第18章神经系统遗传性疾病[可修改版ppt]
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神经系统变性疾病61271ppt课件
有人有人推测与pron、 HIV感染有关
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体征
(1)下运动神经元受累体征主要包括肌肉无力、萎缩 和肌束颤动。通常检查舌肌、面肌、咽喉肌、颈肌、 四肢不同肌群、背肌和胸腹肌。
(2)上运动神经元受累体征主要包括肌张力增高、腱 反射亢进、阵挛、病理征阳性等。通常检查吸吮反 射、咽反射、下颏反射、掌颏反射，四肢腱反射、 肌张力，Hoffmann征、下肢病理征、腹肇反射，以 及有无强哭强笑等假性延髓麻痹表现。
.
定义
发生于老年期或老年前期、以慢性进行性认 知功能减退和行为异常为特征的神经变性疾 病，是一种常见的老年病。
.
AD流行病学
发病率随年龄增高而增高 女性多于男性 65岁以上，每增加5岁，发病率增加1倍；85
岁以上，患病率约20-50%；总体患病率约27%。 至2050年，患病率将提高5倍
神经系统变性疾病
广东省人民医院神经内科 何池忠
.
Neurological degeneration
是一组病因不清的慢性 进行性损害神经组织 的疾病。可能是神经组织在衍化、发育、成 熟、衰老过程中出现的一系列复杂的分子生 物学障碍，表现出结构和功能的变化。
“三不” ：病因不明 疗效不好 预后不良
.
肌电图
进行性失神经表现：主要包括纤颤电位、正锐波，束颤电位。 慢性失神经的表现：①运动电位时限增宽、波幅增高，伴有
多相波增多；②大力收缩时运动单位募集减少，波幅增高， 严重时呈单纯相；③大部分ALS可见发放不稳定、波形复杂 的运动单位电位。 当同一肌肉肌电图表现为进行性失神经和慢性失神经共存时, 对于诊断ALS有更强的支持价值。 肌电图检测范围：应对4个区域均进行肌电网测定。其中脑 干区域可选择测定一块肌肉。如胸锁乳突肌、舌肌、面肌或 咬肌。胸段可选择胸6水平以下的脊旁肌或腹直肌进行测定。 在颈段和腰骶段．应至少测定不同神经根和不同周围神经支 配的2块肌肉。
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体征
(1)下运动神经元受累体征主要包括肌肉无力、萎缩 和肌束颤动。通常检查舌肌、面肌、咽喉肌、颈肌、 四肢不同肌群、背肌和胸腹肌。
(2)上运动神经元受累体征主要包括肌张力增高、腱 反射亢进、阵挛、病理征阳性等。通常检查吸吮反 射、咽反射、下颏反射、掌颏反射，四肢腱反射、 肌张力，Hoffmann征、下肢病理征、腹肇反射，以 及有无强哭强笑等假性延髓麻痹表现。
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定义
发生于老年期或老年前期、以慢性进行性认 知功能减退和行为异常为特征的神经变性疾 病，是一种常见的老年病。
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AD流行病学
发病率随年龄增高而增高 女性多于男性 65岁以上，每增加5岁，发病率增加1倍；85
岁以上，患病率约20-50%；总体患病率约27%。 至2050年，患病率将提高5倍
神经系统变性疾病
广东省人民医院神经内科 何池忠
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Neurological degeneration
是一组病因不清的慢性 进行性损害神经组织 的疾病。可能是神经组织在衍化、发育、成 熟、衰老过程中出现的一系列复杂的分子生 物学障碍，表现出结构和功能的变化。
“三不” ：病因不明 疗效不好 预后不良
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肌电图
进行性失神经表现：主要包括纤颤电位、正锐波，束颤电位。 慢性失神经的表现：①运动电位时限增宽、波幅增高，伴有
多相波增多；②大力收缩时运动单位募集减少，波幅增高， 严重时呈单纯相；③大部分ALS可见发放不稳定、波形复杂 的运动单位电位。 当同一肌肉肌电图表现为进行性失神经和慢性失神经共存时, 对于诊断ALS有更强的支持价值。 肌电图检测范围：应对4个区域均进行肌电网测定。其中脑 干区域可选择测定一块肌肉。如胸锁乳突肌、舌肌、面肌或 咬肌。胸段可选择胸6水平以下的脊旁肌或腹直肌进行测定。 在颈段和腰骶段．应至少测定不同神经根和不同周围神经支 配的2块肌肉。
自主神经疾病 ppt课件
寒冷--诱因 冬季\居住寒冷地区人群多发
部分患者情感变化可诱发
ppt课件
19
临床表现
临床分三期
1. 缺血期
雷诺病(Raynaud disease) 苍白→青紫→潮红
➢ 指(趾)动脉痉挛→血流停滞 ➢ 指(趾)末端对称性发白\发凉\皮温降低\冷汗 ➢ 伴麻木\疼痛\蚁走感等, 可有感觉障碍 ➢ 每次发作持续数min~数h
ppt课件
7
自主神经系统组成&功能
(1) 交感神经系统(Sympathetic nervous system)
节前f 起自脊髓C8~L2侧角 经脊神经前根→ 椎旁交感神经节 &腹腔神经节 交换神经元
节后f随脊神经分布 →血管\平滑肌\汗腺 (大部分节后f 经神经丛 再分布→内脏器官)
ppt课件
8
自主神经系统组成&功能
ppt课件
23
诊断&鉴别诊断
鉴别诊断
遗传性冷指症 暴露于寒冷后, 几个手指苍白\发绀&麻木 病情很少进展 症状可改善&完全消失
ppt课件
24
雷诺病(Raynaud disease, RD)
治疗
1. 预防发作
注意保暖(手足&全身) 经常手部按摩, 改善肢端循环
保护皮肤, 涂搽乳膏防干裂
交感神经
冲动较弥散 定位不明确
兴奋
器官功能活动↑\消耗↑ 瞳孔散大\心率加快
内脏&皮肤血管收缩 血压↑, 呼吸↑
支气管平滑肌松弛 胃肠蠕动&分泌↓
血糖↑\凝血时间↓ \周围血容量↑
ppt课件
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自主神经系统组成&功能
(1) 副交感神经系统(Parasympathetic nervous system)
部分患者情感变化可诱发
ppt课件
19
临床表现
临床分三期
1. 缺血期
雷诺病(Raynaud disease) 苍白→青紫→潮红
➢ 指(趾)动脉痉挛→血流停滞 ➢ 指(趾)末端对称性发白\发凉\皮温降低\冷汗 ➢ 伴麻木\疼痛\蚁走感等, 可有感觉障碍 ➢ 每次发作持续数min~数h
ppt课件
7
自主神经系统组成&功能
(1) 交感神经系统(Sympathetic nervous system)
节前f 起自脊髓C8~L2侧角 经脊神经前根→ 椎旁交感神经节 &腹腔神经节 交换神经元
节后f随脊神经分布 →血管\平滑肌\汗腺 (大部分节后f 经神经丛 再分布→内脏器官)
ppt课件
8
自主神经系统组成&功能
ppt课件
23
诊断&鉴别诊断
鉴别诊断
遗传性冷指症 暴露于寒冷后, 几个手指苍白\发绀&麻木 病情很少进展 症状可改善&完全消失
ppt课件
24
雷诺病(Raynaud disease, RD)
治疗
1. 预防发作
注意保暖(手足&全身) 经常手部按摩, 改善肢端循环
保护皮肤, 涂搽乳膏防干裂
交感神经
冲动较弥散 定位不明确
兴奋
器官功能活动↑\消耗↑ 瞳孔散大\心率加快
内脏&皮肤血管收缩 血压↑, 呼吸↑
支气管平滑肌松弛 胃肠蠕动&分泌↓
血糖↑\凝血时间↓ \周围血容量↑
ppt课件
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自主神经系统组成&功能
(1) 副交感神经系统(Parasympathetic nervous system)
中枢神经系统脱髓鞘病PPT课件
MS发病机制 MS发病机制
病毒感染因素 巨噬细胞
T细胞 T 细胞受体 BBB 抗原提 呈细胞 B细胞 抗体 鞘髓 MBP 补体激活 复合物 破损的细胞膜 神经元 神经纤维
血管
细胞因子 内皮细胞 细胞渗出 T-细胞返回血流 T-细胞扩增&激活 细胞毒素 肿瘤坏死因子
细胞因子 肿瘤坏死因子 γ干扰素
巨噬细胞
髓鞘组成&生理功能
◙ 髓鞘: 包绕在有髓神经轴索外面的细胞膜，它 是由髓鞘形成细胞的细胞膜组成。 ◙中枢神经髓鞘形成细胞: 少突胶质细胞 ◙周围神经髓鞘形成细胞: 施万细胞
◙ 保护轴索
髓鞘的生理功能
◙ 传导冲动 ◙ 绝缘作用
脱髓鞘疾病概念
脱髓鞘疾病(demyelinative diseases): 一组脑&脊髓髓鞘破坏或脱髓鞘病变为主要 特征的疾病, 脱髓鞘是特征性病理表现
辅助检查
1. 脑脊液(CSF)检查
(2) IgG鞘内合成检测 MS的CSF-IgG增高主要为CNS内合成 ①CSF-IgG指数(IgG鞘内合成定量指标) [CSF-IgG/S(血清)-IgG]/[CSF-Alb(白蛋白)/S-Alb] IgG指数>0.7提示鞘内合成, 约>70%MS患者(+) CNS 24小时IgG合成率意义与IgG指数相似
第十一章 中枢神经系统脱髓鞘疾病 Demyelinating Diseases of the Central Nervous System
神经病学(第 5 版)
本章重点
1. 什么是脱髓鞘病 2. 多发性硬化的诊断标准 3. 同心圆硬化的临床及影像特点 4. 播散性脑脊髓炎的临床特点 5. 异染性脑白质营养不良的诊断要点
神经系统遗传性疾病PPT课件
最常见的常染色体隐性遗传性共济失调 人群患病率是2/10万 欧美地区多见
2019/10/31
6
第十八章 神经系统遗传性疾病
一、Friedreich 型共济失调
病因/发病机制
第一个突变部位
9q13-21.1frataxin蛋白编码基因
内含子区内 GAA三核苷酸扩增突变
病人重复扩增>66个拷贝，正常人<42个
触觉、痛温觉轻度减退
腱反射早期消失
巴氏征阳性和屈肌痉挛
2019/10/31
12
第十八章 神经系统遗传性疾病
一、Friedreich 型共济失调
临床表现
弓形足--皮质脊髓束受累 脊柱后侧凸畸形--椎旁肌肉的平衡障碍 限制性呼吸功能障碍--脊柱的后侧凸畸形 呼吸和吞咽动作受影响--共济失调 心肌病--心律失常或充血性心力衰竭
8
第十八章 神经系统遗传性疾病
一、Friedreich 型共济失调
病因/发病机制
frataxin
frataxin 的缺乏
一种线粒体基质蛋白
调节线粒体内铁的 内环境
铁在线粒体中集聚
增加线粒体对氧 化应激的敏感性
自由基的释放介导 细胞死亡
2019/10/31
9
第十八章 神经系统遗传性疾病
一、Friedreich 型共济失调
一、Friedreich 型共济失调
鉴别诊断
Roussy-Lévy综合征
通常在婴儿期发病 弓形足 反射缺失 感觉性共济失调 无小脑受累的表现
2019/10/31
13
第十八章 神经系统遗传性疾病
一、Friedreich 型共济失调
临床表现
可有水平性眼球震颤 可有耳聋、眩晕、视神经萎 缩、面肌轻度无力 后期可见轻度肌萎缩 可伴有糖尿病
2019/10/31
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第十八章 神经系统遗传性疾病
一、Friedreich 型共济失调
病因/发病机制
第一个突变部位
9q13-21.1frataxin蛋白编码基因
内含子区内 GAA三核苷酸扩增突变
病人重复扩增>66个拷贝，正常人<42个
触觉、痛温觉轻度减退
腱反射早期消失
巴氏征阳性和屈肌痉挛
2019/10/31
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第十八章 神经系统遗传性疾病
一、Friedreich 型共济失调
临床表现
弓形足--皮质脊髓束受累 脊柱后侧凸畸形--椎旁肌肉的平衡障碍 限制性呼吸功能障碍--脊柱的后侧凸畸形 呼吸和吞咽动作受影响--共济失调 心肌病--心律失常或充血性心力衰竭
8
第十八章 神经系统遗传性疾病
一、Friedreich 型共济失调
病因/发病机制
frataxin
frataxin 的缺乏
一种线粒体基质蛋白
调节线粒体内铁的 内环境
铁在线粒体中集聚
增加线粒体对氧 化应激的敏感性
自由基的释放介导 细胞死亡
2019/10/31
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第十八章 神经系统遗传性疾病
一、Friedreich 型共济失调
一、Friedreich 型共济失调
鉴别诊断
Roussy-Lévy综合征
通常在婴儿期发病 弓形足 反射缺失 感觉性共济失调 无小脑受累的表现
2019/10/31
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第十八章 神经系统遗传性疾病
一、Friedreich 型共济失调
临床表现
可有水平性眼球震颤 可有耳聋、眩晕、视神经萎 缩、面肌轻度无力 后期可见轻度肌萎缩 可伴有糖尿病
最新教材人卫版第八版神经病学神经系统变性疾病多系统萎缩课件
或PET显示黑质纹状体突触前多巴胺能纤维失神经改变
● 神经病学 （第8
第十七页，共二十五页。
多系统萎缩
诊断
3. MSA的支持(zhīchí)点和不支持 (zhīchí)点
MSA的支持(zhīchí)点
（1）口面部肌张力障碍 （2）不相称的颈项前屈 （3）脊柱严重前屈或/和侧屈 （4）手足挛缩 （5）叹气样呼吸 （6）严重的发音障碍 （7）严重的构音障碍 （8）新发或加重的打鼾 （9）手足冰冷 （10）强哭强笑 （11）肌阵挛样姿势性或动作性震颤
第二十四页，共二十五页。
内容(nèiróng)总结
第十一章。其他候选基因包括：Tau蛋白基因（MAPT）、Parkin基因等。神经元本身α-突触核蛋白异常聚集，造 成神经元变性死亡。在神经胶质细胞胞浆内发现嗜酸性包涵(bāo hɑn)体（MSA的病理学标志），神经元丢失和胶质细 胞增生。睡眠障碍：睡眠呼吸暂停、睡眠结构异常和REM睡眠行为异常。（1）下列两项之一：①帕金森综合征：运 动迟缓，伴强直、震颤或姿势反射障碍。3. MSA的支持点和不支持点。MSA的患者多数预后不良
● 神经病学 （第8
第十九页，共二十五页。
多系统萎缩
鉴别诊断
1. MSA-P应与下列(xiàliè)疾病相鉴别 （1）血管性帕金森综合征：双下肢症状突出的帕金森综合征，表现为步态紊乱，并有锥体束征和假性球麻痹 （2）进行性核上性麻痹：特征表现有垂直性核上性眼肌麻痹，特别是下视麻痹 （3）皮质(pízhì)基底节变性（CBD）：异己手（肢体）综合征、失用、皮质感觉障碍、不对称性肌强直、肢体肌张力障碍、
➢ MSA包涵体的核心成分为α-突触核蛋白，因此，MSA和帕金森病、Lewy体痴呆、一起被归为 突触核蛋白病（synucleinopathy）
● 神经病学 （第8
第十七页，共二十五页。
多系统萎缩
诊断
3. MSA的支持(zhīchí)点和不支持 (zhīchí)点
MSA的支持(zhīchí)点
（1）口面部肌张力障碍 （2）不相称的颈项前屈 （3）脊柱严重前屈或/和侧屈 （4）手足挛缩 （5）叹气样呼吸 （6）严重的发音障碍 （7）严重的构音障碍 （8）新发或加重的打鼾 （9）手足冰冷 （10）强哭强笑 （11）肌阵挛样姿势性或动作性震颤
第二十四页，共二十五页。
内容(nèiróng)总结
第十一章。其他候选基因包括：Tau蛋白基因（MAPT）、Parkin基因等。神经元本身α-突触核蛋白异常聚集，造 成神经元变性死亡。在神经胶质细胞胞浆内发现嗜酸性包涵(bāo hɑn)体（MSA的病理学标志），神经元丢失和胶质细 胞增生。睡眠障碍：睡眠呼吸暂停、睡眠结构异常和REM睡眠行为异常。（1）下列两项之一：①帕金森综合征：运 动迟缓，伴强直、震颤或姿势反射障碍。3. MSA的支持点和不支持点。MSA的患者多数预后不良
● 神经病学 （第8
第十九页，共二十五页。
多系统萎缩
鉴别诊断
1. MSA-P应与下列(xiàliè)疾病相鉴别 （1）血管性帕金森综合征：双下肢症状突出的帕金森综合征，表现为步态紊乱，并有锥体束征和假性球麻痹 （2）进行性核上性麻痹：特征表现有垂直性核上性眼肌麻痹，特别是下视麻痹 （3）皮质(pízhì)基底节变性（CBD）：异己手（肢体）综合征、失用、皮质感觉障碍、不对称性肌强直、肢体肌张力障碍、
➢ MSA包涵体的核心成分为α-突触核蛋白，因此，MSA和帕金森病、Lewy体痴呆、一起被归为 突触核蛋白病（synucleinopathy）
神经系统遗传性疾病-FFL (2)精选全文
22
防治
基因治疗(Gene therapy) 应用基因工程技术替换\增补\校正缺陷基因
用病毒载体将外源正常基因导入靶细胞中 并正常表达
随着人类基因组计划完成\分子遗传学发展 \神经系统遗传病的病因&发病机制阐明, 预期在不久的将来基因治疗会有令人鼓舞的前景
23
第二节 遗传性共济失调 Hereditary Ataxia
已发现人类遗传性疾病7 004种 半数以上累及神经系统
我国神经系统单基因遗传病 患病率109.3/10万
遗传性共济失调&进行性肌营养不良最常见 遗传代谢性疾病种类多\发病率低
6
流行病学
许多神经系统遗传病病因&发病机制未明 致残\致畸\致愚率高, 危害极大, 治疗困难
近10年分子遗传学迅速发展&人类基因组计划完成 弄清了人类3×109个核酸排序 随着神经系统遗传病基因定位\克隆\基因产物&基 因诊断\治疗的突破, 将推动神经遗传学发展
18
症状体征&诊断
2. 神经系统遗传病诊断
可检出 DNA缺失\重复
(4) 遗传物质&基因产物检测
\点突变 是否带致病基因
诊断对象—
常用的检测方法
有症状患者
2) 基因诊断: 用于单基因遗传病 检测假肥大型肌营养不良\家族性ALS
症状前患者 隐性遗传病 基因携带者
等基因突变&连锁分析. 采用:
肝豆状核变性 --K-F环 黑矇性痴呆 --眼底樱桃红斑 共济失调毛细血管扩张症 --结合膜毛细血管扩张
结节性硬化症 --面部血管纤维瘤
14
症状体征&诊断
2. 神经系统遗传病诊断
❖ 根据病史\症状\体征\常规辅助检查等 ❖ 遗传学诊断可提供重要证据 ❖ 系谱分析 ❖ 染色体检查 ❖ DNA分析
防治
基因治疗(Gene therapy) 应用基因工程技术替换\增补\校正缺陷基因
用病毒载体将外源正常基因导入靶细胞中 并正常表达
随着人类基因组计划完成\分子遗传学发展 \神经系统遗传病的病因&发病机制阐明, 预期在不久的将来基因治疗会有令人鼓舞的前景
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第二节 遗传性共济失调 Hereditary Ataxia
已发现人类遗传性疾病7 004种 半数以上累及神经系统
我国神经系统单基因遗传病 患病率109.3/10万
遗传性共济失调&进行性肌营养不良最常见 遗传代谢性疾病种类多\发病率低
6
流行病学
许多神经系统遗传病病因&发病机制未明 致残\致畸\致愚率高, 危害极大, 治疗困难
近10年分子遗传学迅速发展&人类基因组计划完成 弄清了人类3×109个核酸排序 随着神经系统遗传病基因定位\克隆\基因产物&基 因诊断\治疗的突破, 将推动神经遗传学发展
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症状体征&诊断
2. 神经系统遗传病诊断
可检出 DNA缺失\重复
(4) 遗传物质&基因产物检测
\点突变 是否带致病基因
诊断对象—
常用的检测方法
有症状患者
2) 基因诊断: 用于单基因遗传病 检测假肥大型肌营养不良\家族性ALS
症状前患者 隐性遗传病 基因携带者
等基因突变&连锁分析. 采用:
肝豆状核变性 --K-F环 黑矇性痴呆 --眼底樱桃红斑 共济失调毛细血管扩张症 --结合膜毛细血管扩张
结节性硬化症 --面部血管纤维瘤
14
症状体征&诊断
2. 神经系统遗传病诊断
❖ 根据病史\症状\体征\常规辅助检查等 ❖ 遗传学诊断可提供重要证据 ❖ 系谱分析 ❖ 染色体检查 ❖ DNA分析
神经系统变性性疾病PPT课件
6
还有研究显示，有些突变的SOD1蛋白的生理功能增强，可以催化超氧 阴离子和一氧化氮形成过氧亚硝基，而后者可以进一步使络氨酸残基亚 硝基化。而神经丝的低分子量亚单位中富含络氨酸，因此以上反应可以 导致神经丝结构和功能的发生异常改变，进而引起对运动神经元的一系 列病理生理损害。
大量的临床观察和动物实验已经证实在ALS的发病过程中有氧化应
激损伤的参与，包括：蛋白质羰基含量增高、脂质过氧化、DNA氧化损
伤、NOS活性增强等。这些异常变化是由ALS患者体内抗氧化能力减弱
和活性氧中间产物生成增多两方面因素共同导致的。氧化应激损伤可以
在细胞内产生广泛的影响，包括DNA损伤、蛋白质和脂质的修饰等。而
运动神经元由于代谢水平较高、不饱和脂肪酸需要量较大、细胞内钙水
但是这些突变的SOD1的生理功能并未受到影响。所有这些研究表明，仅仅是消
除SOD1的生理功能并不足以导致ALS的发生。在动物和细胞水平的研究都发现，
突变的SOD1有聚集的倾向。而这些异常聚集的SOD1可以损害轴浆运输或者直
接影响运动神经元的存活。因此，现在一般认为突变的SOD1蛋白异常聚集导致
的获得性神经毒性作用在SOD1突变引起的ALS中可能具有重要作用。
2(excitatory amino acid transport 2，EAAT 2)的含量减少。但是EAAT 2
的减少是否可以通过增加兴奋性神经递质的含量导致运动神经元损害还
未得到证实。另有研究显示，谷氨酸可以通过增加细胞内钙离子浓度引
起神经元的损伤。已经有多项实验证实，减少细胞内钙离子水平对运动
外，线粒体功能障碍还可以引起细胞内钙离子浓度升高，并
引起细胞色素C的释放，进而介导程序性细胞死亡的启动。
《神经病学》第十八章神经系统遗传性疾病
家族性帕金森病 ➢a-synuclein基因突变 路易氏小体
克雅病（Creutzfeldt-Jakob disease） ➢PrP -PrP
第十八章 神经系统遗传性疾病
概述
病因及发病机制 金属离子转运障碍
➢Menkes病 ➢肝豆状核变性病
P类ATP酶的金属转运蛋白基因突变 铜离子在不同组织器官中沉积或缺乏 神经功能缺陷
分类 脊髓小脑性共济失调
小脑皮质性共济失调
复杂性小脑共济失调
常染色体显性遗传性小脑 性共济失调
常染色体隐性遗传性共济 失调
性连锁遗传性共济失调 伴有线粒体疾病的共济失调
临床表现
遗传方式和致病基因及位点
第十八章 神经系统遗传性疾病
一、Friedreich 型共济失调
概述
➢Friedreich(1863)首先报道 ➢最常见的常染色体隐性遗传性共济失调 ➢人群患病率是2/10万 ➢欧美地区多见
第十八章 神经系统遗传性疾病
概述
病因及发病机制
遗传代谢病
➢基因突变 酶活性降低或缺乏 ➢物质正常代谢障碍： 额外产物毒性
糖原病--GPUT基因突变 糖原贮存异常或分子结构异常
粘多糖病--IDUA基因突变 酸性粘多糖分子不能降解
第十八章 神经系统遗传性疾病
概述
病因及发病机制 异常蛋白产物沉积
家族性老年性痴呆 ➢APP基因突变 淀粉样斑块
一、Friedreich 型共济失调
辅助检查
电生理
影影像像学学
分子分生物学 学
心电图 超声心动图 神经传导速度 视觉诱发电位
X-ray CT MRI
基因检测
第十八章 神经系统遗传性疾病
一、Friedreich 型共济失调
克雅病（Creutzfeldt-Jakob disease） ➢PrP -PrP
第十八章 神经系统遗传性疾病
概述
病因及发病机制 金属离子转运障碍
➢Menkes病 ➢肝豆状核变性病
P类ATP酶的金属转运蛋白基因突变 铜离子在不同组织器官中沉积或缺乏 神经功能缺陷
分类 脊髓小脑性共济失调
小脑皮质性共济失调
复杂性小脑共济失调
常染色体显性遗传性小脑 性共济失调
常染色体隐性遗传性共济 失调
性连锁遗传性共济失调 伴有线粒体疾病的共济失调
临床表现
遗传方式和致病基因及位点
第十八章 神经系统遗传性疾病
一、Friedreich 型共济失调
概述
➢Friedreich(1863)首先报道 ➢最常见的常染色体隐性遗传性共济失调 ➢人群患病率是2/10万 ➢欧美地区多见
第十八章 神经系统遗传性疾病
概述
病因及发病机制
遗传代谢病
➢基因突变 酶活性降低或缺乏 ➢物质正常代谢障碍： 额外产物毒性
糖原病--GPUT基因突变 糖原贮存异常或分子结构异常
粘多糖病--IDUA基因突变 酸性粘多糖分子不能降解
第十八章 神经系统遗传性疾病
概述
病因及发病机制 异常蛋白产物沉积
家族性老年性痴呆 ➢APP基因突变 淀粉样斑块
一、Friedreich 型共济失调
辅助检查
电生理
影影像像学学
分子分生物学 学
心电图 超声心动图 神经传导速度 视觉诱发电位
X-ray CT MRI
基因检测
第十八章 神经系统遗传性疾病
一、Friedreich 型共济失调
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高危胎儿
◙ Southern杂交法
(产前诊断)等
◙ 聚合酶链反应(PCR)法
◙ 限制性酶切片段长度多态性分析(RFLP)
症状体征&诊断
2. 神经系统遗传病诊断
(4) 遗传物质&基因产物检测
常用的检测方法
3) 基因产物检测: ➢ 免疫技术--对已知基因产物的遗传病进行蛋白分析 ➢ 肌活检--假肥大肌营养不良症 ➢ 免疫法--测定肌细胞膜抗肌萎缩蛋白(dystrophin)
已发现人类遗传性疾病7 004种 半数以上累及神经系统
我国神经系统单基因遗传病 患病率109.3/10万
遗传性共济失调&进行性肌营养不良最常见 遗传代谢性疾病种类多\发病率低
流行病学
许多神经系统遗传病病因&发病机制未明 致残\致畸\致愚率高, 危害极大, 治疗困难
近10年分子遗传学迅速发展&人类基因组计划完成 弄清了人类3×109个核酸排序
症状体征&诊断
1. 神经系统遗传病症状体征多样
(2) 特征性症状&体征
肝豆状核变性 --K-F环 黑矇性痴呆 --眼底樱桃红斑 共济失调毛细血管扩张症 --结合膜毛细血管扩张
结节性硬化症 --面部血管纤维瘤
症状体征&诊断
2. 神经系统遗传病诊断
❖ 根据病史\症状\体征\常规辅助检查等 ❖ 遗传学诊断可提供重要证据 ➢ 系谱分析 ➢ 染色体检查 ➢ DNA分析
出生后--半乳糖血症&先天愚型 婴儿期--婴儿型脊肌萎缩症 儿童期--假肥大型肌营养不良 少年期--肝豆状核变性\少年型脊肌萎缩症 青年期--腓骨肌萎缩症 成年期--强直性肌营养不良 成年后期--遗传性共济失调 老年期--橄榄脑桥小脑萎缩 大多数神经遗传病在30岁前发病出现症状
流行病学
概念
遗传性共济失调(Hereditary ataxia)
随着神经系统遗传病基因定位\克隆\基因产物&基 因诊断\治疗的突破, 将推动神经遗传学发展
分类
神经系统遗传病分为四大类
1. 单基因遗传病
单个基因发生碱基替代\插入\缺失\重复\动态突变 引起的疾病
遗传方式
常染色体显性 常染色体隐性 X连锁隐性 X连锁显性 动态突变性遗传
分类
神经系统遗传病分为四大类
分类
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ神经系统遗传病分为四大类
2. 多基因遗传病
一个以上基因突变的累加效应, 与环境因素相 互作用所致
癫痫\偏头痛\脑动脉硬化症等 常见的神经系统多基因遗传病
分类
神经系统遗传病分为四大类 3. 线粒体遗传病
线粒体DNA突变所致, 为母系遗传 线粒体肌病 线粒体脑肌病
分类
神经系统遗传病分为四大类 4. 染色体病
1. 单基因遗传病
常见的单基因遗传病 假肥大型肌营养不良 脊髓小脑性共济失调 腓骨肌萎缩症 肝豆状核变性
肝豆状核变性 13q14.3-q21.1染色体 ATP7B基因突变所致 (编码铜转运ATP酶β多肽) 导致铜代谢性障碍
植烷酸贮积病(Refsum病) 植烷酸-CoA-羟化酶基因 突变所致
防治
基因治疗(Gene therapy) 应用基因工程技术替换\增补\校正缺陷基因
用病毒载体将外源正常基因导入靶细胞中 并正常表达
随着人类基因组计划完成\分子遗传学发展 \神经系统遗传病的病因&发病机制阐明, 预期在不久的将来基因治疗会有令人鼓舞的前景
第二节 遗传性共济失调 Hereditary Ataxia
(3) 常规辅助检查 (生化\电生理\影像学\病理)
假肥大型肌营养不良: 血清肌酸激酶↑ 肝豆状核变性: 血清铜\铜蓝蛋白(CP)水平↓,
尿铜排泄↑ 遗传性肌阵挛性癫痫: EEG & EMG特征 结节性硬化症\脊髓小脑性共济失调\OPCA:
头部MRI 腓骨肌萎缩症: 神经活检等
症状体征&诊断
2. 神经系统遗传病诊断
(4) 遗传物质&基因产物检测
常用的检测方法
染色体数量&结构 \DNA分析
\基因产物检测
1) 染色体检查: 数目异常&结构畸变 染色体>&<23对 染色体断裂后导致缺失\倒位\重复\易位等畸变 检查: 先天愚型患儿&双亲 精神发育迟滞伴体态异常
多次流产的妇女&丈夫 生过先天畸形病儿的双亲
染色体数目&结构异常所致 先天愚型体细胞中多一个21号染色体(21三体)
症状体征&诊断
1. 神经系统遗传病症状体征多样 包括共同性&特征性症状
(1) 共同性症状&体征
智能发育不全\痴呆&行为异常 语言障碍\痫性发作&眼球震颤 不自主运动\共济失调&行动笨拙 瘫痪\肌张力增高\肌萎缩&感觉异常 面容异常\五官畸形\脊柱裂&弓形足 指趾畸形\皮肤毛发异常&肝脾肿大
第18章神经系统遗 传性疾病
第一节 概述
概念
神经系统遗传病是生殖细胞&受精卵遗传物质 数量\结构&功能改变, 发育个体出现神经系统 功能缺损表现
非遗传性 ➢ 与胎儿在母体受到风疹病毒感染, 引起先天性心
脏病不同 ➢ 与环境因子引起家族性疾病不同
(如家族性甲状腺功能减退症)
概念
神经系统遗传病可在不同时期发病
症状体征&诊断
2. 神经系统遗传病诊断
可检出 DNA缺失\重复
(4) 遗传物质&基因产物检测
\点突变 是否带致病基因
诊断对象—
常用的检测方法
有症状患者
症状前患者
2) 基因诊断: 用于单基因遗传病
隐性遗传病
➢ 检测假肥大型肌营养不良\家族性ALS 基因携带者
等基因突变&连锁分析. 采用:
症状体征&诊断
2. 神经系统遗传病诊断
(1) 搜集临床资料
发病年龄\性别 独特的症状&体征, 如K-F环\眼底樱桃红斑
\皮肤牛奶咖啡斑(神经纤维瘤病)等
(2) 系谱分析
是否为遗传病? 为单基因\多基因\线粒体遗传病? 根据有无遗传早现现象推测是否为动态突变病
症状体征&诊断
2. 神经系统遗传病诊断
含量
防治
神经系统遗传病治疗困难, 预防尤为重要
措施 避免近亲结婚, 推行遗传咨询 携带者基因检测 产前诊断 选择性人工流产, 防止患儿出生
防治
遗传病如早期诊断&及时治疗, 症状可减轻
肝豆状核变性— 铜螯合剂青霉胺, 促进体内铜排除
苯丙酮尿症— 低苯丙氨奶粉&苯丙氨酸降氨酶治疗
其他: ➢ 神经营养药 ➢ 饮食疗法 ➢ 酶替代(黏多糖Ⅰ型&Ⅱ型)