鼓室注射地塞米松治疗突发性感音神经性聋

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鼓室注射地塞米松治疗突发性感音神经性聋

任基浩

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[关键词] 聋,突发性;鼓室注射;地塞米松

[中图分类号] R764.43 [文献标志码] C [文章编号] 1001-1781(2007)01-0044-03

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中南大学湘雅二医院耳鼻咽喉-头颈外科(长沙,410011)通讯作者:任基浩(Email:jihao5114@)

经外耳道-中耳鼓室途径直接用药到内耳不是新的概念。1990年开展的经鼓室注射庆大霉素治疗梅尼埃病,使鼓室用药治疗内耳疾病技术在近年快速发展。鼓室用药有优于胃肠外或静脉给药的优点:靶向性好、用药量少而局部药物浓度高。除鼓室注射利多卡因治疗耳鸣外,目前鼓室使用的药物主要为庆大霉素和类固醇激素,将来抗氧化剂、耳保护药物(全身用耳毒性药物,如抗生素、抗肿瘤药物联合鼓室用药)、神经生长因子、基因治疗载体(治疗代谢或遗传疾病或后天缺陷)等也有望广泛用于内耳疾病治疗,因此,这种方法具有重要的临床意义。

突发性感音神经性聋(突聋)是在72h 内发生的原因不明的耳聋。其病因不明,目前尚无有效的治疗方法。各种治疗方法的疗效均在65%左右。尽管在药物治疗上有较大争议,但激素的使用,对不同性质的炎症或自身免疫所致突聋有效。一般认为突聋听力完全恢复或明显恢复者听力改善多开始于病后1~2周,1个月内基本固定;而听力部分恢复者听力改善多在病后2周内开始,1个月左右基本停止;经积极治疗1个月听力无变化者,则治疗无效,此时原发疾病已静止或治愈,但造成的听力损害可能无法恢复。因此,临床对经积极治疗1个月左右无效的突聋患者多放弃治疗。近来经鼓室应用糖皮质激素治疗难治性突聋有较多报道,我们也进行了相关工作,取得了一定疗效和经验。1 鼓室用药的解剖学和药理学基础1.1 圆窗解剖

圆窗呈圆形,面积约2mm 2,位于鼓岬后下方的小凹内,此窗为圆窗膜封闭。圆窗膜往往为窗缘所掩盖,不易看清,其边缘较厚,有一凸面朝向内耳。它由外上皮层、纤维层和内上皮层3层构成,外侧上皮层含有一些微绒毛和丰富的线粒体,有吸收物质和代谢功能;内上皮层有不连续的基底膜区域,为物质进入膜内提供了通路。研究发现在117例202个颞骨标本中,11%圆窗有纤维组织或脂肪

堵塞,21%有假圆窗膜(也称龛膜)。有作者认为30%圆窗膜被折叠的黏膜皱褶或纤维层阻挡。也有作者对68例经鼓室注射治疗的梅尼埃病患者行耳内镜检查,发现仅1例(1.5%)圆窗完全阻塞。因此,鼓室用药治疗无效者可能是由于覆盖在圆窗的假膜影响了药物的通过和吸收。1.2 鼓室用药基础研究的局限性

任何要获取内耳液体作为标本的研究都可能损害听力,因此对人类进行内耳疾病的病理生理学研究受到限制。主要借助豚鼠、南美栗鼠、猫等动物模型,但研究得到的结果与人类仍有明显差别。豚鼠被广泛使用,其特殊的耳蜗导水管,使外淋巴标本,特别是取至鼓阶,易被脑脊液污染;标本量也受到影响,豚鼠鼓阶含有4.5~ 4.7L l 外淋巴,而在人类外淋巴为160L l,内淋巴为35L l 。另一困难是测定外淋巴中药物浓度时,从基底周到顶周间存在一浓度梯度,不同部位所取的外淋巴药物浓度不一。圆窗膜厚度也存在差异,人为70L m,猫为20~40L m,啮齿动物为10~14L m,因此不同的圆窗膜厚度,在不同动物模型,药物进入内耳的量不同。此外,人的内耳往往比模型动物的大,动物内耳的药物浓度解释不一定适合人类。1.3 物质通过圆窗膜的影响因素

影响物质通过圆窗膜进入外淋巴的因素诸多,包括物质分子的大小和电荷、易化剂(facilitator)的使用、圆窗膜的厚度、圆窗膜有无炎症或损伤等。Chelikh 等112研究豚鼠圆窗膜对甘露醇和菊粉2种中性分子的通透作用,低分子量的物质在外淋巴中

浓度较高。Goycoolea 122

发现直径1L m 的微球能通过圆窗膜,3L m 的则不能通过。分子所带的电荷也影响物质转运,阳离子活化铁蛋白可通过啮齿动物的圆窗膜,但阴离子活化铁蛋白不能通过。圆窗膜厚度增加,可减少阳离子活化铁蛋白的通过。

Chandrasekhar 132认为组胺可促进地塞米松进入内耳。前列腺素和白三烯也有促进作用。大肠杆菌内毒素和葡萄球菌外毒素能增加圆窗膜的通透性。利尿酸能增强庆大霉素对内耳的毒性作用,它不影响药物通过圆窗进入外淋巴,但可选择性地增加中阶中氨基苷类抗生素的浓度。炎症影响圆

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窗膜的通透性,在猫和南美栗鼠的中耳炎症早期,圆窗膜通透性增加,但随着炎症加重,通透性减低。Go yco olea122用链球菌抗原去除圆窗膜外层上皮层方法了解此层在物质转运中的作用,发现乳胶球能通过结构完整的圆窗膜,但不能通过去上皮层的圆窗膜。提示由一受体介导的主动转运机制影响分子的通过,即某些药物进入内耳,必须首先与外上皮层内的受体结合。Nordang等142发现滴注氢化可的松盐水可引起圆窗膜产生炎性改变,而地塞米松没有这种作用。盐水和氢化可的松也可增加圆窗膜的厚度。作者认为局部用药可引起炎症反应,地塞米松是惟一有抗炎作用的药物。因此,任何鼓室治疗药物都有引起圆窗膜通透性改变的致炎作用。

1.4物质通过圆窗膜进入内耳的途径

内耳作为机体末梢感觉器官,有血迷路屏障机制保护,其生理和解剖相对独立。因此,把药物直接送到内耳,即靶特异性高,局部浓度高,全身不良反应小,外淋巴能使药物很快到达整个耳蜗。

Salt等152用2m mol的三甲基苯氨溶液经豚鼠圆窗膜灌注,了解该溶液在外淋巴中的分布。三甲基苯氨敏感电极在底周很快测到三甲基苯氨,而第2周60min才能测得。用药90min后,16.5%的三甲基苯氨见于底周,而第2周仅有0.8%。Schuknecht(1957)经圆窗灌注链霉素发现毛细胞缺失主要见于底周,其他研究也证实,从底周至蜗顶的外淋巴间有一明显的物质浓度梯度。也有关于物质从鼓阶到前庭阶运动的争论。最初认为物质通过蜗孔从鼓阶进入前庭阶,但Banerjee等162证实鼓室使用氢化可的松、地塞米松和醋酸泼尼松龙后,鼓阶和前庭阶的药物浓度几乎是相同的。基于以前描述的浓度梯度概念,很难解释药物是通过蜗孔进入前庭阶。Plo ntke等172用计算机仿真技术观察鼓阶和前庭阶药物浓度分布,提出在耳蜗的各部分两阶间存在相同的交通。其他研究也提出药物和分子经鼓阶到达前庭阶是通过螺旋韧带的细胞外隙。

1.5鼓室用药的药理学基础

关于氨基苷类抗生素和糖皮质激素在内耳的吸收、清除和分布的研究较多,但缺乏其他鼓室用药的动力学研究。氨基苷类抗生素的耳毒性早被认识。从20世纪70年代至今,庆大霉素在治疗梅尼埃病眩晕中使用最广。M cCabe(1979)提出自身免疫性聋,已有许多关于全身及局部应用类固醇激素治疗可能由免疫介导的内耳疾病的研究,包括梅尼埃病、自身免疫性内耳疾病、Cog an综合征和突聋。

Rarey等182报道在人的螺旋韧带和内耳的其他部分存在糖皮质激素受体,使用糖皮质激素后听力改善,可能是由于:¹抗炎作用,º血管纹钾钠AT P酶合成增加,降低血管通透性(特别是循环免疫复合体减少),»增加耳蜗水通道蛋白1和3的表达。

突聋的自发恢复和用激素治疗有效,表明其内耳病理改变是可逆的,而不是毛细胞的变性。这一可逆过程可能是由于各种病因,包括病毒和细菌感染、代谢异常、血供障碍或自身免疫疾病等引起血管纹功能紊乱,造成内耳离子环境改变和耳蜗电位改变而致聋。糖皮质激素通过与靶组织内糖皮质激素受体结合产生作用,导致特异性的靶基因表达发生改变,产生促进代谢和抗炎作用。经鼓室用糖皮质激素治疗自身免疫性内耳疾病或迷路炎时,抗炎作用是主要的,促代谢作用主要用于梅尼埃病的治疗。糖皮质激素受体见于鼠和人类的耳蜗和前庭组织。螺旋韧带水平最高,其次为柯替器,血管纹水平最低。前庭迷路中,壶腹嵴和椭圆囊斑受体水平最高,球囊斑水平最低。壶腹暗细胞和椭圆囊后壁有相对低水平的氨基苷类抗生素受体。

Shirw any等(1998)发现在豚鼠鼓室注射地塞米松后,耳蜗血流量增加29%,且持续至少1h,而ABR反应阈值和感觉毛细胞形态无改变。Fuku-shima等(2002)局部使用地塞米松后,发现耳蜗水通道蛋白1表达增加。

2常用鼓室给药方法

经鼓室给药治疗内耳疾病,是相对新的治疗方法,其理论基础是基于动物研究证实药物可经圆窗进入耳蜗。

2.1鼓膜穿刺

用1m l注射器抽取5g/L地塞米松0.5ml,在鼓膜前上象限穿刺,5m in内缓慢注入。然后,患者平卧30min,注药耳朝上,保持安静,不作吞咽动作,使药液尽可能保持在鼓室内较长时间。可单次或多次穿刺注药。本法操作简单,内耳药物浓度高,但不能保持持续恒定浓度。Parnes等(1999)鼓室注射地塞米松或泼尼松龙连续几周治疗13例突聋,6例明显改善,1例好转,6例无效。Chan-dr asekhar132鼓室注射地塞米松10例,8例语言接受率平均提高9dB,语言识别率平均改善15.8%。Gianoli等192鼓室注射地塞米松治疗23例口服激素治疗无效的突聋患者,10例(43.5%)听力改善。

H o等1102对39例严重或全聋的突聋患者进行随机对照研究,所有患者采用口服激素和高压氧、血管扩张剂等治疗10d,10例(25.6%)听力恢复30dB 以上;对29例听力恢复30dB以下者,15例每周1次鼓室注射地塞米松,共3周,14例继续扩血管或维生素治疗,前组8例(53.3%)、后组1例(7.1%)听力改善。我科对常规治疗4周无效的重度单侧突聋11例,采用鼓室注射地塞米松治疗,听力获得

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临床耳鼻咽喉头颈外科杂志2007年1月第21卷第1期