新型磷结合剂

8
福斯利诺®(碳酸镧)新一代不含钙的降磷药物
镧元素广泛存在于自然界和食物中，正常人每日可经食物摄入微量的镧1 正三价镧离子(La3+)与磷酸根离子(PO43-)有高度亲和力2
1.Crooker BA, et al. J Nutr. 1982;112(7):1353-1361.
2.Cetiner ZS, et al. Chem Geol. 2019;217:147-169.
9
福斯利诺®药代动力学特点
吸收
碳酸镧口服时生物利用度极低，经胃肠道吸收的量 <0.002%
分布
大量人体和动物研究表明，长期口服碳酸镧，镧不会 在血浆中蓄积。
镧不通过血脑屏障。
代谢
镧在体内不被代谢
排泄
绝大多数镧经粪便排泄，仅有大约口服剂量的 0.000031%经尿液排出
在动物中静脉给药显示，镧主要通过胆汁及直接透过 肠壁经粪便排泄。肾脏仅为其排泄的次要途径。
（500mg/片）（667mg/片） （500mg/片）（800mg/片）
体内研究显示，1g碳酸钙或醋酸钙能结合45mg磷，1g碳酸镧能结合135mg磷，1g 碳酸司维拉姆能结合26mg磷
*根据磷结合剂能结合血液透析患者每天体内增加的磷约200mg计算
Daugirdas JT, et al. Semin Dial. 2019;21:41-49.
Martin P, et al. Am J Kidney Dis 2019;57:700-706.
16
福斯利诺治疗中高钙血症发生率极低
发生高钙血症患者比例（%）
25%
20.2%
20%
15%
10%
5%
0.4%
碳酸钙
碳酸镧
0%
该研究为一项多中心、开放式、随机对照、平行研究，共纳入800例经1-3周洗脱期血磷水平仍大于
死亡风险(RR, 95% CI)
2.4
2.2 2.0 1.8 1.6
K/DOQI 目标范围
3.5–5.5 mg/dL (1.1–1.78 mmol/L)
1.4
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
血磷, mg/dL
Block GA et al. JASN 2019;15:2208–18
N = 40,538
福斯利诺®（碳酸镧咀嚼片）
------不含钙的新一代超强磷结合剂
1
我国CKD患病形势严峻
2019年3月发表的首个关于中国慢性肾脏病（CKD）横断面调 查研究显示，我国CKD总患病率已达10.8%，患者约1.2亿。 CKD已成为影响中国人群的重要健康问题。
中国人群CKD患病率（%）
6
5.7%
5
4
3.4%
3
2
1.6%
1
0
0.1% 0.03%
CKD1期 CKD2期 CKD3期 CKD4期 CKD5期
Zhang L, et al. Lancet. 20193;379(9818):815-822.
2
随CKD进展，血磷水平逐渐升高
血磷水平从CKD3期开始呈进行性上升，4期显著上升
5.5
血磷平均水平（mg/dL）
Hutchison AJ, et al. Nephron Clin Pract. 2019;100(1)c8-c19.
13
福斯利诺一周内显著降低透析患者血磷水平 （交叉对照研究）
福斯利诺降磷疗效显著优于盐酸司维拉姆
血磷较基线变化(mg/dL)
0 0 –0.2 –0.4 –0.6 –0.8 –1.0 –1.2 –1.4 –1.6 –1.8 –2.0
Finn WF et al. Clin Nephrol 2019;65:191–202.
18
福斯利诺安全性值得信赖
1.Persy VP, et al. Semin Dial. 2019;19:195-199.
2.Hutchison AJ, et al. Nephron Clin Pract. 2019;110(1):c15-c23.
摄入碳酸镧
在胃肠道环境中镧离子与碳 酸根解离
镧离子与食物中的磷有高 度亲和力
镧离子与食物中的磷结合 形成不溶性的磷酸镧
不溶性磷酸镧经粪便排出 体外
福斯利诺®产品说明书
10
福斯利诺磷结合力最强
相对碳酸钙的磷结合系数
与其他磷结合剂相比，福斯利诺®磷结合力最强
2.5
2.0
2.0
1.5
1.5
1.0
1.0
3
血磷升高对CKD患者危害严重
血磷水平每升高1mg/dl，CKD患者死亡风险升高18%
抑制活性维 生素D合成
继发性甲状旁 腺功能亢进
血管及软 组织钙化
高磷血症
骨代谢紊乱
死亡率增加
Palmer SC, et al. JAMA. 2019;305(11):1119-1127.
4
高磷血症是死亡风险增加的一个独立危险因素
在pH值为3-7范围内，碳酸镧均保持很高的磷结合力
磷结合力 (%)
100 80 60 40 20
0 碳酸镧
100 80 60 40 20
0 碳酸镧
pH 3
碳酸钙 pH 5
醋酸钙
氢氧化铝
碳酸钙
醋酸钙
氢氧化铝
100 80 60
40 20
0 碳酸镧
pH 7
碳酸钙
醋酸钙
氢氧化铝
在胃肠道的整个 pH范围内，镧离 子对磷都有高度 的亲和力。因 此，碳酸镧可在 整个胃肠道发挥 作用，保证与磷 充分结合。
1.0 0.75
0.5
0.0 碳酸钙 醋酸钙 司维拉姆 氢氧化铝 碳酸镧
该研究荟萃大量体内体外研究，以单位剂量碳酸钙结合磷的量为基准，评估相 同剂量各种磷结合剂对磷的结合能力。
Daugirdas JT, et al. Semin Dial. 2019;21:41-49.
11
福斯Baidu Nhomakorabea诺磷结合力不受胃肠道pH值变化影响
17
福斯利诺保持PTH处于正常范围
使用碳酸镧治疗患者，PTH均在指南建议的范围以内[150–300 pg/ml16.5–33.0 pmol/L)]
300
K/DOQI指南推荐的CKD 5期
250
患者的目标范围
200
碳酸镧 标准治疗*
血清PTH (pg/mL)
150
100
50
研究周
研究月
0 筛选 3 7 14 26 43 52 14 16 18 20 22 24
1
2
3
碳酸镧 盐酸司维拉姆
*
*P < 0.05 碳酸镧 vs 盐酸司维拉姆
4 （周） *
该研究为一项随机、开放式、交叉对照研究，共入组181例年满18岁维持每周2-3次血液透 析至少2个月的5期慢性肾衰竭患者，随机分别接受碳酸镧（2250-3000mg/天, n=95）或盐 酸司维拉姆（4800-6400mg/天, n=86）治疗4周，然后经过2周洗脱期后，两组患者互换治 疗方案，再进行4周治疗，观察血磷的变化情况。
5
持续降低血磷明显降低透析患者死亡风险
对22,937例血液透析患者，至少随访2年
血磷达标12个月 与≤3个月相比：
死亡风险 下降
38%
死亡相对危险度（RR）
≤3/12个月 6/12个月 9/12个月 12/12个月 血磷水平维持在3.5-5.5mg/dl的时间
Danese MD, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;3(5):1423-1429.
2.Hutchison AJ. Oral phosphate binders. Kidney Int 2009;75:906–914.
3.Emmett M. Kidney Int 2019;66(Suppl. 90):S25–32.
7
KDIGO 指南对CKD患者血磷控制建议
KDIGO《慢性肾脏病--矿物质和骨代谢紊乱（CKD-MBD）临床实践 指南》建议：
该研究为一项开放性的、多中心、平行组对照研究，共纳入1359例血磷水平＞ 5.9mg/dl 的血液透析患者，随机分别接受碳酸镧（250-3000mg/天，n=682）或标准治疗 （n=677）,随访2年，旨在评估碳酸镧的疗效及安全性。
*标准治疗包括含钙磷结合剂（＞78%）、含铝、含镁磷结合及司维拉姆治疗
20
医生和患者更易接受福斯利诺治疗
药物偏好百分比（%）
100% 80% 60% 40% 20%
*
73% 27%
83%*
17%
偏好以往磷 结合剂 偏好碳酸镧
*与以往磷结合剂 相比，P＜0.0001
0% 患者
（n=1774）
医生 （n=1816）
该研究是一项多中心、开放式、IV期研究，共纳入2763例正接受磷结合剂治疗的终末期肾病伴高磷 血症患者（≥18岁），入组后换用碳酸镧剂量滴定12周，之后再维持滴定剂量治疗4周，旨在评估 患者在换用碳酸镧后对血磷的控制疗效及患者和医生对碳酸镧的满意度和用药偏好。
3.Hutchison A, et al. Nephron Clin Pract. 2019;100(1);C8-c19.
19
福斯利诺用药片数最少，增加患者依从性
与其他磷结合剂相比，结合相同剂量的磷，福斯利诺用药片数最少
每天服药片数
12
10片*
9片*
9
7片*
6
3片* 3
0
碳酸镧
醋酸钙
碳酸钙 碳酸司维拉姆
✓CKD 3-5期患者，建议将
血磷水平维持在正常范围
✓CKD 5D期患者建议尽量
使血磷水平接近正常范围
血磷正常范围： 2.5-4.5mg/dl(0.81-1.45mmol/L)
CKD3-5期或CKD5D期高磷血症 患者都建议使用磷结合剂治疗
KDIGO CKD-MBD Work group. Kidney Int Suppl. 2009;(113):S1-130.
Autissier V, et al. J Pharm Sci. 2019;96(10):2818-2827.
12
福斯利诺有效降低并维持透析患者血磷 水平（6个月研究）
3.5 滴定期 3.0 2.5
维持期
本研究碳酸镧起始 剂量为:375 mg/天
血磷水平 (mmol/L)
2.0
1.5
1.0
0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 周
Sprague SM, et al，Clin Nephrol. 2009;72(4):252-258.
14
福斯利诺长期治疗疗效持久稳定（3年研究）
碳酸镧治疗3年，可使69%的患者血磷水平达标
K/DOQI指南推荐血磷 达标值＜1.78mmol/L
血磷水平均值（mmol/L）
6个月 对照研究
6个月 延长研究
该研究为一项多中心、开放式、随机对照、平行研究，共纳入800例经1-3周洗脱期血磷水平仍大 于5.58mg/dl(1.80mmol/L)的患者，分别接受碳酸镧或碳酸钙治疗，碳酸镧的起始剂量为375mg/ 天，经5周剂量滴定，碳酸镧的最大剂量可达3000mg/天。维持滴定剂量治疗20周，观察血磷变化 情况。
5.58mg/dl(1.80mmol/L)的患者，分别接受碳酸镧或碳酸钙治疗，碳酸镧的起始剂量为375mg/天，经
5周剂量滴定，碳酸镧的最大剂量可达3000mg/天。维持滴定剂量治疗20周，观察血磷变化情况。
Hutchison A, et al. Nephron Clin Pract. 2019;100(1)c8-c19.
6
高磷血症的治疗策略
临床上常用的三种治疗策略包括1 ：
减少食物中摄入磷（限磷饮食） 透析清除体内剩余的磷 磷结合剂治疗（减少磷经胃肠道吸收）
限磷饮食及透析治疗不足以控制血磷水平，尤其在CKD 5 期2 ，需使用磷结合剂控制血磷水平2,3
1.Bellinghieri G, et al. Expert Opin Emerg Drugs 2019;12:355–365.
Hutchison AJ, et al. Nephron Clin Pract. 2019;102:c61-c71.
15
福斯利诺每餐一片，每日降磷高达200mg
磷结合量=随餐服用磷结合剂后直肠流出液磷含量-随餐服用安慰剂后直肠流出液磷含量 碳酸镧1500的磷结合量202.7mg是以1000mg碳酸镧结合量计算所得
(n=533)
(n=333)
周
2年 延长研究
(n=112)
该研究为一项多中心、随机对照研究，共入组800例血磷浓度＞1.80mmol/L(5.58mg/dl)的透析患 者，分别给予口服碳酸镧（375-3000mg/天，n=533）或碳酸钙（1500-9000mg/天，n=267）治 疗6个月，随后碳酸镧组（n=333）和碳酸钙组（n=185）均接受碳酸镧继续治疗6个月，对161 例患者再随访2年（从入组开始即接受碳酸镧患者112例）。主要观察血磷的变化情况。
5.0
4.5
4.0
**
3.5
3.0
N=
174
341
856
354
CKD1 CKD2 CKD3 CKD4
*p ＜0.05 CKD3 VS CKD4；** p ＜0.05 CKD4 VS CKD5
111 CKD5
Craver L, et al. Nephrol Dial Transplan. 2019;22(4):1171-1176.