乳腺癌的分子病理特征

乳腺癌的分子病理特征

导读：形态学上相似或不相似的不同亚型乳腺癌在分子水平上有何异同呢？下面就以美国TCGA项目乳腺癌的研究给大家做一个梳理。

乳腺癌是一种严重威胁女性健康的常见恶性肿瘤，近年来发病率呈逐年上升趋势。在乳腺癌的研究方面，让我们看看其他国家的小伙伴们都做了些什么。在CBioPortal上有这么几个大手笔的研究（其实样本量也就是just so so，就是数据类型多了些）：Breast cancer patient xenografts(British Columbia, Nature 2014) ; Breast Invasive

Carcinoma(British Columbia, Nature 2012) ; Breast Invasive Carcinoma(Broad ,Nature 2012); Breast Invasive Carcinoma(Sanger, Nature2012); Breast Invasive Carcinoma(TCGA, Cell 2015) ; Breast Invasive Carcinoma(TCGA,Nature 2012) ; Breast Invasive Carcinoma (TCGA ,Provisional)。每个研究中样本量和所检测的数据类型如下：那这些大研究中都包含些什么样的数据呢？下面就来看一下大家熟知的TCGA计划，就进行了多水平的研究，包括突变，拷贝数变异，m RNA表达，mi RNA 的表达，甲基化，蛋白表达等几个层面的研究。那这些数据都是利用何种检测手段获得的呢？以2012年发表在Nature

上的Comprehensive molecular portraits of human breast tumors（The CancerGenome Atlas Network）为例，共利用了6种技术平台：1)Gene expression DNA microarrays; 2) DNA methylationarrays; 3) microRNA sequencing; 4) Affymetrix SNP arrays; 5) exome sequencing; and 6) Reverse Phase Protein Arrays。通过研究我们得以一窥乳腺癌的全貌。此研究包含了825位病人，其中来自463位病人的466例标本进行了5个平台的检测，包括：Agilent mRNA expression microarrays；Illumina Infinium DNA methylation chips；Affymetrix 6.0 SNP arrays；microRNA sequencing；whole exome sequencing；Reverse Phase Protein Array。得到如下结果：

Significantly mutated genes in breast cancer在510例样本中发现了30626 somatic mutation，其中包括28319 point mutation，4 dinucleotide，2302 indel（范围从1~53个bp）。所涉及的基因囊括了之前研究报道乳腺癌相关基因

PIK3CA,PTEN, AKT1, TP53, GATA3, CDH1, RB1, MLL3, MAP3K1,CDKN1B, 及一些新发现的SMGs（Significantly Mutated Genes）基因TBX3, RUNX1, CBFB, AFF2,

PIK3R1, PTPN22,PTPRD, NF1, SF3B1, CCND3。检测到的这些基因中的突变与多种心血管疾病及血液肿瘤相关。从图总可以看出Luminal A型包含的突变较多。Gene

expression analyses (mRNA andmiRNA)利用3662个基因的表达量差异将525例肿瘤组织及22癌旁组织通分为12

个级别，且与PAM50分级一致性很好。DNA methylation 在802例乳腺癌标本中，利用574个探针将样本分为五个DNA methylation groups。在Luminal B中呈现高甲基化水平，在Base-like type中呈现低甲基化水平，在Her-2（+）中呈现适中水平的甲基化。在甲基化区域上还是集中在传统的CpG岛区域。

DNA copy number 在773例肿瘤标本中，确认了之前研究报道的拷贝数变异区域，其中PIK3CA, HER1/EGFR, FOXA1, HER2/ERBB2主要为amplification；MLL3, PTEN, RB1,MAP2K4主要为deletions.从图中可以看到Luminal A, Luminal B类型中拷贝数变异较HER2(+)及Basal-like类型略多。且deletion（蓝色）较amplification（红色）多。

以上是从分子水平来区分不同亚型的乳腺癌，那换一个角度我们可以得到什么样的结果呢？

Luminal/ER+ Luminal/ER+型在基因表达谱，突变谱及拷贝数改变方面异质性很大，病人的预后也不尽相同。ESR1, GATA3, FOXA1,XBP1 ,MYB mRNA 及蛋白高表达大量重要基因包含点突变PIK3CA高频突变PIK3CA-mutated luminal A型中没有检测到PI3K通路激活典型的标志，如pAKT, pS6 及p4EBP1 。这些基因在basal-like and HER2E

mRNA subtypes中高表达，并与INPP4B PTEN确实高度相关。Luminal/ER+中包含一种MAP3K1 MAP2K4基因高频突变的亚型。在(RTK)–PI(3)K通路中，Luminal/ER+型中通常有PIK3CA突变，在basal-like型中PTEN缺失常见。Luminal/ER+中P53通路情况在lumina A 型及lumina B型中表现不同，lumina A型中TP53突变频率为12%，lumina B型中TP53突变频率为29%。在Lumina B 型中通常包含ATM确实及MDM2扩增。在Lumina A 型中通常包含GADD45A及CDKN1A高表达。以上表明在lumina A中TP53通路较lumina B中活跃。在RB1 通路中，lumina型中通常能检测到RB1基因及蛋白的表达，在lumina A型中较高。在lumina型中通常出现cyclin D1扩增及高表达，特别是在lumina B 中。在lumina型中，RB1及TP53通路的持续活化可能是lumina A预后较好的原因。HER2-based classifications and summary analysisHER2（+）型乳腺癌中并不完全属于HER2E m RNA亚型，HER2E m RNA亚型的乳腺癌也并不完全属于临床上的HER2（+）型乳腺癌。只有大约50%的临床上HER2（+）型乳腺癌属于HER2E m RNA亚型，其余属于lumina m RNA亚型。通过基因表达数据可以把HER2（+）型乳腺癌分为两个比较主要的类型。在HER2E-mRNAsubtype/HER2+ 类型中FGFR4, EGFR, HER2基因高表达，HER2扩增。而在