磷结合剂作用机制与循证证据
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含金属磷结合剂
含钙磷结合剂
含钙或金属磷结合剂结合磷时， 部分钙或金属离子不可避免被吸收入体，产生蓄积
1. 2. 3. Kazama JJ. Bone. 2009 Jul;45 Suppl 1:S8-12. Yanamadala V. Water Environ Res. Nov-Dec 2005;77(7):3003-3012. FOSRENOL. lanthanum carbonate hydrate. PRODUCT MONOGRAPH. 2010.
KDIGO 2009指南建议的CKD患者矿物质
• 和骨代谢控制目标： • (1)血校正钙： • CKD 3—5D期：2．13～2．5 mmol／L。 • (2)血磷： • CKD3～5D期：O．81—1．45 mmol／L。 • (3)PTH：
• CKD 3-5期：适当的范围不明确；
• CKD 5D期：正常上限的2-9倍范围。
含钙含金属磷结合剂的磷结合力与作用环境
• • • 磷结合发生在小肠1，小肠pH偏中性（6-7.4）2 体外研究显示，碳酸镧的磷结合力与铝类似，最佳作用pH为3-53,4 含钙磷结合剂在强酸环境下无法有效结合磷酸5；其中碳酸钙在小肠pH环 境下几乎失去磷结合能力5 体外磷结合力 （%） 碳酸镧 氢氧化铝 碳酸钙 醋酸钙 pH 3 97.5% 86.8% 0.0% 0.0% pH 5 97.1% 95.2% 91.9% 92.6% pH 7 66.6% 68.0% 6.2% 99.9%
合肥市滨湖医院血液透析患者情况调查 (2015.7-2015.10)
• • • • • • • • • • • • • • • • • 血红蛋白 白蛋白 钠 尿素氮 肌酐 后尿素 磷 钙 甲旁素 透析次数 血流量 透前缩压 透前舒压 家庭缩压 家庭舒压 Kt/v Minimum 52.00 26.00 131.00 6.00 399.20 105.00 .67 1.23 8.81 2.00 180.00 96.00 47.00 98.00 48.00 .92 Maximum 156.00 45.70 144.00 36.40 1572.60 584.40 3.22 2.85 1875.20 4.00 3100.00 199.00 115.00 185.00 112.00 2.16 Mean 111.1531 37.6849 138.0452 20.6361 913.7120 293.8000 1.6597 2.1522 532.8928 2.7706 325.5275 140.0183 77.6101 139.3034 82.1444 1.5187 Std. Deviation 18.82300 3.17056 2.41813 6.15936 299.10631 255.39875 .47557 .22471 445.22610 .34636 270.66026 22.42406 13.77566 16.63471 12.37391 .30472
•除夜间透 析，其他透析 方式Baidu Nhomakorabea无法保 持磷平衡1
经计算，体重60kg，维持正常蛋白摄入的透析患者每周经肠道吸收的磷酸盐近3900mg，而研究发现，除夜间 透析外（每周清除磷总量为8000mg），其它透析方式如高通量血透等每周清除的磷总量均低于3900mg。
1. 2. 3. 4. Kuhlmann MK. Blood Purif. 2010;29(2):137-44. Am J Kidney Dis. 2000 Jun;35(6 Suppl 2):S1-140. Kalantar-Zadeh K, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Mar;5(3):519-30. Bellasi A, et al. Hemodial Int. 2006 Jul;10(3)225-34.
Shinaberger CS, et al. Am J Kidney Dis. 2006 Jul;48(1):37-49.
限制蛋白摄入可能抵消降磷带来的获益
蛋白摄入受限， 即使血磷水平降低， 患者死亡率仍然较高
一项前瞻性队列研究纳入30075维持性透析患者，随访3年，旨在探究纳入阶段6个月内的血磷水平及同时蛋白摄入下降与长 期死亡风险上升的相关性。无论血磷水平上升还是下降，蛋白摄入降低后患者的死亡风险均明显升高（血磷上升，蛋白摄入 下降RR: 1.11, P<0.001; 血磷下降，蛋白摄入下降RR: 1.06, P=0.02）。
小于2.1 2.5-2.1 大于2.5
7% 44% 49%
合肥市滨湖医院血液透析患者情况调查 (2015.2-2015.4)
磷
小于1.0 1.0-1.78 2% 大于1.78
小于1.0 磷 三季度 2.5 7.2
1.0-1.78 45.5 56.9
大于1.78 52.0 35.9
52% 46%
钙
小于2.1 钙 三季度 44 37.8 2.1-2.5 49.3 57.6 大于2.5 6.7 4.6
体重正常化尿素氮表现率(nPNA)即标准化蛋白质分解代谢率（nPCR）：基于尿尿素氮和血尿素氮计算所得，是反映营养状况和蛋白摄入水平的较好指标
Shinaberger CS, et al. Am J Clin Nutr. 2008 Dec;88(6):1511-8.
透析：传统透析无法保障充分除磷
根据KDOQI推荐的透析患者蛋白摄入量(1.2g/kg)计算： 正常蛋白质摄入: 体重60kg的透析患者每周可经肠道吸收近3900mg的磷酸盐2,3,4
一项前瞻性研究纳入10044例新血液透析患者，利用Cox比例风险模型分析对比使用或不使用磷结合剂对患者1年死亡 率的影响。研究通过倾向性校正，将患者分为透析后90天内服用磷结合剂组和未服用磷结合剂组（两组N=3186）， 结果发现，磷结合剂的使用显著提高血磷水平>3.7mg/dL的新血透患者的生存率。
潜在的高钙血症相关风险，包括骨 外钙化和PTH抑制； 消化道不良反应。
碳酸司维拉姆
费用高；出现低钙血症时需补充钙 剂；胃肠道不良反应
盐酸司维拉姆
费用高；可能降低碳酸氢盐水平； 出现低钙血症时需补充钙剂；胃肠 道不良反应。
碳酸镧
有效降磷；不含钙；咀嚼服用。小样 本的临床研究显示，较含钙制剂有减 轻主动脉钙化的作用。
磷结合剂作用机制与循证证据
SACN.SEC.15.08.1539
内容概览
磷结合剂是CKD患者降磷的选择 不同磷结合剂的作用机制不同 司维拉姆独特的作用机制给患者带来获益
正常人体内磷的摄入与清除维持着平衡
肠道吸收的磷可进入细胞外液，细胞外液磷库 与骨/软组织的磷库维持平衡
磷在肾小球被滤过后，绝大多 数会在肾小管被重吸收。在磷 平衡的人群中，肾脏排磷量与 肠道磷净吸收量相等
费用高；胃肠道不良反应。胃肠道 有极微量的吸收（目前尚未发现因 镧吸收所致的严重不良反应。）
中华肾脏病学会. 慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导. 2013.
含钙含金属磷结合剂的降磷机制
金属离子与食物中的磷酸盐结合形成不溶性的复合物以抑制磷酸盐的吸 收，从而降低体内血清磷酸盐的水平1,2 含钙/金属结合剂: 金属离子+PO43-→不溶性磷酸盐沉淀（s）
Isakova T, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20(2):388-396.
内容概览
磷结合剂是CKD患者降磷的一大选择 不同磷结合剂的作用机制不同 司维拉姆独特的作用机制给患者带来获益
CSN指南：常用的磷结合剂对比
优点 缺点
潜在的高钙血症相关风险，包括骨 外钙化和PTH抑制； 存在消化道不良反应。
饮食：通过降低蛋白摄入限磷可能增加死亡风险
一项队列研究探索维持 性透析患者饮食蛋白摄 入与生存率的独立相关 性。研究共纳入53933 例维持性血液透析患 者，随访2年 结果发现，患者全因死 亡风险随着蛋白摄入的 增加而降低 nPNA（nPCR） 达到1.4g/kg/d时， 生存率最好
体重正常化尿素氮表现率(nPNA)即标准化蛋白质分解代谢率（nPCR）：基于尿尿素氮和血尿素氮计算所得，是反映营养状况和蛋白摄入水平的较好指标。
• 2011 年公布的全球多中心的透析预后与实践研究( DOPPS) 数据显示：
• 我国透析患者中血磷＞ 1. 78 mmol /L 的比例达59%， iPTH
＞ 600 pg /ml 的比例达到23%。
• • 而这些数据均来于北京、上海和广 州我国相对较发达的地区，其他一些地区的数据可能更不乐观。
胃酸的主要成分是盐酸，为强酸；磷酸为中强酸。依据“强酸制弱酸”的规律6，胃中形成的磷酸钙会与盐酸反应生成钙离子 和磷酸，因此在胃中含钙磷结合剂的磷结合力几乎为0。 在中性环境中，醋酸钙的溶解度远高于碳酸钙7，解离出的钙离子也更多，因而磷结合力仍较高。
上海交大附属仁济医院肾脏科 （2011年资料）
合肥市滨湖医院血液透析患者情况调查 (2015.2-2015.4) 磷
小于1.0 1.0-1.78 2% 大于1.78
小于1.0 磷 2.5
1.0-1.78 45.5
大于1.78 52.0
52% 46%
钙
小于2.1 钙 44 2.1-2.5 49.3 大于2.5 6.7
使用磷结合剂可提高透析患者的生存率， 即使血磷水平在正常范围的透析患者也可获益
使用或未使用磷结合剂治疗的患者生存率 不同基线血磷水平及经倾向性校正后的亚组人群 的死亡风险（使用磷结合剂 vs.未使用磷结合 剂）
a：治疗组包括开始血透后90天内开始治疗的患者；未治疗组包括90天内未进行任何治疗的患者 c：经年龄及随访期血磷水平校正
小于2.1 2.5-2.1 大于2.5
7% 44% 49%
血磷每升高1mg/dL， 全因死亡风险增加26%，心血管死亡风险增加50%
一项单中心前瞻性纵向研究评估血磷水平与死亡风险的相关性。研究纳入CRISIS研究中的1203例非透析CKD3-5期患者（肾 小球滤过率<60 ml/min/1.73 m2），分别依据肾小球滤过率（GFR）划分的血磷水平（四分位）、依据12个月平均血磷水 平划分的血磷水平（四分位）以及指南推荐的基线血磷范围进行生存分析。结果显示，血磷水平每升高1mg/dL，心血管死 亡风险上升50%，全因死亡风险上升26%。
Anthony A. Portale, et al. Pediatric Nephrology. 2009;pp231-265.
K／DOQI 2003指南建议的CKD患者钙磷 代谢控制目标：
•
(1)血校正钙：
•
• • • • • • •
CKD 3-4期：2．25～2．75 mmol／L；
CKD 5～5D期：2．10～2．37 mmol／L。 (2)血磷： CKD 3-4期：0．87～1．48mmol/L； CKD 5～5D期：1．13～1．78 mmol／L。 钙磷乘积：CKD 3～5D期：<55 mga／d12。 (3)PTH： CKD 3期：35～70 ng／L：CKD 4期：70-110 ng／L；CKD 5～5D期：150-300 ng／ L。
Eddington H, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Dec;5(12):2251-7.
指南推荐通过3D原则进行综合磷管理
KDOQI、KDIGO和中国CSN指南 均推荐磷管理重要的三种途径
严格控制饮食，摄入低磷食物
充分透析
使用磷结合剂
1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes CKDMBDWG. Kidney Int Suppl. 2009(113):S1-130. 2. National Kidney F. Am J Kidney Dis. Oct 2003;42(4 Suppl 3):S1-201. 3. 中华肾脏病学会. 慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导. 2013.
碳酸钙 醋酸钙
有效；随时可用。
有效的磷酸盐结合，相比于碳酸钙更 有增强磷酸盐结合潜力，减少对钙的 吸收。
有效降磷；不含钙/金属；不被吸收； 与盐酸司维拉姆有相似的作用；可改 善酸碱平衡。 有效降磷；不含钙/金属；不被吸收； 一些研究发现较含钙制剂，有减轻冠 状动脉或主动脉钙化的作用；降低血 浆LDL-C水平。
含钙磷结合剂
含钙或金属磷结合剂结合磷时， 部分钙或金属离子不可避免被吸收入体，产生蓄积
1. 2. 3. Kazama JJ. Bone. 2009 Jul;45 Suppl 1:S8-12. Yanamadala V. Water Environ Res. Nov-Dec 2005;77(7):3003-3012. FOSRENOL. lanthanum carbonate hydrate. PRODUCT MONOGRAPH. 2010.
KDIGO 2009指南建议的CKD患者矿物质
• 和骨代谢控制目标： • (1)血校正钙： • CKD 3—5D期：2．13～2．5 mmol／L。 • (2)血磷： • CKD3～5D期：O．81—1．45 mmol／L。 • (3)PTH：
• CKD 3-5期：适当的范围不明确；
• CKD 5D期：正常上限的2-9倍范围。
含钙含金属磷结合剂的磷结合力与作用环境
• • • 磷结合发生在小肠1，小肠pH偏中性（6-7.4）2 体外研究显示，碳酸镧的磷结合力与铝类似，最佳作用pH为3-53,4 含钙磷结合剂在强酸环境下无法有效结合磷酸5；其中碳酸钙在小肠pH环 境下几乎失去磷结合能力5 体外磷结合力 （%） 碳酸镧 氢氧化铝 碳酸钙 醋酸钙 pH 3 97.5% 86.8% 0.0% 0.0% pH 5 97.1% 95.2% 91.9% 92.6% pH 7 66.6% 68.0% 6.2% 99.9%
合肥市滨湖医院血液透析患者情况调查 (2015.7-2015.10)
• • • • • • • • • • • • • • • • • 血红蛋白 白蛋白 钠 尿素氮 肌酐 后尿素 磷 钙 甲旁素 透析次数 血流量 透前缩压 透前舒压 家庭缩压 家庭舒压 Kt/v Minimum 52.00 26.00 131.00 6.00 399.20 105.00 .67 1.23 8.81 2.00 180.00 96.00 47.00 98.00 48.00 .92 Maximum 156.00 45.70 144.00 36.40 1572.60 584.40 3.22 2.85 1875.20 4.00 3100.00 199.00 115.00 185.00 112.00 2.16 Mean 111.1531 37.6849 138.0452 20.6361 913.7120 293.8000 1.6597 2.1522 532.8928 2.7706 325.5275 140.0183 77.6101 139.3034 82.1444 1.5187 Std. Deviation 18.82300 3.17056 2.41813 6.15936 299.10631 255.39875 .47557 .22471 445.22610 .34636 270.66026 22.42406 13.77566 16.63471 12.37391 .30472
•除夜间透 析，其他透析 方式Baidu Nhomakorabea无法保 持磷平衡1
经计算，体重60kg，维持正常蛋白摄入的透析患者每周经肠道吸收的磷酸盐近3900mg，而研究发现，除夜间 透析外（每周清除磷总量为8000mg），其它透析方式如高通量血透等每周清除的磷总量均低于3900mg。
1. 2. 3. 4. Kuhlmann MK. Blood Purif. 2010;29(2):137-44. Am J Kidney Dis. 2000 Jun;35(6 Suppl 2):S1-140. Kalantar-Zadeh K, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Mar;5(3):519-30. Bellasi A, et al. Hemodial Int. 2006 Jul;10(3)225-34.
Shinaberger CS, et al. Am J Kidney Dis. 2006 Jul;48(1):37-49.
限制蛋白摄入可能抵消降磷带来的获益
蛋白摄入受限， 即使血磷水平降低， 患者死亡率仍然较高
一项前瞻性队列研究纳入30075维持性透析患者，随访3年，旨在探究纳入阶段6个月内的血磷水平及同时蛋白摄入下降与长 期死亡风险上升的相关性。无论血磷水平上升还是下降，蛋白摄入降低后患者的死亡风险均明显升高（血磷上升，蛋白摄入 下降RR: 1.11, P<0.001; 血磷下降，蛋白摄入下降RR: 1.06, P=0.02）。
小于2.1 2.5-2.1 大于2.5
7% 44% 49%
合肥市滨湖医院血液透析患者情况调查 (2015.2-2015.4)
磷
小于1.0 1.0-1.78 2% 大于1.78
小于1.0 磷 三季度 2.5 7.2
1.0-1.78 45.5 56.9
大于1.78 52.0 35.9
52% 46%
钙
小于2.1 钙 三季度 44 37.8 2.1-2.5 49.3 57.6 大于2.5 6.7 4.6
体重正常化尿素氮表现率(nPNA)即标准化蛋白质分解代谢率（nPCR）：基于尿尿素氮和血尿素氮计算所得，是反映营养状况和蛋白摄入水平的较好指标
Shinaberger CS, et al. Am J Clin Nutr. 2008 Dec;88(6):1511-8.
透析：传统透析无法保障充分除磷
根据KDOQI推荐的透析患者蛋白摄入量(1.2g/kg)计算： 正常蛋白质摄入: 体重60kg的透析患者每周可经肠道吸收近3900mg的磷酸盐2,3,4
一项前瞻性研究纳入10044例新血液透析患者，利用Cox比例风险模型分析对比使用或不使用磷结合剂对患者1年死亡 率的影响。研究通过倾向性校正，将患者分为透析后90天内服用磷结合剂组和未服用磷结合剂组（两组N=3186）， 结果发现，磷结合剂的使用显著提高血磷水平>3.7mg/dL的新血透患者的生存率。
潜在的高钙血症相关风险，包括骨 外钙化和PTH抑制； 消化道不良反应。
碳酸司维拉姆
费用高；出现低钙血症时需补充钙 剂；胃肠道不良反应
盐酸司维拉姆
费用高；可能降低碳酸氢盐水平； 出现低钙血症时需补充钙剂；胃肠 道不良反应。
碳酸镧
有效降磷；不含钙；咀嚼服用。小样 本的临床研究显示，较含钙制剂有减 轻主动脉钙化的作用。
磷结合剂作用机制与循证证据
SACN.SEC.15.08.1539
内容概览
磷结合剂是CKD患者降磷的选择 不同磷结合剂的作用机制不同 司维拉姆独特的作用机制给患者带来获益
正常人体内磷的摄入与清除维持着平衡
肠道吸收的磷可进入细胞外液，细胞外液磷库 与骨/软组织的磷库维持平衡
磷在肾小球被滤过后，绝大多 数会在肾小管被重吸收。在磷 平衡的人群中，肾脏排磷量与 肠道磷净吸收量相等
费用高；胃肠道不良反应。胃肠道 有极微量的吸收（目前尚未发现因 镧吸收所致的严重不良反应。）
中华肾脏病学会. 慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导. 2013.
含钙含金属磷结合剂的降磷机制
金属离子与食物中的磷酸盐结合形成不溶性的复合物以抑制磷酸盐的吸 收，从而降低体内血清磷酸盐的水平1,2 含钙/金属结合剂: 金属离子+PO43-→不溶性磷酸盐沉淀（s）
Isakova T, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20(2):388-396.
内容概览
磷结合剂是CKD患者降磷的一大选择 不同磷结合剂的作用机制不同 司维拉姆独特的作用机制给患者带来获益
CSN指南：常用的磷结合剂对比
优点 缺点
潜在的高钙血症相关风险，包括骨 外钙化和PTH抑制； 存在消化道不良反应。
饮食：通过降低蛋白摄入限磷可能增加死亡风险
一项队列研究探索维持 性透析患者饮食蛋白摄 入与生存率的独立相关 性。研究共纳入53933 例维持性血液透析患 者，随访2年 结果发现，患者全因死 亡风险随着蛋白摄入的 增加而降低 nPNA（nPCR） 达到1.4g/kg/d时， 生存率最好
体重正常化尿素氮表现率(nPNA)即标准化蛋白质分解代谢率（nPCR）：基于尿尿素氮和血尿素氮计算所得，是反映营养状况和蛋白摄入水平的较好指标。
• 2011 年公布的全球多中心的透析预后与实践研究( DOPPS) 数据显示：
• 我国透析患者中血磷＞ 1. 78 mmol /L 的比例达59%， iPTH
＞ 600 pg /ml 的比例达到23%。
• • 而这些数据均来于北京、上海和广 州我国相对较发达的地区，其他一些地区的数据可能更不乐观。
胃酸的主要成分是盐酸，为强酸；磷酸为中强酸。依据“强酸制弱酸”的规律6，胃中形成的磷酸钙会与盐酸反应生成钙离子 和磷酸，因此在胃中含钙磷结合剂的磷结合力几乎为0。 在中性环境中，醋酸钙的溶解度远高于碳酸钙7，解离出的钙离子也更多，因而磷结合力仍较高。
上海交大附属仁济医院肾脏科 （2011年资料）
合肥市滨湖医院血液透析患者情况调查 (2015.2-2015.4) 磷
小于1.0 1.0-1.78 2% 大于1.78
小于1.0 磷 2.5
1.0-1.78 45.5
大于1.78 52.0
52% 46%
钙
小于2.1 钙 44 2.1-2.5 49.3 大于2.5 6.7
使用磷结合剂可提高透析患者的生存率， 即使血磷水平在正常范围的透析患者也可获益
使用或未使用磷结合剂治疗的患者生存率 不同基线血磷水平及经倾向性校正后的亚组人群 的死亡风险（使用磷结合剂 vs.未使用磷结合 剂）
a：治疗组包括开始血透后90天内开始治疗的患者；未治疗组包括90天内未进行任何治疗的患者 c：经年龄及随访期血磷水平校正
小于2.1 2.5-2.1 大于2.5
7% 44% 49%
血磷每升高1mg/dL， 全因死亡风险增加26%，心血管死亡风险增加50%
一项单中心前瞻性纵向研究评估血磷水平与死亡风险的相关性。研究纳入CRISIS研究中的1203例非透析CKD3-5期患者（肾 小球滤过率<60 ml/min/1.73 m2），分别依据肾小球滤过率（GFR）划分的血磷水平（四分位）、依据12个月平均血磷水 平划分的血磷水平（四分位）以及指南推荐的基线血磷范围进行生存分析。结果显示，血磷水平每升高1mg/dL，心血管死 亡风险上升50%，全因死亡风险上升26%。
Anthony A. Portale, et al. Pediatric Nephrology. 2009;pp231-265.
K／DOQI 2003指南建议的CKD患者钙磷 代谢控制目标：
•
(1)血校正钙：
•
• • • • • • •
CKD 3-4期：2．25～2．75 mmol／L；
CKD 5～5D期：2．10～2．37 mmol／L。 (2)血磷： CKD 3-4期：0．87～1．48mmol/L； CKD 5～5D期：1．13～1．78 mmol／L。 钙磷乘积：CKD 3～5D期：<55 mga／d12。 (3)PTH： CKD 3期：35～70 ng／L：CKD 4期：70-110 ng／L；CKD 5～5D期：150-300 ng／ L。
Eddington H, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Dec;5(12):2251-7.
指南推荐通过3D原则进行综合磷管理
KDOQI、KDIGO和中国CSN指南 均推荐磷管理重要的三种途径
严格控制饮食，摄入低磷食物
充分透析
使用磷结合剂
1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes CKDMBDWG. Kidney Int Suppl. 2009(113):S1-130. 2. National Kidney F. Am J Kidney Dis. Oct 2003;42(4 Suppl 3):S1-201. 3. 中华肾脏病学会. 慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导. 2013.
碳酸钙 醋酸钙
有效；随时可用。
有效的磷酸盐结合，相比于碳酸钙更 有增强磷酸盐结合潜力，减少对钙的 吸收。
有效降磷；不含钙/金属；不被吸收； 与盐酸司维拉姆有相似的作用；可改 善酸碱平衡。 有效降磷；不含钙/金属；不被吸收； 一些研究发现较含钙制剂，有减轻冠 状动脉或主动脉钙化的作用；降低血 浆LDL-C水平。