乳腺癌化放疗精准治疗指南

乳腺癌化放疗精准治疗指南中日友好医院精准医学中心首都医科大学附属北京妇产医院精准医学中心2016年3月8日本指南，结合《NCCN 2015乳腺癌治疗指南》、PharmGKB及其他资料制定。

综合考虑了如何精准地增加辅助内分泌治疗、辅助化疗和辅助放疗的疗效，及如何尽量避免和干预治疗中的毒副作用。

乳腺癌精准治疗基因检测内容，分为：辅助内分泌治疗基因检测组套、辅助化疗基因检测、辅助放疗基因组套。

在实际应用中，尚可从这些组套中，选测拟用药物对应的基因，以降低患者费用负担。

一、乳腺癌辅助内分泌治疗，基因检测组套：6、8、10、33、243、244、245二、乳腺癌辅助化疗，基因检测组套:13、14、18、21、29、46、58、62、68、91、93、153、154、191、230、246三、乳腺癌辅助放疗，基因检测组套：21、29、94四、乳腺癌简介乳腺癌是妇女中常见的恶性肿瘤，全世界每年约有120万妇女患乳腺癌。

乳腺癌的生长发展与雌激素的关系早被临床所重视，ER（雌激素受体）PR （孕激素受体）是与乳腺癌密切相关的二种激素受体，了解ER、PR具有以下意义：1、估计乳腺癌的预后。

任何组织分化均包括了形态与功能两个方面，ER与PR为具有特定功能的蛋白质，分化高或差功能亦高或差，此即提示ER、PR 阳性者预后较好，阴性者预后较差的理论依据。

文献报告高分化乳腺癌96.9%ER阳性，即低分化的仅17.7%阳性，腋窝淋巴结无转移者ER阳性占66.7%，而腋窝淋巴结有转移者ER阳性46.6%，一般认为ER阳性者复发率低，生存率高。

同时测定乳腺癌ER与PR，凡ER阳性者约2/3PR阳性，PR阳性的乳腺癌较阴性者复发率低3.6倍，临床Ⅲ期乳腺癌淋巴结转移≥4个者，其ER与PR阳性率均低于I期及II期伴淋巴结转移少于三个者（P<0.01），同时样本PR连续测定9个月随访发现，PR始终阳性者预后明显优于始终阴性者，比较与预后有关的诸因素中，腋窝淋巴结转移数（P<0.0001）及PR阳性率（P=0.008）为主要的二项指标。

2、有助于合理安排综合治疗方案。

乳腺癌的治疗效果较其它癌肿的治疗效果为好，普查发现的病人，5年生存率可达80%左右，一般病人亦有53.1%—71.1%，但仍有20%—50%左右的病人治疗失败，主要由于扩散与转移，故综合性治疗在乳腺癌确为重要，ER、PR状况是选择治疗方案的重要标志，ER与PR阴性者化疗敏感性高于阳性者。

据报道老人乳腺癌中以5—Fu或CTX化疗（3天）前后对比，ER阳性率升高，显示ER阴性细胞减少，阳性细胞相对增加，而以人工合成抗此清激素药物他莫西芬治疗后ER阳性率降低，尤以治疗10天后更明显；ER葡聚糖活性炭饮食分析法测定≥100fmol/mg者，三苯氧胺治疗有效率可达81%，故受体测定为临床选择综合治疗提供了有意义的指标。

由于乳腺癌并无绝对ER阴性或阳性，综合化疗与抗受体治疗的综合应用是合理的，ER、PR状况对药物选择提供了重要参考。

1一期乳腺癌的5年治愈率90%―95%以上，二期70%―80%，三期是50%―60%左右，四期就是10%以下。

所以期别越早越好，应该早期诊断、早期治疗五、乳腺癌所用化疗药物1、化疗药物：赫赛汀（曲妥珠单抗）、帕妥珠单抗、贝伐单抗、多柔比星、表柔比星、环磷酰胺、多西他赛、紫杉醇、5-FU、MTX、卡铂、顺铂、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨、艾日布林(非紫杉类微管抑制剂)、伊沙匹隆（微管抑制剂）、拉帕替尼2、内分泌治疗药物：非甾体类芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑）、甾体类芳香化酶抑制剂（依西美坦）、依维莫司、帕布昔利布、氟维司群、他莫西芬、托瑞米芬、甲地孕酮、甲睾酮、炔雌醇1、辅助治疗药物：（1）内分泌治疗后，骨质疏松：denosumab狄诺塞麦、唑来膦酸、帕米膦酸二钠。

（2）化疗后神经损伤：A、铂类所致神经损伤：文拉法辛、度洛西汀B、紫杉醇所致神经损伤：度洛西汀、锂和异丁司特。

（注：锂和异丁司特，仅动物实验。

在给紫杉醇前1小时，提前给一剂（腹腔注射），预防紫杉醇神经毒性的发生。

碳酸锂片是很有效的抗躁狂药,口服。

成人用量按体重20~25mg/kg计算,躁狂症治疗剂量为一日600~2000mg(2.5片~8片),分2~3次服用,宜在饭后服。

碳酸锂的剂量，更适合，动物实验注射12.8mg/KG。

异丁司特，人用，10mg/片，一日两次，每次一片；动物实验注射12.8mg/KG）C、奥卡西平，氨磷汀（副作用太大）、神经节苷脂GM1、谷胱甘肽，左卡尼汀，VB6、VB12、腺苷钴胺，保护所有化疗所致的神经损伤，但结果不太确定。

（注：1、左卡尼丁用于乳腺癌紫杉醇治疗，会加重神经损伤；2、钙、镁对抗奥沙利铂所致神经损伤，结果不一致。

）六、化疗毒副作用的预防和干预1、神经毒性跟药物累计剂量有关2、一些给药技巧能降低化疗神经损伤：A、避免峰浓度过高：降低单次给药剂量、延长单次给药时的输液时间B、避免药物蓄积：在治疗过程中，采取“暂停-复用”的策略，3、乳腺癌内分泌治疗，关注骨骼损伤和血栓风险：若有可能，综合判断27 PAI-1、62 ABCB1、68MTHFR677、93 MTHFR1298基因，结合其他生理生化指标，判断患者易栓、骨质疏松和骨坏死的风险，并采取相应治疗措施。

七、NCCN 2015乳腺癌治疗指南（一）小叶原位癌lobular carcinoma in situ诊断：LICS (lobular carcinoma in situ),stage0, Tis,N0,M0→病理检查、手术切除等→仅LICS（观察）；DICS (转入DICS路径)；浸润性乳腺癌（转入浸润性乳腺癌路径）（二）导管原位癌ductal carcinoma in situ（用药前须测基因）1、诊断：DICS（ductal carcinoma in situ）,stage0, Tis,N0,M0→病理检查、手术切除等→仅DICS（观察）；LICS (转入LICS路径)；浸润性乳腺癌（转入浸润性乳腺癌路径）2、诊断：DICS（ductal carcinoma in situ）,stage0, Tis,N0,M0→病理检查、肿瘤雌激素受体ER状态、遗传性肿瘤相关基因检查等→（1肿块切除（未切除淋巴结）+全乳放疗；（2）全乳切除±前哨淋巴结活检±乳房重建；（3）肿块切除（无腋窝淋巴结处理、无放疗）→术后治疗，药物相关基因检查：ER+的DICS，他莫西芬治疗五年。

ER-者，使用他莫西芬治疗，受益不确定→每6-12个月随访体检。

（三）浸润性乳腺癌inversive breast cancer（用药前须测基因）1、局部治疗：stageI(T1N0M0)、stageIIA（T0N1M0、T1NIM0、T2N0M0）、stageIIB (T2N1M0、T3N0M0 )、stageIIIA(T3N1M0)→全身检查，雌孕激素受体ER、PR及HER2检测→局部治疗（乳房肿瘤切除术、乳房切除术，加外科腋窝分期）±乳房重建→药物相关基因检查，放疗，或化疗后放疗→全身辅助治疗。

T2、T3，除肿瘤大小外，符合保乳手术标准→药物相关基因检查，术前化疗3、全身辅助治疗一：导管癌（ductual, 50-80%，包括髓样癌1-7%和微乳头状癌2%，）、小叶癌（lobular,5-15%）、混合型癌(mix)、化生性癌(metaplastic，∠1%)：药物相关基因检查（1）ER+ and/or PR+：A、HER2+：辅助内分泌治疗±辅助化疗+曲妥珠单抗B、HER2-：辅助内分泌治疗±辅助化疗（2）ER-、PR-：A、HER2+：辅助化疗+曲妥珠单抗B、HER2-：辅助化疗4、全身辅助治疗二：小管癌（tubular,9-19%）、粘液癌（mucinous,2%）：小管癌、粘液癌：，药物相关基因检查（1）ER+ and/or PR+：N0、N1mi：辅助内分泌治疗，辅助内分泌治疗±辅助化疗（2）ER-、PR-：A、HER2+：辅助化疗+曲妥珠单抗B、HER2-：辅助化疗（四）辅助内分泌治疗方案：（用药前须测基因）1、诊断时绝经前：药物相关基因检查，他莫西芬治疗5年±卵巢抑制或切除→（1）绝经前，考虑再行他莫西芬治疗5年，达10年；也可停内分泌治疗。

（2）绝经后，芳香化酶抑制剂治疗5年；或考虑再行他莫西芬治疗5年，达10年。

2、诊断时已绝经：药物相关基因检查（1）芳香化酶抑制剂治疗5年；（2）他莫西芬治疗2-3年，然后用芳香化酶抑制剂治疗到第5年。

（3）他莫西芬治疗2-3年，然后用芳香化酶抑制剂再治疗5年。

（4）芳香化酶抑制剂治疗2-3年，然后用他莫西芬治疗，共完成5年的内分泌治疗期。

（5）他莫西芬治疗4.5-6年，然后芳香化酶抑制剂治疗5年。

（6）他莫西芬治疗10年。

（7）有芳香化酶抑制剂用药禁忌者（如快代谢或不耐受），则他莫西芬治疗5或10年。

注：1、NCCN2015芳香化酶抑制剂来曲唑、阿那曲唑、依西美坦，具有类似的抗癌活性及毒副作用2、专家组建议对于实施他莫西芬治疗的妇女实施CYP2D6检测。

3、以化疗和内分泌治疗进行辅助治疗时，应按照先化疗后内分泌治疗的顺序进行。

获益可相互叠加，但单纯化疗的获益可能很小。

是否在内分泌基础上加化疗，应个体化考虑，尤其对于内分泌治疗预后好的患者，因为她们加用化疗的益处更小。

4、内分泌治疗加放疗，序贯或同时应用，都是可行的。

5、绝经前激素受体阳性的乳腺癌患者，利用手术或放疗进行卵巢切除的获益，与单用CMF方案一致。

早期证据显示，卵巢抑制（使用LHRH激动剂或拮抗剂）的益处与卵巢切除相同。

卵巢切除/抑制加内分泌治疗的益处，可能优于单用卵巢切除/抑制。

在已接受过辅助化疗的绝经前患者中，卵巢切除/抑制的益处尚不确定。

6、可参考澳大利亚的乳腺癌内分泌治疗原则（五）新辅助/辅助化疗（用药前须测基因）：药物相关基因检查1、HER2阴性者（1）HER2阴性者优选方案：a)剂量密集AC（多柔比星+环磷酰胺）→紫杉醇。

2周疗方案b)剂量密集AC（多柔比星+环磷酰胺）→每周一次紫杉醇c)TC（多西他赛+环磷酰胺）（2）HER2阴性者其他方案：a)剂量密集AC（多柔比星+环磷酰胺）b)AC（多柔比星+环磷酰胺），3周疗方案。

c)FAC/CAF(5-FU+多柔比星+环磷酰胺)d)FEC/CEF（5-FU+表柔比星+环磷酰胺)e)CMF（5-FU+MTX+环磷酰胺)）f)AC→多西他赛。

3周疗。

g)AC（多柔比星+环磷酰胺）→每周一次紫杉醇h)EC（表柔比星+环磷酰胺）i)FEC/CEF→T：（5-FU+表柔比星+环磷酰胺)，然后多西他赛；或（5-FU+表柔比星+环磷酰胺)，然后每周紫杉醇。