学大纲要求
1.掌握点： 烷化剂（盐酸氮芥、环磷酰胺、顺铂）及抗代谢（氟尿 嘧啶）抗肿瘤药物的结构特点、性质及临床应用； 2.熟悉点： （1）烷化剂及抗代谢抗肿瘤药物的作用机制； （2）目前抗癌化疗中的主要问题-化疗药全身性毒副作用 及肿瘤多药的耐药性 3.了解点： 传统化疗药物的结构优化新思路-靶向抗癌药物研究 （课题组）