新生儿免疫性疾病-原发性免疫缺陷病

新生儿免疫性疾病-原发性免疫缺陷病

新生儿免疫性疾病-原发性免疫缺陷病

免疫缺陷病定义：是指因免疫细胞（淋巴细胞、吞噬细胞等）和免疫分子（可溶性因子白细胞介素、补体、免疫球蛋白和细胞膜表面分子等）发生缺陷引起的机体抗感染免疫功能低下或免疫功能失调的一组临床综合征

继发性免疫缺陷病（secondary immunodeficiency disease，SID）：出生后的环境因素或其他原发疾病所致免疫功能低下所致疾病，当去除不利因素后，免疫功能一般可恢复正常

原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease，PID）

原发性免疫缺陷病定义：是由基因突变造成免疫细胞数量和（或）功能异常的一类疾病。发病率：不同疾病发病率不一，共发现约300种致病基因，每种发病率约在1/10 000~1/1 000 000之间，总的发病率约1/（2 000~10 000）活产婴，我国累计存活有明显症状病例可达200 000例。主要临床表现：反复感染、自身免疫病、易感肿瘤。原发性免疫缺陷病的命名以往以发现疾病的人名或地名来命名现在以分子遗传学基础或功能障碍的机制来命名◇ Bruton 病→X-连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia，XLA，BTK缺陷）

◇ Swiss 型ID → 严重联合免疫缺陷病（severe combined ID，IL2RG缺陷）PID分类（IUIS 2017）

•联合免疫缺陷

•具有综合征特点的联合免疫缺陷

•抗体为主的免疫缺陷

•免疫失调性疾病

•先天性吞噬细胞数量和（或）功能缺陷

•固有免疫缺陷

•自身炎症性疾病

•补体缺陷

•原发性免疫缺陷病拟表型

PID分类（1）：联合免疫缺陷

PID分类（2）：具有综合征特点的联合免疫缺陷

PID分类（3）：以抗体为主的免疫缺陷

PID分类（5）：先天性吞噬细胞数量和（或）功能缺陷

PID分类（6）：固有免疫缺陷

PID分类（7）：自身炎症性疾病

PID分类（8）：补体缺陷

PID主要类别构成比

PID共同临床表现反复和慢性感染反复和慢性感染

反复和慢性感染 - 特点：反复、严重、持久、难治的感染

- 感染部位：肺炎、中耳炎、鼻窦炎、关节、皮肤、消化道、泌尿道、深部脏器

- 病原：多种多样，与缺陷基因及所致免疫功能缺陷相关，可能为广谱或窄谱

- 机会感染：卡氏肺囊虫、隐孢子菌、正常菌群

- 减毒活疫苗感染：卡介苗、口服脊髓灰质炎疫苗等自身免疫病

•血液系统：自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少、粒细胞减少、全血细胞减少

•内分泌腺：甲状腺、胰腺、甲状旁腺等

•其他器官：关节炎、血管炎、肾炎、胆管炎、肠病、间质性肺病、狼疮样疾病等

易患肿瘤

•淋巴瘤

•白血病

•其他肿瘤：皮肤癌、肺癌、脑部肿瘤等

其他临床表现

•家族史：约30%PID病人有家族史

•生长发育迟缓：如严重联合免疫缺陷病

•肝脾淋巴结肿大：如淋巴增殖类疾病

•扁桃体/淋巴结缺如：如无丙种球蛋白血症

实验室过筛检查

•B细胞缺陷

- 血清IgG，IgM，IgA水平 - 疫苗抗体反应 - IgG亚类 - 外周血B 细胞计数（CD19 or CD20）

•T细胞缺陷

- 外周血淋巴计数和形态学观察 - 外周血T细胞亚群（CD3，CD4，CD8） - 抗原或丝裂原增殖反应

•吞噬细胞缺陷

- 外周血中性粒细胞计数和形态学观察 - 四唑氮蓝染料试验（NBT） - 趋化功能

•补体缺陷

- CH50 活性 - C3、C4 水平和其它补体成分测定PID确诊手段基因分析：金标准，遗传咨询基础蛋白表达检测：快速，流式细胞仪、蛋白印迹免疫功能分析

治疗原则：一般治疗

•营养支持：胃肠外营养、钙剂、肠道过敏病人的特殊处理

•隔离、层流病房，预防感染

•T细胞缺陷患儿不宜输新鲜血制品，以防发生移植物抗宿主反应（GVHR）。若必需输血或新鲜血制品时，应先将血液进行放射照射•防止巨细胞病毒（CMV）血源性感染，供血者应作CMV筛查。

CMV可通过母乳传播，母乳母亲需检测CMV状态

•DNA修复缺陷病人尽量减少放射线暴露，CT/放疗

•最好不作扁桃体和淋巴结切除术，脾切除术视为禁忌，病情需要切脾患儿需要抗生素预防肺炎链球菌及脑膜炎球菌

•接种活疫苗需咨询专科医师

治疗原则：替代治疗

•静脉丙种球蛋白：0.3～0.5g/（kg·m），个体化

•特异性免疫血清：VZIG， RIG， TIG， HBIG， RSV-IG

•血浆：含有多种活性成分，10～20ml/kg

•其他：

酶，IFN-γ，IL-2

PID构成比治疗原则：根治

•造血干细胞移植：为最主要的免疫重建方法，但并非所有的PID 均应该行造血干细胞移植。干细胞来源包括骨髓、外周血、脐带血•基因治疗：除造血干细胞移植外最具前景的根治手段

•胸腺移植：胸腺上皮细胞缺陷（APCED）

关键预防技术：新生儿筛查、产前诊断与遗传咨询

•TRECS/KRECS用于T/B细胞缺陷的新生儿筛查，早诊断，避免严重感染的发生，利于增加移植成功率

•先证者：产前诊断。羊水脱落细胞基因分析，脐静脉流式细胞术分析

•试管婴儿

湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征（Wiskott-Aldrichsyndrome， WAS）

•分类：具有综合征特点的联合免疫缺陷

•X连锁疾病，致病基因为WASP

•典型临床表现为三联征：湿疹、血小板减少、反复感染

•轻型可仅有血小板减少，称为X连锁血小板减少症

•典型病人需要造血干细胞根治治疗

X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）

•又称Bruton’s病，分类为以抗体为主的免疫缺陷

•X连锁隐性遗传，由btk基因突变引起B细胞发育成熟障碍

•一般生后3～6月发病，以反复窦肺细菌感染为主要表现，肠道病毒易感

•各免疫球蛋白普遍降低

•外周血B细胞/淋巴细胞比例一般小于2%