砷的生殖毒性研究现状综述

砷的生殖毒性研究现状综述作者：刘化一来源：中国知网维普网学号：2012515146【摘要】：本文综述了砷对生殖发育功能的影响, 其中包括砷对生殖细胞的影响、砷对胚胎发育的影响。

总结了砷的胚胎毒性作用机制，以及对砷中毒拮抗作用的物质的总述。

【关键词】：砷生殖毒性拮抗【引言】：砷是一种环境毒物, 其对人畜的健康是有损害的，对生殖毒性也是不可忽视的。

最近几年学者们对砷的生殖毒性研究进行了广泛而深入的研究。

对砷的胚胎毒性作用有了一定了解。

最近几年更多关注的是对砷的拮抗物质的研究，本文对这种拮抗作用也做一定综述。

1、砷对生殖细胞的影响及机制环境雌激素（ESS）广泛存在于自然界中其种类繁多，其种类繁多，表现出拟天然激素或抗天然激素的作用，，ESS对人类生殖健康的威胁备受关注，有研究认为砷化物是一类潜在的环境雌激素物质。

[1]1.1砷对雄性生殖细胞的影响及机制早期，砷的生殖发育毒性大多关注于雌性。

近年来，砷暴露引起雄性生殖毒性也引起了广泛关注.越来越多的研究表明，许多生产生活中接触到的化学物质(包括砷在内)均可以损害男性生殖健康.环境内分泌十扰物对雌激素、皇丸酮、甲状腺激素等有显著影响，可导致代谢紊乱、生殖障碍，婴儿出生缺陷和发育异常以及某些恶性肿瘤的发生。

[2]普通环境条件下,砷暴露和男性精子质量存在一定的相关性. 结果显示血液中总砷含量与精子运动能力呈显著负相关.[3]聂继盛等人调查了饮水型砷暴露对男性精液质量的影响.结果表明,接触组(暴露剂量0.05~0.20 mg/L)人群血砷和精液砷含量增高,且二者具有很强的相关性,说明砷可通过血睾屏障对男性生殖细胞产生损害. 精液质量参数表明,接触组人群精子活率、A 级精子百分率及顶体完整率显著低于对照组,精子畸形率高于对照组;且精液中砷含量与以上参数均具有显著相关性.[4]砷对精子活率、活力及正常形态都有损害，但对精子密度未见影响。

砷是一种细胞毒物，体内三价砷易与巯基结合形成稳定的络合物，从而阻碍细胞呼吸，使细胞代谢发生障碍，并对多种酶有抑制作用.[5]环境砷暴露造成男性不育,除了影响精子质量,一些流行病学数据也表明环境中砷暴露也可引起其他症状,从而增加不育风险,这些症状包括人体内性激素水平下降、性功能障碍和染色体病变等.[6]砷暴露可能增加勃起功能障碍的风险.研究对象选取了台湾地区177名50岁以上男性.实验结果表明,饮用水高砷含量地区(>50g/L) 人群患有勃起功能障碍的风险比低砷地区(<50g/L) 增加3.4倍.在严重勃起功能障碍患者中砷暴露也大大增加了患病风险.统计排除了糖尿病、心血管病和性激素水平的影响,氧化应激则可能是主要的诱导机制.[7]砷的生殖发育毒理研究,较多使用动物模型实验,且集中于无机砷暴露,如亚砷酸钠、砷酸钠和三氧化二砷.仓鼠、大鼠和小鼠等物种的实验数据表明,无机砷暴露可导致胚胎发育畸形、死亡和生长停滞[8].发现曲细精管形态异常,生精细胞退化、脱落,精子数量减少,异常形态精子数增加.电子显微镜观察到精母细胞存在异常线粒体和凋亡的细胞核.[9] 在较长时间(60d)下,雄性成年大鼠通过饮水暴露三氧化二砷(浓度分别为 1,2,4 mg/L)后,睾丸和附睾重量降低,精子活力降低,生精上皮细胞数目减少,畸形精子比例增加; 通过病理切片可以观察到睾丸组织病变.[10] 进一步的研究表明,在生殖器官和精子质量发生变化的同时,砷暴露可降低促性腺激素和睾丸激素水平.[11]砷是一种确定的环境内分泌干扰物, 表现出了多方面的雄(男)性生殖毒性:砷是一种细胞毒物.三价砷易与蛋白质的巯基基团发生亲电结合，形成稳定的络合物,对多种酶有抑制作用,可能造成精子质量下降.另外,砷诱导的氧化应激也有可能直接破坏染色体,使精子畸形率增加.近年来,砷暴露引起的表观遗传修饰改变,尤其是 DNA 甲基化过程的改变, 正逐渐成为了研究热点.在人体中,砷甲基化和 DNA 甲基化共用同一个甲基供体S-腺苷甲硫氨酸(SAM),因此砷甲基化和 DNA 甲基化的偶合作用机制,以及由此产生的生殖健康效应问题,值得今后进一步研究.[12]1.2砷对雌性生殖细胞和胚胎的影响及机制有研究认为砷化物是一类潜在的环境雌激素物质。

[13]环境雌激素类物质与机体接触后，可以干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用.大量的流行病学资料和动物实验研究表明，EE、对雌性生殖系统的影响主要表现为月经紊乱、动情周期不规律、性功能异常、流产、受孕率下降、生殖系统发病率增加等口吕〕.本课题组前期体内外研究也证实了砷的雌激素样效应，干扰了机体正常激素水平，实验动物动情周期发生紊乱.另外，环境雌激素具有暴露剂量低、接触时间长、作用复杂的特性。

下丘脑一垂体一卵巢三级结构形成一个机能中心来维持雌性生殖的正常功能活动，下丘脑垂体系统调节卵巢的周期性变化,卵巢产生的激素又使子宫内膜发生周期性变化.雌激素可促进子宫发育，引起子宫平滑肌肌细胞的增生和肥大，肌层变厚，子宫的收缩力增强，同时促使子宫内膜增生，腺体和血管增多，宫颈瓢液分泌增加.子宫内膜在雌激素和孕酮的共同作用下，发生周期性的增殖、分化和破裂,以适应胚胎植入.同时，二者对胚胎发生、维持妊娠及胎儿的正常发育起重要作用.前期研究显示，随着染毒剂量增加，Km雌鼠血清雌二醇含量呈降低趋势.[14]2、对砷生殖毒性的拮抗作用物质及机制对砷的生殖毒性有些物质是具有对抗作用的，本文综述锌元素和原花青素对砷的生殖毒性的拮抗作用。

2.1锌对砷的生殖毒性的拮抗作用锌是人体必不可少的微量元素之一，是体内多种酶的组成成分和催化剂，具有良好的抗氧化功能!锌直接参与精子的发生和成熟过程，维持细胞正常生理结构和膜通透性，使精子具备良好的活力.[15]研究表明，锌作为抗氧化防御系统必不可少的组成部分，可以拮抗多种毒性作用!锌可以拮抗砷造成的肝脏毒性,对孕期砷暴露所致的子代毒性损伤也起到了很好的保护作用.砷中毒患者体内锌含量显著降低，补锌可以促进砷的排泄![16]砷染毒造成睾丸锌含量的下降，而本研究结果与其是一致的。

锌能诱导并结合金属硫蛋白(metallothionein MT)，发挥抗氧化剂和解毒剂的功能,MT能够调节体内锌的吸收和代谢，维持锌的内稳态，MT的巯基与砷亲和性很高，能与之螯合并排出体外从而实现解毒的功能.染毒之后的大鼠体质量和睾丸质量都明显下降，染毒组大鼠出现食欲减退掉毛等现象，在加锌组都有所改善!锌具有促进生长发育和维持正常食欲的功能，上述现象提示可能与染砷大鼠睾丸组织中锌含量下降有关![17]锌能改善睾丸营养状态，直接影响间质细胞，促进睾酮分泌，缺锌大鼠体内间质细胞变形坏死，3-β羟基类固醇脱氢酶活性降低，抑制睾丸甾体激素合成，造成性腺功能减退.[18]膳食补锌可以通过调节Fas的mRNA和蛋白的表达起到阻止肝细胞的凋亡的作用!研究发现亚慢性砷暴露可以损害大鼠睾丸正常的结构和功能，扰乱机体抗氧化系统，适当剂量锌可以有效拮抗这种损害，调节激素分泌，改善睾丸组织的氧化损伤，下调Fas蛋白的表达!提示一定剂量的锌补充，可以起到防治砷中毒的作用[19]2.2原花青素对砷的生殖毒性的拮抗作用研究发现，原花青素(proanthocyanidin，PC)对砷致雄性小鼠生殖毒性具有拮抗作用.[20]原花青素是广泛存在于植物界的属于双黄酮衍生物的天然多酚化合物，由不同数目的黄烷醇聚合而成，其二聚体具有很强的抗氧化活性.[21]交互作用方差分析可见，As2O3对小鼠睾丸组织中MAD、8OHdG和GSH含量交互作用有统计学意义(P<0.05) [22]氧化应激是砷毒性作用的重要机制之一.[23]研究表明，砷可通过产生ROS、激活(抑制)基因调控系统和线粒体凋亡信号传导途径等诱导细胞凋亡增加，引起生殖毒性作用.PC具有极强的抗氧化活性，是一种良好的氧自由基清除剂和脂质过氧化抑制剂[24].研究表明PC能有效地清除多种ROS，保护DNA免受氧化损伤，并且能显著降低老年大鼠脑组织中的DNA氧化损伤产物8-0HdG和DNA蛋白交联物的含量。

[25]研究发现，PC对As2O3染毒小鼠睾丸组织中MDA, 8-OHdG,GSH具有统计学意义的交互作用，说明PC对As2O3引起睾丸组织的氧化损伤作用具有一定的拮抗作用，并能显著提高As2O3染毒小鼠的抗氧化损伤能力。

说明PC具有明显的拮抗毒物氧化损伤的作用.研究还发现，给予As2O3染毒小鼠不同剂量PC干预后，可见中高剂量的PC干预可以明显降低As2O3染毒小鼠睾丸组织中MDA, 8-0HdG含量，显著提高GSH含量，说明中高剂量的PC能够提高As2O3染毒小鼠睾丸组织的抗氧化能力。

以上结果表明，PC通过抗氧化损伤机制拮抗As2O3致小鼠生殖损伤，中高剂量PC抗氧化损伤效果较好。

[26]【参考文献】1.张峰, 杨英, 孟萌, 砷的生殖发育毒性研究进展[J].畜牧与饲料科学.2008.5(37)2.徐伟攀,申河清,砷暴露与雄(男)性生殖功能[J].科学通报.2014.3(59)3.Meeker JD,Rossano MG,Protas B,Human evidence for molybdenum as a male reproductive toxicant[M].Environ Health Persp.2008,116,1473-14794.聂继盛,裴秋玲,韩光,饮水中无机砷对男性精液质量的影响[J].环境与职业医学 2006,3(23)5.Kelley DS，Bendich A. Essential nutrients and immunologic function［J］. Am J Clin Nutr，1996,63（6）6.徐伟攀,申河清,砷暴露与雄(男)性生殖功能[J].科学通报.2014.3(59)7.Meeker JD,Rossano MG,Protas B,Human evidence for molybdenum as a male reproductive toxicant[M].Environ Health Persp.2008,116,1473-14798.Burk D, Beaudoin A R. Arsenate‐induced renal agenesis in rats[J]. Teratology, 1977,169.Kaushal P, Dhar P, Shivaprasad SM,Postnatal exposure to sodium arsenite (naaso2) induces long lasting effects in rat testes[M]. Toxicology International, 2012, 1910.Li Y,Wang M,Piao F.Subchronic exposure to arsenic inhibits spermatogenesisand downregulates the expression of ddx3y in testisand epididymis of mice[J]. Toxicol Sci,2012,12811.Pant N, Murthy R, Srivastava S. Male reproductive toxicity of sodium arsenite in mice[J]. Hum Exp Toxicol,2004,2312.徐伟攀,申河清,砷暴露与雄(男)性生殖功能[J].科学通报.2014.3(59)13.Jennifer CD ,Athena P,Nomikos MW,Aresenic as an edocrine disruptor[J].Toxicol Sci,2007,9814.郭宏宇,郝光,郭志伟,慢性砷暴露对雌鼠子宫发育的影响研究[J],内蒙古师范大学学报(自然科学汉文版),2014,6（41）15.赵荣坡，熊承良,弱精子症少弱精子症患者血清#精浆和精子锌含量分析[J].中华男科学杂志,2005,11(9)16.张爱华，陈浪，张然.燃煤污染型砷中毒患者头发中微量元素与砷中毒关系探讨[J].贵阳医学院学报，2008.33 (6)17.南楠,詹平.锌对砷致雄性大鼠睾丸毒性损伤的拮抗作用[J].上海交通大学学报(医学版).2013,12(33)18.Sankako MK, Garcia PC,Differ RC.Possible mechanism by which zinc protects the testicular function of rats exposed to cigarette smoke[J].Pharmacol Kep,2012,64(6)19.南楠,詹平.锌对砷致雄性大鼠睾丸毒性损伤的拮抗作用[J].上海交通大学学报(医学版).2013,12(33)20.丁玉松，李述刚，牛强，原花青素对砷致雄性小鼠生殖毒性拮抗作用研究[J].毒理学杂志，2013,27(2)21.赵艳,原花青素生物学作用研究进展.[J]中国公共卫生，2006,22(1)22.丁玉松，李述刚，牛强，原花青素对三氧化二砷致雄性小鼠牟丸组织氧化损伤拮抗作用研究[J].毒理学杂志,2013,6（27）23.许昭，王舟，李健军.氧化应激在砷中毒中的作用研究进展[J].中国地方病防治杂志，2011,26(5)24.石碧，杜晓，植物原花色素研究利用进展与发展趋势[J].四川大学学报(工程科学版)，2006,(5)25.朱振勤,翟万银,陈季武,葡萄籽原花青素提取物抗氧化作用研究[J].华东师范大学学报2003,3(1)26.丁玉松，李述刚，牛强，原花青素对三氧化二砷致雄性小鼠牟丸组织氧化损伤拮抗作用研究[J].毒理学杂志,2013,6（27）。