鼻咽癌放射治疗后神经系统后遗症

综述

鼻咽癌放射治疗后神经系统后遗症

孔琳 张有望

作者单位:200032上海医科大学肿瘤医院放射治疗科

鼻咽癌的治疗首选放射治疗。由于鼻咽癌具有向邻近组织浸润的生物学行为,传统的放射野包括鼻咽周围的重要结构(如颞叶下界、脑干、垂体、脑神经、颈段脊髓等),这些正常组织的放射耐受量(T D 5/5:指在标准治疗条件下,治疗后5年内 5%的病例发生严重并发症的剂量)均在60G y 以下[1]。鼻咽癌的根治剂量大多70G y 左右。随着放射治疗技术的改进,鼻咽癌放射治疗后的5年生存率达50%以上,生存期延长,放射治疗后遗症问题日益突出,已成为目前研究的焦点之一。L ee 等[2]报道鼻咽癌放射治疗后有31%病例出现一种或多种放射后遗症,7%有典型功能障碍,1%死于放射后遗症,神经系统后遗症的发生率为10%,是后遗症致死的主要原因(占其中95%),而且严重影响病人的生存质量。现就鼻咽癌放射治疗后神经系统后遗症进行概述。

1 放射性脑脊髓损伤

放射性脑脊髓损伤是鼻咽癌放射治疗后的严重后遗症之一,发生率为0.9%~4%,其中1/3的患者因此而死亡,潜伏期1.5~13年,中位潜伏期5年左右,由于随诊期不够,则不能客观地反映放射性脑脊髓损伤的发生率与严重性[2 4]。

1.1 病理改变:病变主要局限于白质。肉眼见病变脑组织呈淡黄色,质地较硬,切面干燥;光镜下呈局灶性凝固性坏死

和神经纤维脱髓鞘改变为其主要特征。神经细胞和胶质细胞变性、固缩和消失,毛细血管明显增多,管壁增厚呈玻璃样变性、管腔闭塞、周围伴有陈旧性出血,胶质瘢痕形成和少量炎细胞浸润,病灶周边脑组织有水肿、神经纤维脱髓鞘和胶质增生等改变[5]。

1.2 发病机制:尚无定论。可能与下列

因素有关:(1)外照射直接损伤脑脊髓组织是主要原因;(2)脑脊髓供血血管损伤引起缺血性改变;(3)机体对放射损伤产生变态反应[6]。目前,脑血管变化对脑

损伤的作用日益受到重视。张峰等[7]研究发现鼻咽癌颈部放射损伤颈内动脉,对脑供血状况有肯定影响。另外,CT 检查发现放射性脑水肿常累及顶叶,严重者达OM 线上10cm 层面,明显超出放射野的范围[8]。这些说明脑血管损伤继发脑损伤在发病机制中起重要作用。1.3 临床表现:按损伤部位不同分为:(1)大脑型:因外照射损伤颞叶所致,症状轻重不等。无症状型占16%~20%,均为CT 或M RI 检查所发现,所以仅根据临床表现诊断是远远不够的;轻症状型表现为偶发或经常头晕,记忆力下降;典型的颞叶受损型表现为颞叶性癫痫发作,如短暂的思维停顿或意识丧失、幻听及幻嗅等;非特异性症状主要为颅内压升高所致的头痛[1,9]。(2)脑干型:较大脑型少见,表现为相应脑干节段的脑神经麻痹加偏瘫。(3)脊髓型:表现为不同程度的颈段脊髓横贯性损伤,其前可能有过一过性莱尔米特征(L hermitte sign)病史,病程具有渐进性、上行性、对称性发展特征

[1]

。

1.4 诊断:应根据患者既往有无放射治疗史、临床表现、CT 或M RI 检查,最终

确诊需病理检查。CT 和M RI 影像学诊断:放射性脑损伤往往先为单侧,然后发展为双侧,颞叶最常受累,顶、枕、额叶亦可受累,主要累及白质,重者波及灰质。CT 检查早期可无阳性表现,典型者表现为均匀的!指状!分布低密度病灶,边缘较模糊,有轻、中度占位效应,部分双侧不对称性病变或单侧病变可有脑室受压或扩大,中线向健侧移位,增强扫描无强化或轻微周边强化。晚期表现为囊性病

变伴中心液化坏死,CT 图像显示为圆形或椭圆形、边界较为光整的低密度区,

CT 值常显示其中心部分为液性,此时占位效应多不明显,甚至可出现局部脑实质萎缩、邻近脑室扩大及向患侧移位等表现,增强扫描一般没有强化[8,9]。M RI 检查SE 序列扫描T 1W 表现为均匀低信号,T 2W 则呈高信号,可有或无占位效应。晚期病变出现液化坏死,则T 1W 信号更低,T 2W 信号更高,与脑脊液相仿[10]。放射性脊髓损伤CT 检查很少有阳性发现,M RI 图像可显示脊髓肿胀,T 1W 信号降低,T 2W 信号增高。M RI 诊断放射性脑脊髓损伤的优点:M RI 较CT 能更早发现小的及隐匿性损害,尤其是脑干型病变,由于病变小、CT 受颅底骨质伪影干扰,CT 对脑干病变的

检出率(27.3%)低于M RI (35.5%)[11]

。

M RI 还有助于鉴别是肿瘤复发还是放射性损伤或纤维病变[10]。应该指出,无论CT 还是M R I 在鉴别放射性脑损伤和复发方面都有一定的困难,CT 对放射性脊髓损伤的诊断更困难。

1.5 影响因素:多程放射治疗、大分割剂量、照射总剂量是主要影响因素,照射面积及个体放射敏感性差异也是其中的重要因素。合并化疗、动脉硬化、高血压、老年患者等因素会降低脑脊髓的放射耐受剂量。多程放射治疗是放射性脑损伤发生率上升的最重要的肯定因素。唐启信等[3]报道单程放射治疗的发生率为1.3%,而再程放射治疗则高达7%以上。多程放射治疗的潜伏期也明显缩短。毛志达等[4]报道单程放射治疗的潜伏期平均为4.4年,再程放射治疗者为

2.9年,三程放射治疗者为 1.9年。Wong 等[12]报道单程放射治疗的放射性脊髓损伤的平均潜伏期为18.5个月,再程放射治疗者为11.4个月。大分割剂量是影响晚期放射反应的重要因素。1998年L ee 等[13]分析结果1008例根治性放射治疗鼻咽癌使用4种不同分割剂量对放射治疗后颞叶损伤的影响。

621例给予50.4Gy总剂量、每次4.2Gy 分割剂量的鼻咽癌放射治疗后颞叶损伤的发生率明显高于320例60G y总剂量、每次2.8Gy分割剂量放射者,10年发生率分别为18.6%与4.6%(P<0. 001),分析结果显示分割剂量是最明显的影响因素。70年代,胸段脊髓放射10次、40Gy总剂量的放射性脊髓损伤发生率为5%~15%,而颈段脊髓放射25次、50Gy总剂量的放射性脊髓损伤发生率不超过0.5%[14]。放射性脑脊髓损伤与照射总剂量呈正比。1981年Pezner等[15]建议用脑耐受单位(br ain toler ance units,BT U)估计放射性脑损伤,认为脑的BT U阈值为1050(相当于双耳前野常规分割放射50G y)。鼻咽癌放射治疗后脑损伤病例颞叶受量几乎都在此阈值以上,但是,鼻咽癌根治性放射治疗中50Gy是远远不够的,颞叶受量必定超过1050,而临床上放射性脑损伤的发生率并不高,因此,L ee等[9]提出超过此阈值在鼻咽癌根治性放射治疗中是可以接受的。最近又提出了以生物效应剂量(biological effective dose,BED)作为估计放射性脑损伤的参数,BED与BT U 结合起来共同作为判断放射性晚期损伤几率的标准更为准确[16]。据L ee等[10]估计,鼻咽癌常规分割放射64Gy(假设 / =3),10年放射性颞叶坏死的发生率为5%,放射性颞叶坏死发生风险为每Gy升高14%。Schultheiss等[17]总结文献发现,常规分割放射45Gy,放射性脊髓损伤的发生率不超过0.2%,放射57~61G y的发生率为5%,放射68~73

G y则高达50%。

1.6 治疗与预防:治疗应扩张血管、改善血供,脱水以减轻脑脊髓组织水肿,运用脑细胞营养药。L ee等[10]报道,及早应用大剂量皮质激素治疗放射性脑损伤的有效率达33%,但观察到14%病例死于免疫抑制而导致的无法控制的脓毒败血症。对局限性脑坏死灶或伴囊性病变者可考虑手术切除。预防主要是避免重复放射,设计放射治疗计划(T P S)时,尽可能减少脑脊髓组织的放射体积,并避免高剂量热点形成。

2 放射性脑神经损伤

放射性脑神经损伤表现为1支或多支脑神经麻痹,潜伏期0.5~11年,中位

潜伏期5年。舌下神经最常受累,其次

为舌咽神经、外展神经及三叉神经。放

射治疗后听力下降的原因有传导性及神

经性,要准确区分比较困难,因而听神经

的损伤难以评估。

脑神经当中视神经对放射最敏感,

引起放射治疗后视力下降,但很少导致

失明。T PS计算以双耳前野为主野常规

分割放射70G y,视神经、视交叉、视束的

剂量为44.7~62.9Gy,可能造成延迟

性放射性视路损害。放射治疗后视诱发

电位(V EP)检查26%~30%患者异常,

定期检查VEP可以早期发现视功能障

碍,且与损伤程度成正比,是优于视力、

视野更敏感的检测手段[18,19]。

魏宝清[20]研究发现放射性后组脑

神经损伤与放射技术有明显关系。70

年代以来普遍采用耳前野加上颈前切线

野放射治疗鼻咽癌,使放射性脑神经损

伤的发生率从5.8%~ 6.5%提高到

14.9%~20.6%。采用该放射技术,耳

前野的后下角与切线野上缘交界处不可

避免地出现重叠区,重叠区的冠状面正

好在后组脑神经经过的颈动脉鞘区,从

而使后组脑神经每天接受了双份的分割

剂量。另外,假如两耳前野不是每天放

射100cGy,而是每次轮照200cGy,将使

后组脑神经的分割剂量高达312cG y,而

另一侧为154cGy。因此,后组脑神经不

但总剂量大,而且分割剂量非常高。放

射生物学认为,放射分割剂量越高,总剂

量越大,越容易引起严重的晚期放射损

伤。采用重叠区挡铅的方法,使2个野

在体表不重叠,由于射线的散射作用,2

个野线束在体内仍有重叠,但是该高剂

量区的剂量可减少,范围缩小,放射性脑

神经损伤的发生率为10.3%,仍高于不

用上颈前切线野的5.8%~ 6.5%。魏

宝清[20]建议放弃使用上颈前切线野加

耳前野放射。徐国镇[21]提出先使用面

颈联合野后缩野的放射技术,有可能降

低放射性脑神经损伤的发生率,但缩野

后仍存在耳前野与上颈前切线野的重叠

问题。

鼻咽癌常侵犯前组或后组脑神经,

在作出放射性脑神经损伤诊断前应慎重

排除肿瘤复发、转移可能。放射性脑神

经损伤常不伴头痛,鼻咽及颈部未查及

肿瘤,CT及M RI检查与原CT及M RI

片对比,无新的肿块及新的骨质破坏。

最终确诊需活检,当二者难以鉴别时,应

定期随访[6]。

3 感觉神经性听力丧失

鼻咽癌放射治疗后的听力下降有相

当一部分是感觉神经性听力丧失,发生

率1/3左右,潜伏期0.5~1年,较放射

性中耳炎所致的传导性听力下降更为严

重[22]。

1996年K wong等[23]报道了感觉神

经性听力丧失的前瞻性研究结果,对

132例鼻咽癌的227个侧耳在治疗前及

治疗后定期检查听力图发现高频区听力

比低频区听力更易受辐射损伤。它与动

物实验中观察到的辐射对传导高频听力

的毛细胞损伤严重相一致[24]。高龄及

放射治疗后伴浆液性中耳炎发生感觉神

经性听力丧失的危险性升高。虽然

Kw ong等[23]的研究资料分析认为放射

总剂量与分割剂量无影响,但是Grau

等[25]的回顾性分析则认为感觉神经性

听力丧失的严重程度及发生率与剂量密

切相关。总剂量及分次剂量效应还需进

一步研究。

放射治疗联合顺铂化疗治疗晚期鼻

咽癌会引起严重的听力丧失[26]。但

Kw ong等[23]未证实这一点,可能因用了

相对较低的顺铂总剂量(100~180mg/

m2)。放射治疗前使用顺铂较放射治疗

后使用可以降低耳毒性。放射治疗前听

力水平不能预测感觉神经性听力丧失的

发生,但是,放射治疗前就存在听力缺陷

的病人,由于听力储备能力低,疗后听力

的损伤对他们的生存质量有更大的影

响,因此应该选择耳毒性小的药物治疗。

4 垂体功能低下

垂体对放射线最敏感的细胞是分泌

生长素的细胞,因此生长激素下降出现

最早,可以用来作为临床估计垂体功能

的敏感指标;其次是促性腺激素的减少,

引起性欲低下和月经改变;对促肾上腺

激素的影响较小,一般不会出现肾上腺

皮质功能低下[27,28]。

由于认识到鼻咽癌放射治疗后内分

泌紊乱对生存质量的影响,Sham等[29]

对152例无颅底侵犯的早期鼻咽癌(T1