药物化学第七章
药物化学第七章阿片样镇痛药
RO
O
R
R'
CH3 C 2H 5 H COCH3
H H CH3 COCH3
OR'
可待因 乙基吗啡 异可待因 海洛因
RO
O
R
R'
H
H
H
OH
CH3 H CH3 OH
O
氢吗啡酮 羟吗啡酮 氢可酮 羟考酮
P-240
NR
HO
O
OH
R
-C H2CH 2C 6H 5 -C H 2C H =C H 2
N-2-苯 乙 基 吗 啡 烯丙吗啡
顺式，C／D环呈反式，C／E环呈顺式；质子化状态时的构象成三维的 “T”形。
P-236
理化性质：不稳定，易被氧化。稳定性与溶液的pH 有关系，
在酸性条件下较稳定（pH4时最稳定），在中性或碱性条件下
极易被氧化，在日光（紫外线）、重金属离子存在下可催化此
反应。
N CH3
H3C N
HO
O
OH
N CH3
P-242
第二节、其他的μ激动剂（合成镇痛药）
（一）吗啡喃类
N CH3
H
HH N H3C
R
R
H
N -甲 基 吗 啡 喃
OH 左 啡 诺
OH 左啡诺的构象
C9，C13和C14 的绝对构型与天然吗啡相同， B／C环顺式，与吗啡构象相似。其酒 石酸盐用于临床，作用为吗啡的10倍。
P-243
H
H
N H3C
哌替啶 芬太尼 阿芬太尼
6.0 0.011 0.044
相对 强度
1
550
LD50(mg/kg)
29.0 3.1
137
药物化学7- 镇痛药
12
吗啡的性质
（1） 化学性质
3位有酚羟基，呈弱酸性，易氧化； 6位醇羟基，中性，酸性条件下易脱水 醚桥键，中性，对酸不稳定，易失水 7，8位双键，易还原 17位的叔氮原子呈碱性；
－酸碱两性，临床上常用其盐酸盐
吗啡的性质
（2） 稳定性 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置 过程中，受光催化易被空气中的氧化变色，生成毒性大的 双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。
风湿性关节炎。过量服用导致肝坏死。
325 mg/片
对乙酰氨基酚
250 mg/片
125 mg/片
105 mg/片
200 mg/袋
325 mg/片
成年人一次不能超过10g，婴幼儿不推荐使用复合型感冒药。
水杨酸类
水杨酸
阿司匹林 Pka = 3.5
阿司匹林具有解热镇痛、抗炎、抗风湿作用，是风湿的首选药物 阿司匹林对胃黏膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿孔
-Cl
将水杨酸的羟基替换为氨基 用于治疗风湿性及类风湿性关节炎 胃肠道刺激，粒细胞缺乏症，血小板减少性紫癜，临床上的应用已大大减少
1,2-苯并噻嗪类药物
吡罗昔康
舒多昔康
美洛昔康
❖药物结构中含有烯醇羟基，不含羧基，但具有酸性，pKa 4~6， 较一般非甾体抗炎药，胃肠道刺激小 ❖研究表明，该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1强，有一定 的选择性。
贝诺酯
贝诺酯口服对胃无刺激，老年人和儿童使用
二、非甾体抗炎药
非甾体抗炎药：主要用于风湿疾病的治疗
甾体抗炎药
作用机制
磷脂酶 磷脂 非甾体抗炎药
花生四烯酸（AA）
非甾体抗炎药
前列腺素（PGs） 血管扩张，血管通透性增加
药物化学-抗肿瘤药
发生、浸袭、转移机制
细胞增殖动力学的研究
细胞周期中不同时期对药物敏感性不同， 为临床采用联合用药和设计合理的治疗方 案提供了依据。
一、细胞毒性抗肿瘤药
烷化剂 攻击肿瘤的所有细胞，不管它们是静止期或分裂 期。这类药物以各种方式缠绕肿瘤细胞DNA，以阻止其复 制。
• 致癌因素包括:
• 机械刺激 • 化学致癌物 • 放射线照射 • 病毒感染
• 家族遗传 • 激素刺激 • 饮食
Risk Factors of Cancer
Heredity（遗传） Age （年龄） Chemical Agents （化学品） Tobacco （香烟） Alcohol （酒精） Diet （食物） Environmental （环境）
恶性肿瘤
在我国死亡率第一位。 据卫生部统计，近几年中国每年新增肿
瘤病人200万人，死亡130多万人，目前 全国肿瘤患者总数约为450万人左右， 并有逐年增高趋势。
二十世纪三大死因
结核---40年代后迅速下降 心脑血管
心血管 脑血管
肿瘤
持续上升
肿瘤的治疗方法
放射治疗---杀死肿瘤细胞
周期特异性药物（cell cycle specific agents） 作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨 喋呤 作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇
三、常见癌症
肺癌：吸烟 胃癌：亚硝基盐 肝癌：B型肝炎病毒 食管癌： 大肠癌： 直肠癌 膀胱癌：芳香族化合物
进击与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的 酶类）中含有丰富电子的基团如（NH3，-SH，OH， -COOH，-PO3）进行亲电反应共价结合
药物化学 第七章 抗肿瘤药 第二节 抗代谢药物
抗代谢药物特点
在肿瘤的化学治疗上占较大的比重
40%左右
未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，
抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常 细胞
对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈 现一定的毒性
临床应用
抗代谢药物的抗瘤谱比较窄
相对于烷化剂
用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某 些实体瘤也有效
基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸
NH2
N
N
N
H2N
N
N
O OH
N H
OH O
OH
OH N
N
H2N N N
叶酸
O O H OH
O
N
N
H
OH
H
叶酸（Folic Acid）
核酸生物合成的代谢物 红细胞发育生长的重要因子 叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病
OH
N
N
N
H
H2N N N
O OH
N H
OH O
OH
体内代谢及应用
体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄 嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），才有活 性。
可用于各种急性白血病的治疗，对绒毛 膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。
三、叶酸类Folic Acid
O OH
OH
N
N
H
N
N
H
H2N N N
Folic Acid (二氢叶酸）
OH O
OH
NH2 5
4
N6
N
N
TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸
抗瘤谱
显效
绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎
有效
结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌 等
药物化学第七章习题与答案
第七章抗肿瘤药三、比较选择题7-7下列药物中,哪个药物为天7-13为亚硝基脲类烷化剂B7-然的抗肿瘤药物C.多柔比星7-14为氮芥类烷化剂C一、单项选择题8化学结构如下的药物的名称为[7-26~7-30]7-15为DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制7-1烷化剂类抗肿瘤药物的结构A．盐酸阿糖胞苷B.甲氨喋呤HN剂E类型不包括E.硝基咪唑类C．两者均是D．两者均不是OHONHOH[7-16~7-20]7-2环磷酰胺的毒性较小的原因7-26通过抑制DNA多聚酶及少是A.在正常组织中，经酶代谢C.米托蒽醌7-16含有一个结晶水时为白色量掺入DNA而发挥抗肿瘤作用A生成无毒的代谢物结晶，失去结晶水即液化A7-9下列哪个药物不是抗代谢药7-27为二氢叶酸还原酶抑制7-3阿霉素的主要临床用途为B.物D.卡莫司汀7-17是治疗膀胱癌的首选药物D剂，大量使用会引起中毒，可用抗肿瘤7-18有严重的肾毒性E7-19适亚叶酸钙解救B7-10下列哪个药物是通过诱导用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中7-4抗肿瘤药物卡莫司汀属于A.7-28主要用于治疗急性白血病和促使微管蛋白聚合成微管，同枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等亚硝基脲类烷化剂时抑制所形成微管的解治疗BC7-5环磷酰胺体外没有活性,在聚而产生抗肿瘤活性的B.紫杉7-29抗瘤谱广，是治疗实体肿7-20是胸腺嘧啶合成酶的抑制体内经代谢而活化。
在肿瘤组织醇剂C瘤的首选药D中所生成的具有烷化作二、配比选择题[7-21~7-25]7-30体内代谢迅速被脱氨失用的代谢产物是E.磷酰氮芥、活，需静脉连续滴注给药A[7-11~7-15]A．伊立替康B卡丙烯醛、去甲氮芥7-6阿糖胞A．结构中含有1，4-苯二酚B.莫司汀C．环磷酰胺D塞替哌E.[7-31~7-35]苷的化学结构为结构中含有吲哚环C.结构中含鬼臼噻吩甙有亚硝基A．喜树碱B.长春碱C．两者NH27-11为乙撑亚胺类烷化剂D7-均是D．两者均不是D.结构中含有喋啶环E.结构O12中含有磺酸酯基7-31能促使微管蛋白聚合成微HOC.OH为DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂A7-21甲氨喋呤D7-22硫酸长春管，同时抑制所形成微管的解聚D碱B7-23米托蒽醌A7-24卡莫司汀C7-25白消安E7-32能与微管蛋白结合阻止微7-38直接作用于DNA的抗肿瘤7-42巯嘌呤具有以下哪些性质管蛋白双微体聚合成为微管B药物有A.环磷酰胺B．卡铂B．临床可用于治疗急性白血病C．卡莫司汀D．为抗代谢抗肿瘤药环磷酰胺是利用潜效化原理设计出来的药物。
药物化学(第七版)第七章
一、嘧啶拮抗剂:
O HN N H 尿嘧啶U O
O N
O
NH2
HN
O
N H
N H
胞嘧啶C
胸腺嘧啶T
•嘧啶拮抗剂: 尿嘧啶衍生剂、胞嘧啶衍生剂
1.氟尿嘧啶Fluorouracil
O
O HN O N H F
HN O N H
5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮 5-Fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione 简称：5-FU
第七章抗肿瘤药Antineoplastic Agents
肿瘤的特点：细胞或变异细胞异常增殖，常形成 肿块 肿瘤：良性肿瘤包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围 组织(不转移) 恶性肿瘤不包在荚膜内，增殖迅速，能侵入周围组 织(转移)，潜在的危险大 治疗方法：手术治疗、放射治疗lophosphamide
1 O O P N 3 NH
Cl . Cl H2O
P－[N,N-双( β -氯乙基)氨基]-1-氧- 3-氮-2-磷杂环 己烷-P-氧化物一水合物 N,N-Bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2oxazaphosphorin-2-amine 2-oxide monohydrate 又名：癌得星
抗肿瘤药分类——根据作用靶点
直接作用于DNA –生物烷化剂、金属铂配合物、博来霉素类、 DNA拓扑异构酶抑制剂 干扰DNA合成的药物 –抗代谢药物 作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的合成 –某些天然活性成分
按其作用原理和来源可分为：
生物烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物有效成分 抗肿瘤金属化合物 肿瘤治疗的新靶点及其药物(酪氨酸酶抑制 剂）
Ar N Cl Ar N X
0700(药剂专业班)药物化学教案(第七章作用于胆碱能神经系统药物)
时间安排教学环节及内容安排设计意图评注（组织教学）（导学情景）某患者，男，57岁，右眼胀痛伴同侧头疼、恶心、呕吐、食物模糊，急救入院。
自述一年内有过2次右眼胀痛伴同侧头疼，未治自愈。
经检查为急性闭角型青光眼。
给予1%毛果芸香碱滴眼液，1次1滴，每5分钟一次，瞳孔缩小后改为每天4次。
医嘱患者毛果芸香碱滴眼液应避光密闭保存，以防变质失效。
（过渡）本章开始学习作用于外周神经系统药物之一——作用于胆碱能神经系统的药物。
（讲解）外周神经分为传入神经和传出神经。
根据神经末梢释放的递质不同，传出神经可分为胆碱能神经和肾上腺素能神经，前者主要释放乙酰胆碱，后者主要释放去甲肾上腺素和肾上腺素。
乙酰胆碱（ACh）是绝大多数传出神经纤维的递质。
去甲肾上腺素由交感神经的节后纤维分泌。
乙酰胆碱：乙酰胆碱受体分为：毒蕈碱型胆碱受体（M-胆碱受体）；烟碱型胆碱受体（N-胆碱受体）。
乙酰胆碱在体内能引起两类效应：（1）毒蕈碱样作用（M-样作用）；（2）烟碱样作用（N-样作用）M-受体兴奋时，出现心脏抑制、血管扩张、平滑肌收缩、瞳孔缩小和汗腺分泌增加。
N1-受体兴奋时，植物神经节兴奋，肾上腺释放肾上腺素N2-受体兴奋时，骨骼肌收缩第一节拟胆碱药物（讲解）拟胆碱药，又称胆碱能药物，是一类能产生与乙酰胆碱相似作用的药物。
（分类）直接作用药:胆碱受体激动剂；间接作用药:乙酰胆碱酯酶抑制剂。
（介绍）拟胆碱药的主要用途：（1）利用抑制心血管的作用，治疗痉挛性血管病和阵发性心动过速；（2）利用收缩平滑肌的作用，用于手术后腹气胀与尿潴留；（3）利用收缩瞳孔括约肌和睫状肌，降低眼内压以治疗青光眼；（4）利用对横纹肌的兴奋作用以治疗重症肌无力。
（板书）一、胆碱受体激动剂代表药物一：硝酸毛果芸香碱化学名为4-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基) 甲基]-3-乙基二氢-2（3H）-呋喃酮硝酸盐，又名为硝酸匹鲁卡品。
（分析）结构特点预测化学性质。
（小结）理化性质1.性状：无色结晶或白色结晶性粉末；无臭，遇光易变质。
药物化学第7章 消化系统药物题库
第7章消化系统药物选择题每题1分(a) 替莫拉唑(b) 苯辛替明(c) 依可替丁(d) 吡考拉唑西咪替丁是咪唑类H2受体拮抗剂．其结构为_______有关Cimetidine理化性质和代谢的描述，正确的是_______(c) 依可替丁(d) 吡考拉唑西咪替丁是咪唑类H2受体拮抗剂．其结构为______ 下列药物中，属于H2受体拮抗剂的是_______(c) 奥美拉唑（d）昂丹司琼下列结构的叙述错误是(a) 高选择性5-HT3受体拮抗剂(b) 对除5-HT3受体以外其他各种受体无拮抗剂作用(c) 只用于普通止吐，对癌症病人无效(d) INN 名为Ondansetron下列_____药物具有抗雄性激素样副作用第7章消化系统药物填空题1 每空1分第7章消化系统药物概念题每题2分第7章消化系统药物问答与讨论题每题4分以H-2受体拮抗剂抗溃疡药物由西咪替丁演化为雷尼替丁的研究为例，思考如何在新药研究中做到“me-too, me-better”Omeprazole的可能代谢方向为：Suggest metabolites（代谢物）for the proton pump inhibitorOmeprazole（6分）：主要代谢物为：抗溃疡药物有哪些类型？举例（1）中和过量胃酸的抗酸药是一类碱性药第7章消化系统药物合成/代谢/反应/设计题每题6分以下列羟甲基呋喃为原料写出雷尼替丁合成路线1,2,3,4,5,6各处试剂及分子式均为1分以4-甲氧基-3，5-二甲基-2-羟1,3各2分，2,4各1分完成奥美拉唑的代谢过程及代谢产物1.2分2.2分3.2分完成雷贝拉唑的代谢过程1.2.3.4.5.6均为1分写出以乙酰乙酸乙酯为原料合成西咪替丁的路线1,3,4,5各1分，2处分子式为2分写出止吐药昂丹司琼的合成路线1,2,3,4,5,6各处均1分完成NK1拮抗剂阿瑞匹坦的代谢反应1.3分2.3分完成外周D2受体拮抗剂阿瑞匹坦的代谢反应1. 2分2. 2分3. 2分写出以下列原料合成外周D2受体伊托必利的路线1,2,3,4,5,6各处均1分完成伊托必利代谢过程M12分M2.2分M3. 2分。
药物化学第七章消化系统药物
第七章消化系统药物抗溃疡药物的分类：①抑制攻击因子的药物抗酸药抑制胃酸分泌药抗微生物药物②加强保护因子的药物粘膜保护药(H2受体抑制剂)西咪替丁Cimetidine水中微溶，乙醇溶解。
口服吸收好，生物利用度70%，12小时候后排出40%-50%。
鉴别反应：硫酸铜+氨水，呈现深蓝色。
临床用于治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发。
副作用：长期应用可产生男主乳腺发育和阳痿，妇女溢乳。
可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性，为细胞色素P450酶的抑制剂。
雷尼替丁Ranitidine极易潮解，吸潮后颜色变深。
药用为反式体。
鉴别反应：灼热，产生硫化氢气体，能使湿润的醋酸铅试纸显黑色作用较西米替丁强5-8倍，具有速效和长效的特点。
临床上应用于活动性十二指肠溃疡，副作用小，无抗雄性激素的副作用。
H2受体拮抗剂的构效关系（H+/K+-ATP酶）质子泵抑制剂不可逆PPIs：在胃壁细胞内转化为活性的次磺酸后，与H+/K+-ATP或者结合酶上的胞浆侧的半胱氨酸残基通过二硫键结合，增加离子结合点的位阻。
可逆PPIs：与细胞外膜的H+/K+-ATP酶上的K+结合点以离子键结合，通过抑制K+与酶的结合而抑制胃酸的分泌，又称钾竞争性酸阻滞剂（P-CAB），酸性环境下，P-CAB立即离子化，结合抑制，不需要集中与胃壁细胞进行活化，能迅速提高胃内PH值。
奥美拉唑Omeprazole具有光学活性，药用外消旋体，应低温避光保存。
是一种前药，在体外无活性，后服后在十二指肠吸收，可选择性在胃壁细胞的酸性环境下，在氢离子的影响下，转化为活性形式。
可抑制基础胃酸和多种刺激引起的胃酸分泌，临床主要用于十二指肠溃疡和卓-艾综合征。
比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。
副作用：长期使用会引起胃酸缺乏，诱发胃窦反馈机制，导致高胃泌素血症。
雷贝拉唑纳不但具有质子泵抑制活性，还具有极强的幽门螺旋杆菌抑制活性Rabeprazole的抑酶活性是现有PPI中最强的，对幽门螺旋杆菌的清除率高达90%。
药物化学第七章 抗肿瘤 第一、二节
结构特征:
在氮芥的N上连有一个吸e基团(环状 磷酰胺内酯) ，可使N上e云密度降低， 可降低N亲核性及烷基化能力。
Cl N Cl O P HN
23
O
· 2O H
Cl N Cl P O HN
· 2O H
O
（二）作用
前药：
在肿瘤组织中，磷酰胺酶活性高于正 常组织，所以合成了一些含磷酰胺基的前体 药物，此类药物可被磷酰胺酶催化裂解成具 活性的去甲氮芥[HN(CH2CH2Cl)2]发挥作用 （增加了选择性、降低毒性）。
N
磺嘌呤钠水溶性遇酸和巯基化合物 均易分成巯嘌呤(6-MP)。 肿瘤组织pH低、巯基化合物含量高。
57
三、 叶酸拮抗剂
叶酸在体内先还原为四氢叶酸， 作为辅酶参与核酸生物合成。叶酸缺乏， 白细胞减少，因此叶酸拮抗剂可用于缓 解急性白血病。
58
叶酸
OH N N H2N N N N H
O N H
C OOH C OOH
谷氨酸 对氨基 苯甲酸
2-氨基-4-羟 基-6-甲基喋呤
蝶呤酸
59
叶酸
OH N N H2N N N N H
O N H
C OOH C OOH
O N H
C OOH C OOH
NH2 N N H2N N N N H
叶酸中蝶啶基中-OH被NH2取代后的叶酸衍生物。
氨蝶呤(白血宁) Aminopterin
60
24
（三）合成: P227
结晶水: 合成产物为油状物，在丙酮中和 水反应生成水合物而结晶析出。
25
油状物或粘稠物的处理
26
（四）稳定性
本品不稳定易水解，故制成粉 针剂，临用时新鲜配制。
天然药物化学 第七章 麻醉药
痛觉→冷觉→温觉→触觉→压觉→运动神经 作用机制：
局麻药的作用机制是：稳定细胞膜，降低细胞 膜对Na+的通透性，阻断Na+通道，阻滞Na+内流， 阻止神经细胞动作电位的产生而抑制冲动、传导。
2.吸收作用
局麻药所需要的作用是局部作用，不希望药物吸收， 如果局麻药从给药部位吸收进入血循环，称吸收作用。 吸收作用可引起全身反应，这实际上是局麻药的不良 反应。 （1）中枢作用 兴奋--抑制
（2）抑制心脏 可使心肌收缩力减弱，传导减慢，甚 至心脏骤停。
（3）扩张血管
通常在局麻药液中加入1∶25万的肾上腺素以收缩血 管，延缓局麻药的吸收，延长局麻药的作用时间，预 防中毒。
【临床应用】
1. 表面麻醉 是将穿透力强的局麻药液，滴、喷 或涂在粘膜表面，使粘膜下神经未梢麻醉的一种 方法，又称粘膜麻醉。适用于口、眼、鼻、喉及 尿道的小手术或检查。常用丁卡因、利多卡因。 2.浸润麻醉 是将局麻药液分层注入手术区域的皮 内、皮下或深部组织，使局部神经未梢被药液浸润 而麻醉。此法适用于浅表小手术，常选用毒性较小 的普鲁卡因、利多卡因。 3.传导麻醉 是将局麻药液注射到神经干或神经丛 周围，阻滞其冲动传导，使该神经所分布的区域麻 醉，又称阻滞麻醉或神经干麻醉。多用于四肢、口 腔、会阴及盆腔手术。常用普鲁卡因，利多卡因。
药物 普鲁卡因 利多卡因 丁卡因 布比卡因
特点
稳定性
穿透 毒性 性 差 较强 强 较差 小 中 大 大
用途 浸、传、 腰、硬 表、浸、 传、硬 表、传、 腰、硬 浸、传、 腰、硬
快、弱、 较差 短 快、中 良好
慢、强、 较差 长 强、长 良好
常用局麻药的比较
4.蛛网膜下腔麻醉 是将局麻药液注入腰椎蛛网 膜下腔（3～4或4～5腰椎间隙），麻醉该部位的 脊神经根，简称腰麻。此法适用于下腹、下肢手 术。常用普鲁卡因、丁卡因。
天然药物化学 第七章 香豆素类化合物
大多存在于植物的花、叶、茎和果中， 通常以幼嫩的叶芽中含量较高。
香豆素生物活性
1、伞形花内酯、瑞香素：抗炎、止痛 2、七叶内酯（秦皮）：抗菌（细菌性痢疾） 3、亮菌甲素（假蜜环菌）：利胆（胆囊炎） 4、补骨脂内酯：抗结核杆菌、治疗白斑病 5、花椒毒内酯：光敏作用（银屑病） 6、双香豆素：抗维生素K作用，临床上作为
香豆素类化合物
第五节 提取与分离
一、常用的提取方法
（一）溶剂提取法 1、有机溶剂提取法： ➢游离香豆素极性小(亲脂性有机溶剂：三氯甲
烷、苯、乙醚） ➢香豆素苷极性大（亲水性溶剂：水、甲醇、
乙醇） 2、系统溶剂提取法：常用石油醚、苯、EtOAc、
丙酮和甲醇依次萃取。 ➢注：乙醚是多数香豆素的良好溶剂
紫苜蓿酚 存在于苜蓿、草头、三叶草等植物中， 具有抗凝血作用
第三节 理化性质
一、性 状
游离香豆素（苷元）
香豆素苷
无色或浅黄色的结晶, 粉末
有固定熔点，具香气
分子量小的有挥发性， 无香味，无挥发性和
能随水蒸气蒸馏，
升华性
并有升华性
二、溶解度性质
游离香豆素 香豆素苷
冷水
×
√
沸水
√
√
MeOH、EtOH
香豆素类化合物
第一节 概 述
从香豆素名称上可以想象
一下:
有挥发性
香: 香味
有芳香环
豆: 豆科
香豆素结构特点？ 香豆素分布？ 香豆素生物活性？
基本结构
香豆素是具有苯骈α -吡喃酮母核的一类化合
物的总称。
O
γβ
OO
α
苯
药物化学第七章习题及答案
第七章抗肿瘤药、单项选择题 7-1烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括E.硝基咪卩坐类 7-2环磷酰胺的毒性较小的原因是A.在正常组织中，经酶代谢生成无毒的代谢物 7-3阿霉素的主要临床用途为B. 抗肿瘤7-4抗肿瘤药物卡莫司汀属于 A.亚硝基腺类烷化剂 7-5环磷酰胺体外没有活性，在体内经代谢而活化。
在肿瘤组织中所生成的具有烷化作用的代谢产物是E.磷酰氮芥、丙烯醛、去甲氮芥7-6阿糖胞昔的化学结构为NH27-7下列药物中，哪个药物为天然的抗肿瘤药物C.多柔比星7- 8化学结构如下的药物的名称为HNOHONHOHC.米托蔥醞7-9下列哪个药物不是抗代谢药物D.卡莫司汀7-10下列哪个药物是通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚而产生抗肿瘤活性的B.紫杉醇二、配比选择题[7-11→-15] A .伊立替康B卡莫司汀C.环磷酰胺D塞替哌E 鬼臼嗥吩貳7-11为乙撑亚胺类烷化剂D7-127/3为亚硝基腺类烷化剂B 7-14为氮芥类烷化剂C7-15为DN/W扑异构酶II抑制剂E[7-16^7-20]7-16含有一个结晶水时为白色结晶，失去结晶水即液化A7-17是治疗膀胱癌的首选药物D7/8有严重的肾毒性E 7-19适HOC. OH 为DN/W扑异构酶I抑制剂A用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等治疗B7-20是胸腺卩密咗合成酶的抑制剂C[7-21^7-25]A.结构中含有1, 4-苯二酚B. 结构中含有眄卩朵环C.结构中含有亚硝基D.结构中含有喋咗环E.结构中含有磺酸酯基7-21甲氨喋吟D 7-22硫酸长春碱B 7-23米托蔥醞A 7-24卡莫司汀C 7-25白消安E三、比较选择题 [7-26-7-30]A.盐酸阿糖胞昔B.甲氨喋吟C.两者均是D.两者均不是 7-26通过抑制DNM聚酶及少量掺入DN∕≡发挥抗肿瘤作用A 7-27为二氢叶酸还原酶抑制剂，大量使用会引起中毒，可用亚叶酸钙解救B7-28主要用于治疗急性白血病C 7-29抗瘤谱广，是治疗实体肿瘤的首选药D 7-30体内代谢迅速被脱氨失活，需静脉连续滴注给药A [7-31-7-35] A.喜树碱B.长春碱C.两者均是D .两者均不是 7-31能促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚D7-32能与微管蛋白结合阻止微管蛋白双微体聚合成为微管B7-33为DN/W扑异构酶I抑制剂A7-34为天然的抗肿瘤生物碱C7-35结构中含有眄卩朵环B四、多项选择题7-36以下哪些性质与环磷酰胺相符A.结构中含有双B-氯乙基氨基C.水溶液不稳定，遇热更易水解D.体外无活性，进入体内经肝脏代谢活化7-37以下哪些性质与顺钳相符A.化学名为（Z）-二氨二氯钳B.室温条件下对光和空气稳定D.水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为无活性的反式异构体E.临床用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌等，对肾脏的毒性大7-38直接作用于DNM抗肿瘤药物有A.环磷酰胺B .卡钳C.卡莫司汀 7-39下列药物中，哪些药物为前体药物：B卡莫氟C环磷酰胺D.异环磷酰胺 7-40化学结构如下的药物具有哪些性质NH2NH2NNNA为橙黄色结晶性粉末B.为二氢叶酸还原酶抑制剂C.大剂量时引起中毒，可用亚叶酸钙解救7-41环磷酰胺体外没有活性,在体内代谢活化。
天然药物化学 第七章 萜类和挥发油
香 茅 醛 Citronellal
2、单环单萜
柠檬烯
薄荷酮
辣薄荷酮
桉油精
O
O
O
3．双环单萜 常见的结构类型六种，以蒎烷型和莰烷型最 为稳定。
蒈烷型 蒎烷型 莰烷型 守烷型 异莰烷型 葑烷型
OH
O
龙脑
樟脑
龙脑即冰片，又称樟醇。是白色片状结晶，有升 华性。不但有发汗、兴奋、镇痉和防止腐蚀等作 用，还有显著的抗氧功能，治疗冠心病、心绞痛 的良药苏冰滴丸的主要成分就是冰片。此外，它 还是香料工业的主要原料。 樟脑又称为辣薄荷酮。是白色结晶，有升华性。 在医药上主要用做刺激剂和强心剂，还有局部刺 激作用和防腐作用。
4．环烯醚萜类： 分子中带有环烯醚键，是一类特殊的单萜，多 与糖结合形成苷。
6
5
1
4 3 2
7 8
10
9
COOCH3
O HOH2C O glc
栀子苷与栀子的清热泻火 及治疗肾炎水肿作用有一 定的关系，且有一定泻下 作用，其苷元京尼平具有 显著的促进胆汁分泌活性。
OH O
H O
HOH2C H O glc
CH3
橙花醇又称苦橙油醇， 具有苹果香，是橙花油 中的主要成分之一。
CH3 H3C CH2OH 金 合 欢 醇 HO 橙 花 醇
3
β- 金合欢烯
2、环状倍半萜
倍半萜内酯过氧化 物，抗疟。但水中 溶解度差，后制成 二氢青蒿素、青蒿 琥酯钠、蒿甲醚等 衍生物用于临床。
H CH3 H3C
O O O O O
是一种混合物，化学组成复杂， 一种挥发油含有数十种乃至数百 种成分。
三、理化性质
(一)性状
“脑”—挥发油常温下为透明液体，低 温时某些挥发油中含量高的主要成分 可析出结晶，这种析出物为脑。 “脱脑油”：滤除脑的油。
药学专业知识二_药物化学 第七章抗寄生虫药_2013年版
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中大网校 “十佳网络教育机构”、 “十佳职业培训机构” 网址： 1、下列哪种抗寄生虫病药兼有免疫调节剂作用
A:阿苯达唑
B:甲苯达唑
C:左旋咪唑
D:噻嘧啶
E:枸橼酸哌嗪
答案:C
2、加水溶解，加氢氧化钠试液煮沸后放冷加亚硝基铁氰化钠试液立即生成红色配位化合物的是下列哪种驱肠虫药
A:枸橼酸哌嗪
B:盐酸左旋咪唑
C:甲苯咪唑
D:氟苯达唑
E:奥苯达唑
答案:B
3、本芴醇
A:有效控制疟疾症状
B:控制疟疾的复发和传播
C:主要用于预防疟疾
D:抢救脑型疟疾效果良好
E:适用于耐氯喹恶性疟疾的治疗
答案:E。
药物化学第七章抗肿瘤药
抗肿瘤药
Antineoplastic Agents
人民卫生出版社
第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents
•生物烷化剂 •抗代谢药物 •抗肿瘤抗生素 •抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 •肿瘤治疗的新靶点及其药物
肿 瘤
• 细胞在外来和内在有害因素的长期作用 下发生过度增殖而生成的新生物。 • 良性肿瘤：包在荚膜内，增殖慢，不侵 入周围组织，即不转移，对人体健康影 响较小； • 恶性肿瘤：增殖迅速，能侵入周围组织， 潜在的危险性大。
不良反应
• 毒性较大 –引起严重的消化道反应和骨髓抑制等 副作用 –氟尿嘧啶的N-1位为主要修饰部位。
Fluorouracil的前药
• 作用特点和适应证与Fluorouracil相似， 但毒性较低
替加氟
双呋氟尿嘧啶
Fluorouracil的前药
• 卡莫氟，抗瘤谱广，治疗指数高， 用于胃癌、结肠癌、直肠癌及乳 腺癌的治疗，特别是结肠癌和直 肠癌的疗效较高。
烷化剂的作用过程--脂肪氮芥
快
慢
快
慢
• 生理pH7.4时，脂肪氮芥的β-氯原子离去生成乙撑亚胺离 子，与DNA的亲核中心起烷化作用，为双分子亲核取代反 应（SN2）。 • 反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度，抗瘤谱广，选 择性差，毒性也较大。
烷化剂的作用过程--芳香氮芥
慢
快
芳环与氮 原子产生共轭作用，失去氯原子生成碳 正离子中间体，与DNA的亲核中心起烷化作用，为 单分子亲核取代反应（SN1） 反应速率取决于烷化剂的浓度，抗肿瘤活性降低， 毒性降低
临床应用
• 相对于烷化剂，抗瘤谱偏窄； • 用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些 实体瘤也有效； • 作用点各异，交叉耐药性相对较少。
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溶肉瘤素(美法仑) 注射给药
甲酰溶肉瘤素(氮甲) 口服给药，
对卵巢癌、乳腺癌、 淋巴肉瘤等疗效较好
对精原细胞瘤有显著疗 效，选择性高，毒性低
4、杂环氮芥
先导化合物——氮芥 目的：降低毒性 –减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥 的反应性 -同时，也降低了氮芥的抗瘤活性
在氮芥的氮原子上连有一个 吸电子的环状磷酰胺内酯
二溴甘露醇 DBM
OH OH H BrH2C C H C H C
H C CH2Br
OH OH
OH H
二溴卫矛醇 DBD
H C
OH C CH2Br
BrH2C
C H
C
OH OH H
(五) 金属铂配合物
顺铂
顺式( Z )异构体有效，反式异构体无效。 微溶于水，水溶液不稳定，逐渐水解和转化 为反式异构体，水解生成的水合物进一步生 成有毒的低聚物。但在 0.9% 氯化钠液（生理 盐水）中，低聚物可迅速转化为顺铂。
正常细胞的分裂
癌细胞的分裂
概述
临床上将肿瘤分为良性（瘤）和恶性（癌）两大类
cancer
癌= 岩
“癌者，上高下深，岩 穴之状，颗颗累累……毒根 深臧，穿孔透里” ������ “乳癌，其疮型嵌凹如 岩”。
品 山
癌
概述
肿瘤的治疗方法主要是手术治疗、放射 治疗和化学治疗（化疗）
抗肿瘤药的应用
作用机制：
顺铂进入肿瘤细胞后，水解成水合物，可以进一 步去质子化生成羟基化的络合离子，在体内与 DNA的两个鸟嘌呤碱基络合成一个封闭的五元螯 合环，扰乱DNA的正常双螺旋结构，使局部变性 失活，丧失复制能力。(反式铂配合物无此作用)
卡铂(碳铂) 是80年代开发的第二代铂配合物。 生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂类似。 肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低。 仍需静脉注射给药。
环磷酰胺的合成
本品的无水物为油状物，在丙酮中和水反应生成 水合物而结晶析出
环磷酰胺，抗瘤谱广：用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性 骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效 特殊毒性：膀胱毒性，产生血尿，可能与代谢产物丙烯醛有关。
异环磷酰胺，前药，主要用于
骨及软组织瘤、非小细胞肺癌等 毒性小
教学大纲要求
1.掌握点： 烷化剂（盐酸氮芥、环磷酰胺、顺铂）及抗代谢（氟尿 嘧啶）抗肿瘤药物的结构特点、性质及临床应用； 2.熟悉点： （1）烷化剂及抗代谢抗肿瘤药物的作用机制； （2）目前抗癌化疗中的主要问题-化疗药全身性毒副作用 及肿瘤多药的耐药性 3.了解点： 传统化疗药物的结构优化新思路-靶向抗癌药物研究 （课题组）
烷基化部分: 抗肿瘤活性的功能基
根据载体结构的不同： 分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥
1、脂肪氮芥
R CH2CH2Cl N CH2CH2Cl Cl快
SN2亲核取代反应（反 应速度取决于烷化剂和 亲核中心的浓度）
R N
+
CH2CH2Cl
乙撑亚胺离子
X
-
慢 Y-
R
CH2CH2X N CH2CH2Cl CH2CH2X CH2CH2Y
同时，也降低了氮芥的抗瘤活性
结构修饰
Cl
氧氮芥
N
O
Cl
毒性降低，烷基化能力降低，抗瘤活性降低， 氧氮芥可还原成氮芥
2、芳香氮芥
Ar CH2CH2Cl N CH2CH2Cl Cl慢
SN1亲核取代反应 （反应速度取决于烷化 剂的浓度）
+ CH2CH2
Ar
N
CH2CH2Cl
X快 Y-
CH2CH2X Ar N CH2CH2Cl CH2CH2X CH2CH2Y
第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents
生物烷化剂 抗代谢药物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 肿瘤治疗的新靶点及其药物
概述
肿瘤是细胞在外来和内在有害因素的长 期作用下发生过度增殖而生成的新生物。
仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常见病， 其特征是机体某个组织的细胞发生异常增生， 形成包块。
抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物 天然成分 如某些
生物烷化剂定义
在体内能形成缺电子活泼中 间体或其它具有活泼的亲电性基 团的化合物，进而与生物大分子 （如DNA、RNA或某些重要的酶 类）中含有丰富电子的基团（如 氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸 基等）发生共价结合，使其丧失 活性或使DNA分子发生断裂，致肿 瘤细胞死亡。
Cl-
R
N
+
CH2CH2X
R
N
X、Y分别代表细胞 成分的亲核中心
N的碱性强,，使β-氯原子离去生成乙撑亚胺离子这 类药物是强烷化剂，作用强，但选择性也差。
代表药物
N
Cl HC l
盐酸氮芥
Chlormethine Hydrochloride
Cl
N－甲基－N-(2-氯乙基)－2－氯乙胺盐酸盐
性 质
A.为白色粉末，有吸湿性，对皮肤、粘膜有腐蚀性 B.本品在水溶液中不稳定，在碱性水溶液中易水解失活
Cl N Cl H2 O pH>7 OH N OH
本品做成注射剂使用，pH必须保持在3.0~5.0
缺 点
只对淋巴瘤有效 –对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无 效
不能口服 选择性差 –毒性大 –（特别是对造血器官）
结构修饰
先导化合物----氮芥 降低毒性
–减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性
环磷酰胺
注射液
(二)乙撑亚胺类--塞替派
直接含有活性的乙撑亚胺基团的化合物 在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降低 其毒性的作用
塞替派含有体积较大的硫代磷酰基，其脂溶性大，对酸 不稳定，不能口服，在胃肠道吸收较差，须通过静脉注 射给药。 进入体内后在肝中被肝P450酶系代谢生成替派（P＝O） 而发挥作用，因此，塞替派可认为是替派的前药。 在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化 道癌，是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱。
始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤 现在化学治疗已经有很大进展 应用趋势： 单一治疗→综合治疗 单一药物→联合用药 保守治疗→根治治疗
抗肿瘤药物的分类
按作用靶分：
1、以DNA为作用靶的的药物
直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物 干扰DNA和核酸合成的药物 如烷化剂 如抗代谢物
2、以有丝分裂过程为作用靶的药物
奥沙利铂 1996年上市的第三代新型铂类抗肿瘤药物。 为草酸根.(1R，2R-环己二胺)合铂(II)。其性质稳定，是第一 个对结肠癌有效的铂类烷化剂，也是第一个上市的手性铂 配合物。 对大肠癌、非小细胞肺癌，卵巢癌等多种癌株有效，包括 对顺铂、卡铂耐药的癌株都有显著的抑制作用，是第一个 上市的抗肿瘤手性铂类配合物，临床上用其R,R构型。
毒副反应
属于细胞毒类药物 –对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞 产生严重的副反应 –恶心 –呕吐 –骨髓抑制 –脱发等
烷化剂分类-按化学结构
氮芥类 乙撑亚胺类 亚硝基脲类
盐 酸 氮 芥
塞 替 派
磺酸酯及多元醇类
卡莫司汀
白消安
(一) 氮芥类
发现
B. Rosenberg 物理学家1961
错误的联想--错误的设想--错误的实验--重要的发现
发展过程
1969年首次报道 –顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用 人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视 铂、铑、钌、锗、锡等的化合物具有抗 肿瘤活性 –以铂的配合物引起极大重视 对金属化合物的研究成为抗肿瘤药物研 究中较为活跃的领域之一
Cl-
CH2CH2+ Ar N CH2CH2X
Ar N
X、Y分别代表细胞 成分的亲核中心
氮原子的碱性较弱，烷基化能力较低，所以抗肿瘤活性 比脂肪氮芥弱，毒性也比脂肪氮芥低
芳香氮芥的抗肿瘤活性
与芳核上的取代基有关
R R NH2 H Cl 2，4 二硝基 CH2CH2Cl N CH2CH2Cl 活性 很强 强 无活性 无活性
芥子气
糜烂性毒剂，能直接损伤组织细胞，引起局部炎症，吸收 后能导致全身中毒，对淋巴癌有治疗作用。
氮芥
强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广。但选
择性很差，毒性也比较大。
氮芥类药物结构特点和分类
载体部分：
R可以为脂肪基、芳 香、氨基酸、杂环、 甾体等 影响药物的吸收、 分布等药代动力学 性质，提高选择性、 抗肿瘤活性，影响 毒性等。
芳香氮芥的抗肿瘤活性 与侧链的碳原子数有关
HOOC CH2CH2CH2
n=3
N
CH2CH2Cl CH2CH2Cl
（瘤可宁） 苯丁酸氮芥
治疗慢性淋巴性白血病的首选药物
临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较 好
3、氨基酸氮芥
设想：肿瘤细胞在增殖过程中需要蛋白质和氨基酸，那 么氨基酸氮芥可以使药物在肿瘤部位聚集，提高组织选 择性，从而降低毒副作用
正常组织
酶
磷酰胺氮芥
去甲氮芥
较强的烷化剂
丙烯醛
思考题
为什么环磷酰胺的毒性比其它氮芥类抗肿瘤药物的毒 性小？ 答：环磷酰胺是利用潜效化原理设计出来的药物。由于 氮原子上连有吸电子的磷酰基，降低了氮原子的亲核 性，因此在体外对肿瘤细胞无效。进入体内后，由于 正常组织和肿瘤组织中所含的酶的不同，导致代谢产 物不同。在正常组织中的代谢产物是无毒的4－酮基 环磷酰胺和羧基化合物，而肿瘤组织中缺乏正常组织 所具有的酶，代谢途径不同，经非酶促反应生成丙烯 醛和磷酰氮芥，后者经非酶水解生成去甲氮芥，这三 个代谢产物都是较强的烷化剂。因此环磷酰胺对正常 组织的影响较小，其毒性比其它氮芥类药物小。