药物性间质性肺炎

间质性肺炎（ ILD） 是以肺泡壁为主要病变，也可波及细支 气管、肺泡腔、肺小血管导致肺间质纤维化，引起一系列病理和 生理变化。尽管约 75% 的 ILD 迄今原因不明。但药物性 ILD 已有许多报道。本文对药物性 ILD 进行综合性分析。
1 药物性 ILD 发病机制 本病发生机制可能为药物的细胞毒作用，也可能为过敏反
4 可导致 ILD 的药物 4. 1 抗癌药物 4. 1. 1 博来霉素〔2〕 博来霉素最严重的不良反应表现为非特 异性肺炎至 肺 纤 维 化，甚 至 快 速 死 于 肺 纤 维 化，死 亡 率 高 达 50% 。一般认为与年龄及剂量呈正相关，药物累积剂量不宜 ＞ 300 mg。本病的临床表现视毒性反应发生的速度而异，急性者 自觉症状明显，呼吸困难、缺氧、肺功能减退是其基本症状，病 程进展缓慢者症状缓和，肺功能的改变往往在临床症状明显之 前就已存在，故在用药过程中期监测肺功能、血气及 X 线胸片 有利于早期发 现 肺 毒 性 的 发 生，及 时 停 药 多 数 病 人 能 缓 慢 恢 复。此外，合并放疗、氧疗、肝肾功能不全及与其他细胞毒性药 物尤其是环磷酰胺合用时，发生率明显升高。 4. 1. 2 马利兰〔3〕（ 白消安） 马利兰是最早报道的引起 ILD 的细胞毒药物，使用 2 ～ 3 年后可引起肺纤维化，即所谓“马利 兰肺”，主要症状有低热、干咳、气短、呼吸困难等，且常因呼吸 衰竭或并发肺炎而死亡。马利兰超过 500 mg 肺毒性的发生率 迅速增加； 而小剂量则发生肺炎较少。苯丁酸氮芥、苯丙氨酸 氮芥有类似作用。 4. 1. 3 他莫昔芬（ 三苯氧胺） 是治疗早期乳腺癌有效而低 毒的药物，现已证实该药物具有激素样和非激素样作用，其非 激素样作用之一就是诱导细胞分泌转化生长因子 （ TGF） 13。 TGF 13 可抑制上皮细胞生长并引起成纤维细胞的趋化运动， 与放射诱导的多种组织纤维化有相关性，故此认为三苯氧胺能 增加放疗诱导的肺纤维化，可能系通过增加 TGF 13 的分泌促 进放疗诱导的肺纤维化过程。 4. 1. 4 吉西他滨〔4〕（ 健择） 健择为细胞周期特异性药物，其 单药或联合 用 药 对 非 小 细 胞 肺 癌、胰 腺 癌、晚 期 乳 腺 癌、卵 巢
药物性间质性肺炎
尹文杰 孙 录1 （ 吉林大学第二医院，吉林 长春 130041）
〔关键词〕 药物； 间质性肺炎； 抗肿瘤药 〔中图分类号〕 R56 〔文献标识码〕 A
〔文章编号〕 1005-9202（ 2012） 24-5632-03； doi： 10. 3969 / j. issn. 1005-9202. 2012. 24. 147
尹文杰等 药物性间质性肺炎 第 24 期
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癌、膀胱癌等均有较好的疗效。国外有散在病例报道健择引起 的急性肺损伤，或与该药相关的呼吸困难致死病例，国内杨海 燕等报道健择可引起急性 ILD。 4. 1. 5 卡莫司汀〔5，6〕（ 卡氮芥） 作为抗肿瘤药，被广泛应用 于脑肿瘤、淋 巴 瘤、白 血 病 等 肿 瘤 的 化 疗。卡 莫 司 汀 还 通 过 DNA 损伤、炎性反应、免疫反应、谷胱甘肽损耗、钙离子内流等 多种机制产生细胞毒性，引起组织损伤，其中以肺损伤最为显 著和突出，可导致急性肺纤维化，严重可致死。接受卡氮芥治 疗的患者致死性肺纤维化的发生率非常高。此发生率似与药 物剂量及合用长春新碱或脊髓放疗无关，而与用药开始的年龄 密切相关，可能由于发育中的肺组织对卡氮芥的毒性更为敏感 之故。国内王志伟等〔7〕报道卡莫司汀可致 ILD，本例患者卡莫 司汀累积用量为 1 200 mg / m2 ，由于症状出现后早期发现，因此 在应用激素治疗后好转较快，未发展为肺纤维化，预后满意。 4. 1. 6 盐酸平阳霉素 即博莱霉素 A5，其肺部症状（ 肺炎样 病变或肺纤维化） 发生率低于博莱霉素。魏学兰等〔8〕报道静脉 滴注盐酸平阳霉素时未考虑老年人的生理特点实施个体化给 药，而是按成人剂量，每次 8 mg，每日 1 次，连续使用 15 d，导致 该患者肺间质纤维化。提示存在用药危险因素。 4. 1. 7 其他抗肿瘤药〔9〕 丝裂霉素、氟达拉宾、伊立替康、长 春新碱、培洛霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、氨柔比星、环磷酰胺及 异环磷酰胺等也可引起 ILD。尤其环磷酰胺发生率呈非剂量依 赖性，亚急性发作时间在开始用药 3 w ～ 8 年后，甚至在停止治 疗 8 年后也可发生。 4. 2 抗菌素类〔10〕 4. 2. 1 抗生素 青霉素类的氨苄西林，喹诺酮类、抗病毒药阿 昔洛韦均引起淋巴细胞性 ILD。 4. 2. 2 呋喃类〔11〕 呋喃妥 因 可 引 起 急、慢 性 两 种 肺 间 质 病 变，急性者多在用药 2 h ～ 10 d 出现症状，有发热、畏寒、干咳、 胸痛、呼吸困难、周身肌肉酸痛及哮喘等，但在停药 24 ～ 48 h 后 消失，再用药时又复发，此称“呋喃妥因肺”。表 现 与 过 敏 性 ILD 相似，急性期及时停药，48 ～ 72 h 后可使症状消失，慢性型 多发生于用药后 6 个月 ～ 6 年，结果为肺间质纤维化，预后差。 4. 3 心血管药物 4. 3. 1 胺碘酮〔12〕 通过在细胞内蓄积引起肺炎的胺碘酮，其 发病呈 剂 量 依 赖 性，小 剂 量 （ 200 mg / d） 发 生 率 低 （ 0. 1% ～ 0. 5% ） ； 大剂量（ 500 mg / d） 发生率为 5% ～ 15% ，1 200 mg / d 剂量时发生率则高达 50% ； 其次，长期用药发生不良反应的风 险性增加。多在连续用药 3 ～ 12 个月后出现 ILD 或过敏性肺 炎，约 10% 的患者可发生肺纤维化，甚至可致死。 4. 3. 2 血管紧张素转换酶抑制剂（ ACEI） 巯甲丙脯酸常因 咳嗽停药，发生率为 0. 7% ～ 16. 7% ，多见于女性（ 约占 83% ） ， 且症状轻重与用药剂量无关，临床表现顽固性、阵发性干咳为 主，常于卧位时加重，至少部分由 ILD 引起，而后者系变态反应 的一种表现。 4. 4 抗风湿药物 4. 4. 1 甲氨蝶呤（ MTX） 可抑制核酸合成必需的活性叶酸的 产生，用于恶性肿瘤的治疗，但作为肺损害引起人们关注的是
应。由过敏反应引起者发病较快，数日或数周发病，如及时停 药，预后较好。由细胞毒反应引起者发病较缓慢，常需数月甚 至数年，预后较差。
2 药物性 ILD 危险因素〔1〕 2. 1 年龄 细胞损害性药物引起肺炎与活性氧有关。抗氧化 能力下降的高龄者容易发生肺炎，而且一旦发病预后不良。推 测不仅单纯由于抗氧化能力降低，而是随着年龄的增加，药物 代谢酶的活性、抗炎症反应以及修复能力等都降低的缘故。 2. 2 总剂量和疗程 药物剂量和疗程与肺毒性的发生具有正 相关性。博莱霉素、马利兰、胺碘酮是代表性药物。 2. 3 放射线照射 放射线照射通过在局部生成活性氧损害肺 脏而引起放射性肺炎。放射线照射与细胞伤害性药物有协同 作用，引起 ILD，尤其是既往有 ILD 者急性加重。 2. 4 与其他细胞损害性药物合用 目前对癌症化疗多采用多 药联合的方法，多种细胞损害性药物合用不仅增加肺炎的发生 率，而且较小剂量也可引起发病。如吉非他滨与博莱霉素、多 西紫杉醇、紫杉醇合用，紫杉醇与卡铂合用。 2. 5 肺基础疾病 有呼吸系统基础疾病、呼吸功能低下时，即 使轻度肺炎也可致死。很多药物对于有 ILD 等基础疾病的患 者引起急性加重的可能性较高。另外，肺癌患者常合并 ILD，因 此治疗时易疑为药物性肺炎，必须与感染性疾病和心力衰竭引 起的肺水很少有阵发性夜间呼吸困难或端坐呼吸，一般喜 平卧或侧卧位； ②咳嗽、咳痰，咯血较少见，ILD 患者早期接触 抗原后 4 ～ 8 h 可出现持续的干咳，达 12 ～ 48 h 或更长。咳嗽 为 ILD 早期症状时易被忽视或误诊为上呼吸道感染而应引起 重视； ③胸痛中多见。 3. 2 体征 呼吸频率增快、心动过速是 ILD 患者的最早表现。 重症患者多出现发绀； 部分 ILD 患者同时出现严重贫血，即使 严重缺氧，发绀亦不明显或不出现。杵状指，肺部听诊有捻发 音或表浅、连续、细小、高调的湿啰音，晚期 ILD 患者出现体循 环淤血体征，严 重 缺 氧、酸 中 毒 可 引 起 心 肌 损 害，出 现 血 压 下 降，心律失常甚至心跳停搏。
3 药物性 ILD 临床表现 3. 1 症状 ①呼吸困难是 ILD 患者的共有表现，也是最具特 征性的症状，多为隐袭性，最初只发生于运动后，渐进性加重， 亦称劳力性或运动性呼吸困难。患者常有呼吸浅快及明显的
1 吉林大学中日联谊医院 第一作者： 尹文杰 （ 1962-） ，女，硕士，副 主 任 药 师，主 要 从 事 临床药学