受体学说

2.生理状态及药物对受体的调节 生理状态及药物对受体的调节
生理性调节 药物的调节 受体上调 受体下调
数量增加、 数量增加、反应增强 数量减少、亲和力降低、受体-G蛋白脱偶联 数量减少、亲和力降低、受体 蛋白脱偶联
受体耐受及脱敏的机理： (1) 亲和力降低 受体耐受及脱敏的机理： (2) 受体结构改变 (3) 受体自身磷酸化 (4) 受体位置的改变
（9）内皮素受体
内皮素有三种， 内皮素有三种，其受体也有三种亚型 心脏收缩力加强、 ET1-R --- 心脏收缩力加强、血管收缩强而持久 ---血管内皮 血管内皮—条阶短时间的血管张力 ET2-R ---血管内皮 条阶短时间的血管张力
（10）腺苷受体 10）
心率减慢， A1-R-Gi→cAMP↓ →抑制Ca2+内流、心率减慢，血管收缩 → ↓ A2A-R-Gs→cAMP ↑----- 血管舒张、血压降低压、 血管舒张、血压降低压 降低压、 → A2B-R 且使血压趋于稳 ----参与过敏及炎症反应、平滑肌收缩 参与过敏及炎症反应、 参与过敏及炎症反应 A3-R------？ ？
胆碱受体: (2) 胆碱受体:
M1-R-反馈性抑制递质释放 M2-R—心脏抑制 心脏抑制 M3-R—血管舒张 血管舒张
(3)组织胺受体 (3)组织胺受体 分布于右心房、血管、 H1-R 分布于右心房、血管、中枢 效应：心房收缩力减弱、血管舒张、血压降低 效应：心房收缩力减弱、血管舒张、 右心房、窦方结、心室肌、血管、 H2-R 分布 右心房、窦方结、心室肌、血管、中枢 效应：心房、心室收缩加强、心率加快、 效应：心房、心室收缩加强、心率加快、血管舒
(2)β-R 心脏： 心脏：β1-R分布广 分布广
β1-R-Gs→AC ↑ →cAMP↑ →PKA激活→收缩外 2+内流、内 Ca2+释放↑ 激活→ 释放↑ ↑ 激活 收缩外Ca 内流、
摄取↑ 舒张Ca 舒张 2+-ATP ↑ →对Ca2+摄取↑
β2-R--Gs → AC ↑ →cAMP ↑ →PKA激活→受体减敏、信号传导关闭 激活→ 激活 受体减敏、 Gi → cAMP ↓ → β2-R--Gs 偶联加强
八 、受体学说与疾病
1.心衰 心衰 正常β β 受体 正常β1 ： β2 =77：23， 心脏储备极少 ： ， 心衰β 心衰β1 ： β2 = 62：38 。 ： 受体下调、受体脱偶联、 β1受体下调、受体脱偶联、AC ↓ ，cAMP↓ ↓ 心脏中的α ΗΤ-R作用的总和仅占 心脏中的α-R Η2-R 5-ΗΤ 作用的总和仅占 ΗΤ β-R的20~30%， 的 ， 作为一种储备机制， α1-R作为一种储备机制，仅在心衰早期上调。 作为一种储备机制 仅在心衰早期上调。
反应不同、 对AD、NE反应不同、其ห้องสมุดไป่ตู้号传导具有 2+依赖性 、 反应不同 其信号传导具有Ca
α1B-R也参与阻力血管及血压调节 也 皮下>深部 α2-R ： v >A 皮下 深部 AC↓ cAMP↓ PKA活性 α2-R-G →AC↓ →cAMP↓ →PKA活性
i
↓ →血管收缩
效应: 低温 缺氧 酸中毒及NE Ang® 效应 酸中毒及 ® 内皮素存在时效应增强
（11）血管紧张素受体分为 ） AT1—R 分布于血管、心肌、脑、肾。 分布于血管、心肌、
---血管收缩血压 、心房心室收缩力加强 血管收缩血压↑、 血管收缩血压 细胞外液容积↑ 促细胞增生、 细胞外液容积↑、促细胞增生、促心血管重构
AT2—R---激活缓激肽 2-R 与NO合成酶血管扩张， 激活缓激肽B 合成酶血管扩张 合成酶血管扩张，
受体学说
一、受体学说的发展史 受体— 提出、 年被Langley用实验 受体 由Ehrilick提出、 1878年被 提出 年被 用实验
证实， 推广应用、 证实， 1933~1937年由 Clark 推广应用、并提 年由 出受体占领学说 1954 年由 年由Ariens提出了内在活性学说 提出了内在活性学说 60年代受体研究的发展 1.发现了 发现了cAMP 年代受体研究的发展 发现了 2.放射性同位素标记配基 放射性同位素标记配基 70年代 高放射比活性配基的发现与应用 年代
4. 体外组织切片受体结合分析放射自显影技术 体外组织切片受体结合分析放射自显影技术
该方法排除了非特异性结合, 结果更准确 该方法排除了非特异性结合 a 取组织切片贴于载玻片并洗涤除去组织内配基 b 将切片与标记配基孵育 将切片与标记配基孵育 c 洗去未结合及非特异性结合配基 d 贴于核子乳胶载薄片并置 暗室冰箱放置一月 e 药物显影定影 f 显微镜下观察受体的分布及含量
与心血管有关的受体的分布.效应及受体调节 七.与心血管有关的受体的分布 效应及受体调节 与心血管有关的受体的分布 （一）心血管受体及效应 1.肾上腺素受体分型的依据： 肾上腺素受体分型的依据： 肾上腺素受体分型的依据
与特异性配基的亲和力、信号传导机制及效应、 与特异性配基的亲和力、信号传导机制及效应、 基因结构与染色体定位 (1)
β2-R分布广于心房、窦房结、心室、浦氏纤维 分布广于心房、窦房结、心室、
血管： 血管：
血管舒张系β2-R介导 介导
只少部分由β1-R介导 介导
冠状、 介导血管舒张， 冠状、脑动脉主要由β1-R介导血管舒张，人大阴 、 介导血管舒张 人大阴V、 豚鼠肺A中所有舒血管效应均有 介导 豚鼠肺 中所有舒血管效应均有β1-R介导
α1-R 分为 分为:
α1A-R
α1B-R
α1D-R 三种亚型
心脏： 偶联→激活PLC →IP3与受体结合→ 内Ca2+释放 与受体结合→ 心脏：α1A与Gq/11偶联→激活
DG---增加收缩敏感性 增加收缩敏感性
主要抑制NE释放 α2-R 心脏中表达甚少 主要抑制 释放
均有分布、 血管： α1A-R、 α1B-R、 α1D-R均有分布、但密度不同， 、 、 均有分布 但密度不同，
—细胞膜去极化 细胞膜去极化→ 内流增加、 5-HT3-R—细胞膜去极化→ Ca2+内流增加、NE 增加
心脏兴奋、 心脏兴奋、血管收缩 心脏： 5-HT2A-R介导正性肌力作用较弱， 心率减慢 心脏： 介导正性肌力作用较弱，
（7）降钙基因相关肽受体（cGRP-R） 降钙基因相关肽受体（ 降钙基因相关肽受体 ）
• 表
药物 H3-prazosin 0.4nmol 膜蛋白（ 受体） 膜蛋白（含α受体） Tris----HCI缓冲液 缓冲液 去甲肾上腺素 总结合管 50 ml 200 ml 750 ml 非特异性结合管 50 ml 200 ml 650 ml 100ml
• 总结和管中
H3-prazosin 能与α1-R 结合， 也与非特异性受体结合 能与α 结合， H3-prazosin 不能与α1-R 结合， 仅与非特异 不能与α 结合，
张、血压降低
（4）多把胺受体
D1-R 外周血管舒张 D2-R 反馈性抑制递质释放
（5）γ-氨基丁酸受体
分布于中枢及外周，激动引起心率减慢、 分布于中枢及外周，激动引起心率减慢、血压降低
（6）5-羟色氨受体
舒血管分布于A 吻合处， 5-HT1-R– 舒血管分布于A-V 吻合处，缩血管分布于阻力血管 5-HT1A-R → cAMP↓ →中枢性降压、心率、NE↓ cAMP↓ 中枢性降压、心率、NE↓ cAMP↓ 脑血管收缩、 5-HT1B-R→ cAMP↓ →脑血管收缩、调节递质释放 cAMP↓ 血管收缩、 5-HT1D-R → cAMP↓ →血管收缩、5-HT释放减少 释放减少
分布于心脏、血管、中枢 介导血管舒张、 分布于心脏、血管、中枢-------介导血管舒张、血压降低 介导血管舒张
（8）心钠素受体（ANP-R) 心钠素受体（ANP排钠利尿、 ANP1-R—排钠利尿、抑制醛固酮分泌、扩血管A>V 排钠利尿 抑制醛固酮分泌、扩血管A 内脏> 大>小、内脏>外周 ----调节心钠素释放 ANP2-R----调节心钠素释放
二、受体的概念及性质 受体——存在于细胞浆、细胞膜、细胞核上能 存在于细胞浆、 受体 存在于细胞浆 细胞膜、 与配基或药物结合并能传递信息引起 效应的细胞成分。 效应的细胞成分。 受点— 受点 受体的性质： 受体的性质： 1. 饱活性 2. 高亲活力 3. 特异性 4. 结构的专一性 5. 受体与配基结合的可逆性
五.配基与受体相互作用学说 配基与受体相互作用学说 1. 受体占领学说 2. 受体速率学说 3. 受体变构学说
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受体亚细胞位置.类型 类型.及产生效应的分子过程 六.受体亚细胞位置 类型 及产生效应的分子过程 1.膜受体 门控离子通道型受体 膜受体 G蛋白偶联受体 蛋白偶联受体 催化型受体(酪氨酸激酶受体) 催化型受体(酪氨酸激酶受体) 2.浆受体和核受体 基因调节型受体) 浆受体和核受体( 2.浆受体和核受体(基因调节型受体) 3.线立体受体 3.线立体受体 受体产生效应的分子过程有: 受体产生效应的分子过程有: 1.离子或其他物质的转运 1.离子或其他物质的转运 2.酶的激活或抑制 2.酶的激活或抑制 3.核酸及蛋白质的合成及磷酸化 3.核酸及蛋白质的合成及磷酸化 4.递质.激素或其他物质的释放 4.递质. 递质 5.通过第二信使换能传递信息 5.通过第二信使换能传递信息
三、受体的研究方法 1. 离体器官生物效应法
用特定器官所含特定受体研究药物的作用 用已知药物来研究某些器官是否含特定受体
2. 放射配基结合分析法
a 选择特异性配基 ，放射比活度 放射比活度>10ci/mmol b c d e 含受体的膜蛋白的制备 将受体膜蛋白与放射配基进行孵育使之与受体结合 过滤 除去未被结合的配基 测定各管的放射强度 依据膜蛋白浓度及放射配基强度计算受体含量
血管收缩、中枢性降压、心率↑ PBC聚集 5-HT2-R-- 5-HT2A-R →IP3/DG ↑ →血管收缩、中枢性降压、心率↑ 、PBC聚集 促细胞增生作用弱，明显增强血小板生长因子的作 促细胞增生作用弱， 用 缺血、缺氧、高血压、动脉硬化缩血管反应增强， 缺血、缺氧、高血压、动脉硬化缩血管反应增强， 并增加NE Ang® 并增加NE Ang® 加压素 TXA2的缩血管作用 通过NO松弛血管 松弛血管， 5-HT2B-R → IP3/DG ↑ →通过 松弛血管， 增加脑血管通透性 脑缺血引起的脑水肿与其有关
3. 受体的结构 N受体由 个亚基组成分子量为 、50、65 、75KD 受体由5个亚基组成分子量为 受体由 个亚基组成分子量为40、 、 胰岛素受体由四个亚基组成,各亚基间由二硫键连接 胰岛素受体由四个亚基组成 各亚基间由二硫键连接 β-S-S-α-S-S-α-S-S-β 分子量为125、90 KD α α β 分子量为 、
• 非特异性结合管中因N存在 非特异性结合管中因N 性受体结合
• 总管放射强度 总管放射强度-----非管放射强度 3-prazosin 与α1-R结合的放射强度 非管放射强度=H 非管放射强度 结合的放射强度
3. 体内受体标记放射自显影技术
注射特异性配基 → 取组织切片 → 贴于核子乳胶载薄片 暗室冰箱放置2~8周 → 药物显影定影 → → 暗室冰箱放置 周 显微镜下观察受体的分布及含量
光亲和标记技术(只限于体外实验) 5. 光亲和标记技术(只限于体外实验) 原理: 原理: 特异性光亲和标记配基 + 受体 →光敏感产物聚集于受体 经光(波长350 400nm)照射 350→经光(波长350-400nm)照射 → 产生显光性产物标记受体
四.受体的分离,纯化.及结构 受体的分离,纯化. 膜蛋白的溶化: 膜内外表面蛋白可用螯和剂. 1. 膜蛋白的溶化: 膜内外表面蛋白可用螯和剂.离子浓度梯 改变pH pH溶脱下来 度.改变pH溶脱下来 内嵌蛋白用有机溶剂或表面活性剂溶脱 膜受体的提纯: 2. 膜受体的提纯: 常用亲和层吸法. 离子交换层吸法. 等电聚焦法. 常用亲和层吸法. 离子交换层吸法. 等电聚焦法. 蔗糖梯度沉淀法 等
促进细胞凋亡、抑制细胞增生、 促进细胞凋亡、抑制细胞增生、抗心血管重构
（12）阿片受体 ） 心率减慢、 µ -R和κ-R----心率减慢、血管扩张、血压降低 和 心率减慢 血管扩张、 心率加快、血压升高、 δ-R----心率加快、血压升高、
主要在应激时如：休克、创伤、低血糖等， 主要在应激时如：休克、创伤、低血糖等，抑制应激 引起的心率加快、血压升高， 引起的心率加快、血压升高，对机体起保护作用