抗菌肽在肿瘤治疗
细谈抗菌肽抗肿瘤作用的研究进展
细谈抗菌肽抗肿瘤作用的研究进展本文从网络收集而来，上传到平台为了帮到更多的人，如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载本文档（有偿下载），另外祝您生活愉快，工作顺利，万事如意！癌症是导致数以百万计人死亡的重要原因之一，其发病机理多由于异常细胞不受控制地生长和扩散。
常规的治疗手段，如手术和化疗成功率均低，且存在复发的风险;同时，前列腺癌、胰腺癌和恶性黑色素瘤仅用化疗治疗效果较差。
为避免肿瘤的复发和( 或) 发生转移，辅助治疗药物( 如DNA 烷基化剂、激素激动剂/ 拮抗剂和抗代谢药物等) 被广泛应用，但这些药物选择性较差，攻击癌细胞的同时，对正常细胞损害较大，导致患者发生骨髓抑制和血小板减少( 血细胞生成减少)、黏膜炎( 消化道炎症) 和脱发等。
此外，这些化合物可使癌细胞产生耐药性，不宜长期使用。
如今，随着与癌症相关的疾病数量的日益增加，面对常规疗法的缺点和不足，新的治疗方案呼之欲出。
抗菌肽已被证实是一种分子靶向抗癌药物，这种小分子多肽可有效进行组织渗透并被异质癌细胞吸收，进而杀伤肿瘤细胞。
与现有疗法联合作用将极大改善抗癌药物对肿瘤细胞的选择性，并减少对健康组织的有害影响，它的开发与应用为癌症治疗带来新的希望。
1具有抗癌活性的抗菌肽的分类和选择性从结构的角度来看，大多数具有抗癌活性的抗菌肽具有α- 螺旋或β- 折叠的构象[4]，针对其靶细胞，可将它们分为两大类：第一类包括对微生物和癌细胞具有活性而对健康的哺乳动物细胞无活性的肽，如cecropins 和magainins ;第二类包含的抗菌肽对微生物、正常细胞和癌细胞均具有杀伤作用，如人中性粒细胞防御素HNP-1。
抗菌肽以溶膜或非溶膜机制选择性杀伤肿瘤细胞。
基于这种选择性机制的溶膜肽的活性依赖于抗菌肽自身特点及靶膜的特性。
抗菌肽对肿瘤细胞和正常的哺乳动物细胞的选择性基于恶性肿瘤细胞膜带的净负电荷，这些负电荷由磷脂酰丝氨酸、O- 糖基化的黏蛋白唾液酸和肝素等赋予。
抗菌肽在肿瘤防治中的作用
道， 从而带正 电荷的 Ａ Ｍ Ｐ ｓ 通过细胞膜结构对其进行 作用 ， ７ ］ 。 除此 之外 ， Ａ ＭＰ ｓ 还 可 能 通过 诱 导 核染 色 体 Ｄ Ｎ Ａ断裂 、 阻碍染色体 Ｄ Ｎ Ａ合成 、 诱导细胞凋亡 、 调 节机体免疫功能等机制作用于肿瘤细胞＿ ８ ． 。
３ ＡＭＰ ｓ 对 肿瘤 的防 治作 用
的应用作一综述。
【 关键词】Ａ Ｍ Ｐ ｓ ； 肿瘤防治； 应用
中图分类号 ： Ｒ ９ ６ 文献标识码 ： Ａ 文 章编号 ： １ ０ ０ ４ — ２ ７ ２ ５ （ ２ ０ １ ７ ） ０ ６ — ０ ４ ３ １ — ０ ２
抗 菌肽 （ ａ ｎ ｔ ｉ ｍ ｉ ｃ ｒ ｏ ｂ ｉ ａ ｌ ｐ ｅ ｐ ｔ ｉ ｄ ｅ ｓ ， Ａ ＭＰ ｓ ） 是 具有 抗 菌 活性 的肽类 总 称 ， 是一 类 由 １ ２ ～ ６ ０个 氨基 酸 残基 组 成
构象 ， 从而导致细胞膜破裂 ， 杀死细菌。与传统抗生素 相 比， Ａ Ｍ Ｐ ｓ 具有迅速杀菌且不易产生耐药性 的优势。
基金 项 目： 甘肃省肿瘤医 目（ 项 目编号 ： ＹＫ Ｚ 一 ２ ０ １ ３ — ４ ）
分， 从 而 引 起 其 细胞 骨架 系 统 不 完 善 ， 因此 肿 瘤 细胞
Ａ Ｍ Ｐ ｓ 按照来源分类可分为 ６ 类 ：① 昆虫 Ａ Ｍ Ｐ ｓ ，
昆虫 是 种群 最大 的生物 种类 ， Ａ ＭＰ ｓ 的数 量 难 以估 量 ； ② 哺乳 动 物 Ａ ＭＰ ｓ ，人 类机 体 中发 现 的防 御素 和 牛乳
【 摘要 】抗菌肽 （ Ａ ＭＰ ｓ ） 是一类 由 １ ２ ６ Ｏ 个 氨基 酸残基组成 的小分子多肽 ， 具有强碱性 、 热稳定性以及广谱抗菌等特点 。既往研 究显示 ， Ａ Ｍ Ｐ ｓ 对细菌 、 真菌 、 病毒等具有一定的抗菌作用 ， Ａ ＭＰ ｓ 在医药卫生领域具有一定 的发展前景 。本文就 Ａ Ｍ Ｐ ｓ 在肿瘤防治 中
抗菌肽的应用与存在问题
抗菌肽的应用与存在问题抗菌肽是生物细胞特定基因编码、经特定外界条件诱导产生的一类多肽，具有分子量小、热稳定、杀菌范围广、作用机制独特等特点。
另外，抗菌肽还具有明显的对真菌、病毒、原虫的杀伤作用，同时又可以促进伤口的愈合（可能是加速了创伤处细胞的分裂增殖），能攻击肿瘤细胞而对正常细胞没有作用。
更令人惊喜的是，这些作用的结果不会象抗生素一样使致病菌的抗药性随抗菌肽的使用而有所增加。
因为抗生素的抗菌作用一般是作用于特殊的受体或酶，细菌容易通过变异对抗生素产生抗性，而抗菌肽在抗菌时一般没有特殊的受体，抗菌肽一般是通过物理作用造成细胞膜的穿孔而达到广谱抗菌的效果，所以抗菌肽的使用不容易产生抗性菌和交叉抗性；而且在病原菌感染时，用抗生素治疗实际上对机体是有害的，因为它能刺激内毒素的释放，有时还会造成脓毒休克，但使用抗菌肽则无此现象，而且抗菌肽还能抑制细菌产物诱导产生对人体有害的细胞因子。
到目前为止，无论是在抗菌肽的基础研究还是在后续的人工克隆、临床应用等方面都已取得了很大的成绩，笔者主要将有关抗菌肽文献中一些基本的、独特的性质及功能介绍如下。
一、抗菌肽的分类目前，抗菌肽的分类还比较复杂，没有统一的标准。
本文就对目前大家普遍比较认可的几种分类方式做一概述。
1.1根据抗菌肽对不同病原体的作用分根据抗菌肽对细菌、真菌及肿瘤细胞的作用不同，可将抗菌肽分为抗细菌肽、抗真菌肽、抗肿瘤肽、既抗真菌又抗细菌的抗菌肽、既抗肿瘤又抗微生物的抗菌肽等。
1.2根据抗菌肽的结构分1.2.1具有螺旋结构的线性多肽cecropins是第一个被发现的动物抗菌肽，1980年，由Boman等从美国天蚕蛹中分离得到。
该类多肽抗生素一般含有37～39个氨基酸残基，不含半胱氨酸，其N端区域具有强碱性，可形成近乎完美的双亲螺旋结构，而在C端区域可形成疏水螺旋，两者之间有甘氨酸和脯氨酸形成的铰链区，多数多肽的C端被酰胺化，酰胺化对其抗菌活性具有重要作用。
昆虫抗菌肽在抗肿瘤方面的研究与应用
王瑜 琼 李 沛 哲 王 琪 郭 姗 赵 瑞 君 程 璨 侠
（１． 山 西 医 科 大 学 ， 山西 太 原 ０３０００１；２． 山 西 省 疾 病 预 防 控 制 中心 病 媒 生 物 防 控科 ，山 西 太 原 ０３０００１）
摘 要 昆 虫 抗 菌 肽 是 生 物 防御 体 系 的 重要 组 成 部 分 ，具 有 一 定 的抗 肿 瘤 效 果 ，在 细 胞 选 择 性 、理 化 性 质 的 稳 定 性 及 耐 药 性 方 面 具 有 明显 优 势 。本 文 从 昆 虫 抗 菌 肽 的 分 类 、活 性 检 验 、作 用 机 制 等 方 面对 昆 虫 抗 菌 肽 的研 究 现 状 进 行 了 综 述 ，并 讨 论 了利 用 基 因工 程 技 术 制 备 抗 菌 肽 并 用 于 肿 瘤 治 疗 的前 景 。 关 键 词 昆虫 ；抗 菌 肽 ；肿 瘤
昆虫 抗菌 肽 可 以非 特异 性杀 伤肿 瘤细 胞而 对 正常 体 细胞无 毒性 影 响 ，这 预示 着抗 菌肽 作为 一 种新 型抗 肿 瘤 药 物 在 临床 应 用 中具 有 光 明 的 前 景 。王 文 健 等 （２０１５） 用 家 蝇 Ｍｕｓｃａ ｄｏｍｅｓｔｉｃａ 幼虫 抗菌 肽对 肿瘤 细 胞 ｓｕｐ－ｂ１５急 淋 白血病 小 鼠 模 型进行 实验 ，发现该 抗 菌肽具 有增 殖抑 制及 诱 导凋 亡 的 作 用 。包 永 芬 等 （２０１０） 将 草 地 贪 夜 蛾 ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ卵 细胞 系 ＳＦ一９产 生 的抗 菌肽 作用 于荷 人 宫 颈 癌 细胞 ＳｉＨａ裸 鼠模 型 ，发
第 ２５卷 第 １期 ２０１８年 ３月
寄生虫与 医学 昆虫学报
Ａｃｔａ Ｐａｒａｓｉｔｏ１． Ｍ ｅｄ． Ｅｎｔｏｍｏ１． Ｓｉｎ
抗菌肽--一类新型抗肿瘤药物an...
沙星、复方新诺明的耐药率低于２０％，临床治疗时可考虑首选这两个药。
综上，本次调查发现，我院临床分离的病原菌耐药形势严峻，为获得更好的治疗效果及延缓细菌耐药性的产生，临床医生治疗感染性疾病时，应尽量为每个患者采集标本进行细菌药物敏感性试验，结合试验结果个体化选用合理的抗菌药物。
同时应定期对细菌耐药性监测结果进行总结，以指导临床经验用药。
此外，还应积极预防耐药菌的散播，坚持正确洗手、对患者进行隔离、医疗器械消毒、净化环境等基础措施控制感染。
参考文献〔１〕张永标，张扣兴，唐英春，等畅产质粒介导ＡｍｐＣ酶和ＥＳＢＬｓ细菌的耐药性及β－内酰胺酶基因型研究〔Ｊ〕畅中华微生物和免疫学杂志，２００４，２４（７）：７７－８２畅〔２〕谢景超畅控制细菌耐药的措施〔Ｊ〕畅中南药学，２００６，４（５）：７３－７４畅〔３〕叶应妩，王毓三，申子瑜畅全国临床检验操作规程〔Ｍ〕畅第三版畅南京：东南大学出版社，２００６，７１５－９２０畅〔４〕施腾飞，陈惠瑜，吴荣华，等畅２０１０年我院常见病原菌耐药性监测〔Ｊ〕畅中国实验诊断学，２０１２，１６（１）：９５－９８畅〔５〕杨清宇畅耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的研究〔Ｊ〕畅中华医院感染学杂志，２００４，１４（４）：４７８－４８０畅〔６〕夏永祥，陈杰畅细菌耐药性分子机制的研究进展〔Ｊ〕畅中国实验诊断学，２０１０，１４（１０）：１８６６－１８６９畅〔７〕ＳｌｏｏｓＪＨ，ＤｉｊｋｓｈｏｏｒｎＬ，ＢｏｖｅｎＣＰＡ畅Ｓｅｐｔｉｃａｅｍｉａｓｃａｕｓｅｄｂｙａｓｔｒａｉｎｏｆｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓｅｘｈｉｂｉｔｉｎｇｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｔｏｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｉｎｔｅｎｓｉｖｅｃａｒｅｕｎｉｔｐａｔｉｅｎｔｓ〔Ｊ〕畅ＡａｎｔｉｍｉｃｒｏｂＣｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０００，４５（３）：４１０－４１１畅〔８〕施腾飞，陈惠瑜，洪国粦，等畅某院２００７～２０１０年鲍曼不动杆菌的临床分布及耐药性分析〔Ｊ〕畅检验医学与临床，２０１１，８（１８）：２２２５－２２２８畅·药物与临床·抗菌肽———一类新型抗肿瘤药物陈 巍１，严益民１，邓 欣２（１畅常州四药制药有限公司常州２１３００４；２畅中国药科大学新药研究中心南京２１０００９）摘要：化疗是肿瘤治疗的重要手段之一，其严重的副作用影响其在临床上的广泛应用。
抗菌肽
抗菌肽抗菌肽（antibacterial peptides,ABPs）是生物体产生的一类具有广谱抗菌、抗病毒、杀寄生虫、抗肿瘤等活性的小分子多肽的总称，广泛分布于自然界的各种生物体内。
国际文献中趋向于称为抗微生物肽（antimicrobial peptides，AMPs）或者“肽抗生素”（peptide antibiotics）。
抗菌肽是宿主天然防御的重要参与者，在先天性免疫和获得性免疫中发挥重要作用，因其产生比IgM快100多倍,因此也被称为机体的第一道防线[1]。
单细胞生物体产生的抗菌肽能够增强自身的竞争优势[2,3]，而多细胞生物体产生的抗菌肽是先天性免疫系统极其重要的组成成分, 在抵抗外来微生物的入侵方面发挥重要作用[4,5]。
抗菌肽因其具有抗菌谱广、不受传统抗生素耐药突变株影响、不易产生耐药菌株、与传统抗生素有协同作用、中和内毒素等特性，90年代以来已成为国内外免疫学和分子生物学的研究热点，研究内容主要包括抗菌肽的分离与纯化、蛋白质构型与功能的关系、作用机理、应用基因工程克隆与表达抗菌肽基因、改造合成抗菌肽基因以及动植物的转抗菌肽基因工程等[6]。
由于抗菌肽具有天然抗菌性，作用迅速,选择性强,而且很少有耐药性的发生,因此很有可能成为新一代绿色抗菌剂和免疫调节剂。
1抗菌肽的分布、种类和理化特性抗菌肽最早是在1972年由瑞典的科学家Boman等[7]在果蝇中发现，而第一个真正意义上的抗菌肽是由Steiner等[8]从惜古比天蚕蛹中通过注射阴沟肠杆菌及大肠埃希氏菌诱导分离出来，定名为天蚕素（Cecropins）。
目前已知的抗菌肽有1200多种，已从生物界包括细菌、真菌、昆虫、鱼类、两栖类动物、甲壳类动物、鸟类、哺乳动物和植物体中都发现了抗菌肽或类似抗菌肽的小分子肽类，主要由消化道、呼吸道、泌尿生殖道和皮肤的上皮细胞或淋巴细胞等产生[9]。
而每个有机体内都含有多种不同种类的抗菌肽，如在牛体内就发现了包括defensin、BMAP、indolicidin、bactenecin以及其它具有抗菌活性的蛋白片段在内的38种抗菌肽[10]。
阳离子抗菌肽抗肿瘤的作用机制
阳离子抗菌肽抗肿瘤的作用机制陈凌昊;周浪;许娜【摘要】抗菌肽具有抗菌谱广、分子量小、热稳定、水溶性好及选择性杀灭肿瘤细胞等特点,因其独特的结构和作用特点而逐渐成为科研工作研究的热点.本文就其结构、作用特点,抗菌、抗肿瘤机制和临床应用加以综述.【期刊名称】《吉林医药学院学报》【年(卷),期】2009(030)005【总页数】3页(P298-300)【关键词】阳离子抗菌肽;抗肿瘤;机制【作者】陈凌昊;周浪;许娜【作者单位】吉林医药学院临床医学院,吉林,吉林,132013;吉林医药学院临床医学院,吉林,吉林,132013;吉林医药学院教务处,吉林,吉林,132013【正文语种】中文【中图分类】R725.6阳离子抗菌肽广泛存在于多种生物体内，按其来源可分为昆虫抗菌肽、哺乳动物防御素、植物防御素等，其中哺乳动物防御素分α、β亚型；从结构上又可分为α-螺旋肽、β-折叠肽[1]。
研究表明阳离子抗菌肽在机体内不仅起着天然免疫的作用，同时又具有广谱抗菌性，调节免疫性以及抗肿瘤细胞等作用。
对于抗菌肽抑制、杀灭肿瘤细胞机制的探讨是目前研究的热点，与其杀菌机制相比较，抗菌肽抑杀肿瘤细胞机制更为复杂。
一方面，它直接接触肿瘤细胞，主要从细胞膜、线粒体、核膜、细胞核染色体和细胞骨架等方面来达到抑杀肿瘤细胞的作用；另一方面，抗菌肽还可以调动机体免疫机能，激活caspases诱导细胞凋亡，从体液免疫方面抵抗癌细胞的入侵。
研究表明，现已分离鉴定出500多种抗菌肽，其中的18种抗菌肽的抗肿瘤活性已得到证实。
目前的很多研究是在人工脂膜、体外细胞上进行的，如李茵[2]等建立体外细胞模型研究人工合成抗菌肽对常见口腔感染菌及口腔肿瘤细胞的杀伤作用。
人工脂膜与细胞膜相比，其组成结构、细胞生长环境和实验环境中存在多种的差异，决定了抗肿瘤研究结果的多样性。
其中比较认同的机制有以下几种。
1.1 形成“孔道”的胞膜攻击作用抗菌肽作用于肿瘤细胞一段时间后，可使胞膜异化、破裂，细胞器变形、溶解，微管崩解，内容物外泄，完整性受到破坏最终导致细胞死亡[3]。
抗菌肽的研究进展
抗菌肽的研究进展摘要：由于细菌对抗生素耐药性不断出现, 研发新型抗菌物质已迫在眉睫。
而抗菌肽是广泛存在于自然界生物中的具有广谱抗菌、抗病毒、抑制杀伤肿瘤细胞等作用的多肽。
本文介绍了抗菌肽的结构，抗菌肽的生物学活性，抗菌肽的作用机理和作用机制，以及抗菌肽的应用和前景。
关键词：耐药性，抗菌肽；作用机理；前景抗菌肽，简称ABP,是由宿主产生的一类能够抵抗外界病原体感染的小分子多肽。
广泛存在于各种生物体内。
1980 年，瑞典科学家Boman 等从天蚕蛹的血淋巴中分离得到天蚕素( cecropin ) 抗菌肽，使人们对抗菌肽的作用机理和应用有了一个崭新的认识。
目前世界上已知的抗菌肽共有1 700余种。
由于热稳定性强，且对较高离子强度环境有较强的适应性，不仅有广谱抗细菌能力, 而且有的对真菌、病毒及癌细胞也有一定的抑杀作用，最重要的是可以杀伤动物体内的肿瘤细胞，却又极少破坏动物体内的正常细胞，因此，抗菌肽的开发和应用研究已成为国内外昆虫学、生理学、药理学研究热点，在动植物转基因工程及药物开发领域及农业、食品等领域具有广阔的应用前景。
1 .抗菌肽的结构1 .1 一级结构据报道，已分离并测定其氨基酸序列一级结构的抗菌肽达几十种，且一级结构都比较相似，具有以下典型的特征：由20~70多个氨基酸残基组成的肽链，其N 端富含赖氨酸和精氨酸等阳离子型氨基酸，C 端富含丙氨酸、缬氨酸、甘氨酸等非极性氨基酸，中间部分则富含脯氨酸，且在许多特定位置都有一些较保守的氨基酸残基，这些高度保守的氨基酸残基是一些抗菌肽分子具有抗菌活性所不可缺少的，1. 2 二级结构通过圆二色性分析、二维核磁共振谱法及脂质体模拟实验研究抗菌肽的二级结构特征，结果表明，抗菌肽在一定条件下形成a-螺旋和β-折叠结构。
a-螺旋是一个近乎完美的水脂两亲结构,即圆柱形分子的纵轴一边为带正电-的亲水区，而对称面为疏水区。
这种两亲性结构是抗菌肽杀菌的关键，改变a-螺旋的螺旋度会影响抗菌肽的活性。
抗菌肽的分布及抗肿瘤作用
性小 ， 不易产生耐药性 ， 有望开发成为新一代具有广 阔应用前景的抗癌药物 。 本文从抗菌肽的分布 ， 肿瘤机制 ， 抗 抗肿瘤方面的应用及
存在的问题 简要介绍 。
【 关键词】 抗菌 肽 ； 分布 ； 抗肿瘤作用
文献标识码 ： Ａ 文章编 号：０ ４ ２ ２ ２ １） ２ ０ ２ — ３ １０ — ７５（０ １ — ７ ２ ０ １
分离 出产婆 蟾肽 、 蛙 肽 等数 百 种抗 菌 肽 。现 已进 入 爪 临床 Ｉ 期实 验 的是 由费城 Ｚ ｓ ｆ等人 研 究 发现 的马 Ｉ Ｉ ａｌ ｏ
盖宁 的衍生 物 ＭＳ一 ８ Ｉ７ 。 １ 软体 动 物 、 ． ３ 甲壳类 动 物 类 抗 茵肽 １ ８ ９ ６年 ， 豹 从
ｐ ｔｎｓ ｉ ｏ ｅｍ ｔ ｔｓｓＪ ．ｎｏｏｉ ，０ ５ １（ ）５ — ２ ａｉ ｔｗｔ ｂ ｎ ｅａ ａｅ［ ］ ｃｌ ｓ ２ ０ ，０ １ ：２ ６ ． ｅ ｈ ｓ Ｏ ｇｔ
・
综述 ・
抗 茵 肽 的分 布及 抗肿 瘤 作 用
田彩 平 【 摘要】 抗 菌肽是生物体抵御外源性病原微生 物入侵而产生的小分子多肽 ， 可以选择性作用于肿瘤 细胞 ， 对正常细胞损伤小 ， 毒
从性 高 ， 治疗 胃癌 骨转 移 的理 想方 案 。但 此 种综 合 是
１ Ｎ ｖｌ — ｂｅＨＬ Ｃ ｌｍ ｎＲ ．ｈ ｓ ｆｚｌ ｒｎｃａｉ ｎ ｔｅ ５ ｅｉｅ Ｗｅ ｂ ， ｏ ｅ ＥＴ ｅｕｅｏ ｏｅ ｏｉ ｃ ｉ ｈ Ｊ ｌ ｅ ｄ ｄ
ｍａａｅ ｅ ｔｏ ｅａｔｔ ｂｎ ｄｓａｅ ａ ｄ ｙｅｃ ｃｅ ｉ Ｊ ． ｎｇｍ ｎ ｆ ｍ ｔｓ ｉ ｏｅ ｉ ｓ ｎ ｈｐ ｒａ ａｍａｌ ａｃ ｅ ｌ ｊ
Ｒａ ｉｔ ｅ ，０ ５ １ ４ ４ ：０ — ０ ． ｄａ ｒｓ２ ０ ， ６ （ ）４ ０ ４ ８
抗菌肽介绍
抗菌肽一、抗菌肽概述抗菌肽是本公司历经数年研发准备，于2013年发布的全新生物动物营养保健产品品牌，致力于从根本上减少人类食物链中抗生素使用，改善食品安全状况，增加饲料价值和养殖回报。
二、抗菌肽研究背景近年来滥用抗生素引发耐药性病菌产生，又因抗生素残留在肉、奶、蛋中有害于人的健康，加以我国进入WTO以后，欧共体、日本及美国以抗生素超标问题用技术壁垒限制我国动物源产品出口，为此寻求新型饲料添加剂是人们迫切要求解决的问题。
随着传统抗生素的毒副作用及其耐药菌株的出现，许多致病菌几乎对现有的抗生素均产生耐药性，对人类的健康构成了巨大的威胁。
寻找真正安全、高效的抗细菌和病毒感染药物已成为人们关注的焦点。
抗菌肽及其衍生物以其广谱抗菌、独特的作用机制、无残留无耐药性和绿色安全，成为后抗生素时代的最佳选择，已经在医药、食品、畜牧业、农业等领域显示出广泛的应用前景。
三、抗菌肽抗菌肽是一类很难导致微生物耐药性的新型抗感染药物多肽，目前世界上已知的抗菌肽共有1200多种。
由于最初人们发现这类活性多肽对细菌具有广谱高效杀菌活性，因而命名为“antibacterial peptides，ABP”，中文译为抗菌肽，其原意为抗细菌肽。
抗菌肽在医药、食品和农业都有广泛应用。
抗菌肽用于饲料添加剂既可以增强动物抵抗力，促进动物生长，同时还减少药物残留，是一种绿色饲料添加剂。
抗菌肽来源于天然抗菌物，具有两亲性α-螺旋和β- 折叠结构，最佳作用分子量分布在5000-10000道尔顿之间，是采用现代生物基因工程技术将设计合成的抗菌肽基因转化于芽孢中表达并分泌到胞外，通过发酵工程生产获得对革兰氏阳性如金黄葡萄球菌，绿脓杆菌有效，对革兰氏阴性菌包括大肠杆菌、沙门氏菌有效又能抑制真菌白色念珠菌及曲霉菌等，抗菌肽能抑制乙型肝炎病毒DNA的增殖，有选择性地杀伤肿瘤细胞，对正常细胞无毒副作用。
本产品易溶于水可直接吸收到体内，对消化酶钝性，对热稳定，100℃水浴30分钟，不影响其杀菌作用。
阳离子抗菌肽融合细胞穿透肽增强其肿瘤细胞杀伤活性的实验研究_刘珊
第28卷 第1期2011年 2月 生物医学工程学杂志Journal of Biom edical EngineeringV ol.28 No.1February 2011阳离子抗菌肽融合细胞穿透肽增强其肿瘤细胞杀伤活性的实验研究*刘 珊 杨 浩 蔡华伟 万 琳 卢晓风(四川大学华西医院卫生部移植工程与移植免疫重点实验室,成都610041)摘 要:具有肿瘤细胞杀伤活性的膜作用型抗菌肽因不易诱导抗性而在肿瘤治疗中极具潜力。
阳离子抗菌肽的细胞结合能力是影响其细胞杀伤活性的重要因素。
通过偶联有较强细胞结合能力的细胞穿透肽可能增强阳离子抗菌肽的细胞杀伤活性。
本文选择了细胞毒性较弱的抗菌肽M P,与细胞穿透肽A ntp偶联,并观察融合肽细胞杀伤活性的变化。
结果发现,未偶联的抗菌肽M P和细胞穿透肽A ntp对肿瘤细胞无明显杀伤,但两者偶联形成的融合肽M P GA通过破坏细胞膜而显示强烈的肿瘤细胞杀伤作用。
这表明将抗菌肽与细胞穿透肽偶联能够显著提高其细胞毒性,可能成为研发新型抗肿瘤药物的途径之一。
关键词:肿瘤生物治疗;抗菌肽;细胞穿透肽中图分类号 Q-3 文献标识码 A 文章编号 1001-5515(2011)01-0110-05Enhancement of Cytotocixity of Cantionic Antimicrobial Peptide in Tumor Cells by Conjugation to Cel-l penetrating PeptideLiu Shan Yang Hao Cai Huawei Wan Lin Lu Xiaofeng(K ey L ab of Tr ansplant E ngineer ing and I mmunology,M inistry of H ealth,West China H ospital,S ichuan Univ e rsity,Cheng du610041,China)Abstract:Due to their low er r isk fo r induction of r esistance,membrane-act ive antimicr obial peptides wit h anticancer effect are attr active in cancer therapy.Because cell binding co nt ributes to the cytot ox icity o f peptide,it is po ssible to enhance the cyto tox icity o f antim icrobial peptide in tumor cells by conjugat ion t o a cel-l penetrat ing peptide(CPP).In this paper,a fusion peptide M PGA by conjug atio n of antimicro bial peptide M P to CPP A ntp at its N-ter minus w as constructed.Aft er compared the cy toto xicity o f unconjugat ed M P with that o f the fusio n peptide,it was fo und that M P GA sho wed higher cy toto xicity than that of unco njug ated M P.And the fusion pept ide M P GA induced cell death in tumor cells by membr ane disruption.T hese results demo nstr ated that the cytot ox icity o f antimicr io bial peptide can be significantly enhanced by co njugation t o CPP,which might be an effective w ay to develo p nov el ant icancer drug s. Key words:Cancer bio therapy;Antimicrobia l peptide;Cel-l penetr ating peptide(CPP)引言恶性肿瘤是导致现代人类死亡的主要疾病之一。
抗菌肽
抗菌肽抗菌肽概述抗菌肽(Antibacterial Peptide) 又叫抗微生物肽(Antimicrobial Peptides),是由多种生物细胞特定基因编码经外界条件诱导产生的一类具有广谱抗细菌、真菌、病毒、寄生虫和肿瘤细胞等活性作用的多肽。
由于抗生素的广泛使用导致了微生物耐药性,新型抗菌药物研发成为近年研究热点,而抗菌肽是生物天然免疫重要的效应分子,具有调节宿主免疫的作用,所以有极大的临床应用潜力。
目前已有2200 多种的抗菌肽,来源有细菌、真菌、人体、昆虫等,其中有些抗菌肽的基因序列已得到测定。
抗菌肽具有多种优点,如无毒副作用(仅少数种类具有溶血活性)、无污染、无残留,难以产生耐药性,能抑制癌细胞扩增,调节机体免疫反应、抗炎功能,已经成为近些年来生物学及药学领域研究的热点。
抗菌肽是带有正电荷的、螺旋的、序列较短的具有抑菌作用物质的总称,一般是指从各个生物体包括单细胞生物、植物、昆虫、鱼类、鸟类以及哺乳动物等分离出来的，由12~60个氨基酸残基组成的多肽,分子质量一般小于 10 ku,被认为是先天免疫的重要组成部分,因为其可以抵抗外来微生物的入侵。
抗菌肽由于富含疏水基团,通常存在疏水区和亲水区,并且对细胞膜显现出两亲性。
目前已经有很多学者从食源性蛋白质中分离出抗菌肽,其中研究最早的是 1966 年从牛乳酪蛋白中分离得到的对多种细菌均具有抑菌作用的 抗菌肽。
在 1972 和 1980 年,瑞典科学家Boman 等和 Hultmark 等分别通过诱导眉纹天蚕蛾蛹和惜古比天蚕( Hyalophora cecropia) 发现了类似的具有抑菌活性的物质。
而第一个真正意义上的抗菌肽就是由 Boman 命名的天蚕素( cecropins) , 该物质对革兰氏阳性和阴性菌都有抑制作用。
此 后各种抗菌物质陆续被发现,其中昆虫和某些非 脊椎动物被广泛研究，迄今为止已发现超过 2 000种天然存在的抗菌肽。
抗菌肽的作用机制及其抗病毒活性
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3. 富含甘氨酸的抗菌肽：迄今为止，许多抗菌肽已经在 不同的昆虫中被证实，如：肌毒素(creatoxin)、attacins、 双翅杀菌肽(diptericins)和鞘翅杀菌肽(coleoptericins)等。 这些抗菌肽都富含14%~22%的甘氨酸残基，并且这些残 基对肽链的三级结构有重要影响。富含甘氨酸的抗菌肽 家族通常可以抗真菌和革兰氏阴性细菌，以及通过破坏 细胞膜来抗癌细胞。
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如图所示，目前，常用的至少有4个模型来描述抗菌肽的 作用机制。A为聚集体模型(aggregate channel)，即抗菌肽 与细胞膜上的磷脂分子结合成复合物，一旦复合物崩溃， 抗菌肽就进入到细胞内，细胞膜也因受到弯曲张力导致 细胞死亡。
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2.4 来源于人工合成的抗菌肽
近年来，随着人们对抗菌肽研究的深入，科研人员尝试 人工合成抗菌肽，并在医疗应用方面取得了一定的成果。 利用抗菌肽研制的药物已进入市场，如：美国马盖宁制 药公司研发出来的马盖宁(magainin)药物可杀死病毒和 肿瘤细胞，柞蚕抗菌肽能抑制乙型肝炎和杀灭肿瘤细胞， 在医药上已制成肾肝宁胶囊治疗肾炎及肝炎等。
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Ù 20世纪80年代，由瑞典科学家Boman研究小组用蜡状芽孢 杆菌(Bacillus cereus)诱导惜古比天蚕(Hyalophora cecropia)后产生了抗菌多肽类物质，随后发现了第一个 抗菌肽——天蚕素(cecropins)。人们最初把这类具有抗 菌活性的多肽称为“antibacterial peptides”,原意为“抗 细菌肽”；后来发现其有抗真菌等微生物的作用，便改 称为“antimicrobial peptides”,意为“抗微生物肽”。
抗菌肽的抗肿瘤研究进展
抗菌肽的抗肿瘤研究进展抗菌肽的抗肿瘤研究进展药学与临床研究PharmaceuticatandclinicaIResearch李正洋,童明,姚文兵中国药科大学生命科学与技术学院,南京210009摘要抗茵~k(AMPs)是具有抗茵活性的一类多肽,广泛存在于生物界.抗菌肽对肿瘤细胞有广谱杀伤作用.却对正常的哺乳动物细胞没有毒性作用.本文概述抗菌肽杀伤肿瘤细胞的多种作用机制,并探讨了将其开发为新型抗肿瘤药物的可行性.关键词抗茵肽;抗肿瘤活性;作用机制;应用前景中图分类号R979.1文献标志码A文章编号1673—7806(2010)04-377-04自从1974年瑞典科学家Boman[-2]等人发现第一种抗菌肽cecropin以来,科学家相继在不同生物体内发现了多种抗菌肽.抗菌肽广泛存在于从细菌到哺乳动物的生物体内,是天然免疫防御系统的一个重要的组成部分,是动物体液免疫系统中具有广谱杀菌,抑病毒,抑杀肿瘤细胞等作用的一类活性多肽.被称为"第二防御体系".迄今为止,国内外文献报道大约有2000多种抗菌肽被分离,鉴定出来,而以天然抗菌肽作模板进行人工合成的模拟肽已达数千种.由于抗菌肽具有理化性质稳定,抗菌谱广,不易产生耐药性等特点,早期对抗菌肽的研究集中于将其开发成为新一代的抗菌药物.随着对抗菌肽研究的深入,抗菌肽的抗肿瘤活性逐渐引起科研工作者的关注.抗菌肽由于其特殊的抗肿瘤机制,不易产生耐药性,以及对哺乳动物正常细胞毒性较低等特点,已经成为抗肿瘤药物研发的热点之一.1抗菌肽的抗肿瘤作用机制Claudia~】等发现—defensin不仅在中性粒细胞中表达.在肾特异性上皮细胞中也有表达.因此可能参与了肾肿瘤发生的病理过程,并通过影响肾肿瘤细胞的增殖和免疫识别,调节肾肿瘤的进展.Chen.1yre等报道一种来自鱼类的抗菌肽tilapiahepcidinTH2—3对人纤维肉瘤细胞HT1080的增殖有呈浓度依赖性的抑制作用,经TH2—3处理48～96小时,c—iun mRNA的表达明显下调;此外,ChenJY等还证实抗菌肽Epinecidin一1抑制人白血病细胞的增殖,诱导细胞凋亡:赵瑞君[61等报道家蝇成虫抗菌肽对肿瘤细胞109,K562,Daudi及T24的有效杀伤力都在85%以上:魏晓丽171等报道鼠13一de—fensin能够抑制宫颈癌移植瘤的生长,延长荷瘤小鼠的生存时间.这些研究表明,抗菌肽所致某些基因的表达与肿瘤的发生有一定的关联,且大多数研究结果表明,抗菌肽对肿瘤作者简介通讯作者收稿日期李正洋,男,硕士生E-mail:******************姚文兵,男,教授,研究方向:生物技术与生物制药Tel:025—83271218E—*****************.cn2010-05—12修回日期2010—06—03的发生,发展有显着的抑制作用.具有抗肿瘤活性的抗菌肽已经成为开发对正常细胞毒性低,不易产生耐药性的新型抗肿瘤药物的研究热点之一(见表1).与其杀菌机制相比较,抗菌肽抑杀肿瘤细胞的机制更为复杂.目前,比较认同的机制主要有以下几种:1.1细胞膜差别决定抗菌肽对肿瘤细胞的选择性抗菌肽对肿瘤细胞的选择性作用可能是由于肿瘤细胞与正常细胞的一系列根本差别.肿瘤细胞过度表达磷脂酰丝氨酸[8-9],硫酸乙酰肝素㈣等阴离子物质,使细胞膜带负电.然而,正常哺乳动物细胞膜表面主要由中性的磷脂和固醇类物质组成…1.真核细胞膜的主要成分胆固醇,被推测可以通过改变膜的流动性保护其不受抗菌肽的细胞溶解作用.研究发现,当细胞膜中胆固醇含量增加时,插入细胞膜的抗菌肽cecropin及其类似物则相应减少.除此以外,一些乳腺和前列腺癌细胞的富含胆固醇的脂筏水平提高,增强细胞对抗菌肽溶菌活性的抵抗能力n3】.肿瘤细胞和正常细胞的另外一个区别源于肿瘤细胞相对于正常细胞所含的微绒毛数目.这些微绒毛促使肿瘤细胞与更多数目的抗菌肽接触.由于结构蛋白发生变化,与正常细胞相比,肿瘤细胞的微绒毛形态更不规则.这些变化可能会影响受体的易接受性,细胞粘附性,以及肿瘤细胞与环境之间的交流.因此,细胞膜组成,流动性,以及细胞表面积的差别对于抗菌肽特异性识别肿瘤细胞是十分关键的.1.2抗菌肽对肿瘤细胞的膜裂解作用与抗菌肽裂解细菌细胞壁方式类似,抗菌肽可能通过选择性裂解肿瘤细胞膜实现其抗肿瘤活性.一项关于mag. ainin及其合成类似物的杀伤造血细胞及固态肿瘤细胞的研究,最先证实了此种膜裂解的作用机制.此项研究的一个关键发现在于,横穿细胞膜的负离子梯度对于膜裂解以及细胞毒性是决定性的.另外,将magainin的L一氨基酸替换为D一氨基酸,其抗肿瘤活性保留,推测有一种受体介导的作用机制.扫描电子显微镜观察显示,抗菌肽magaininⅡ通过介导膀胱癌细胞的破裂直接导致肿瘤细胞的溶解.而对成纤维细胞无明显杀伤作用[51(见图1).377l墨I妻i0-:0一表1部分具有抗肿瘤活性的抗菌肽图1扫描电子显微镜观察magaininll对膀胱癌细胞和成纤维细胞的作用(A)未处理的膀胱癌细胞486P;(B)膀胱癌细胞486P经50mM magaininII处理,细胞膜破裂;(C)未处理的成纤维细胞;(D)成纤雏细胞经50raMmagaininII处理,细胞膜无明显损伤通过对其他抗菌肽的研究,包括melittin,cecropin,roc—tonin等,也得出类似的结论.通过研究含有D一和L一氨基酸的抗菌肽对不同肿瘤细胞的杀伤作用,发现在细胞膜发生紊乱后.这些肿瘤细胞逐渐死亡.抗菌肽的膜裂解作用可能通过两种机制,分别是"毡毯"模型和"桶板"模型-q.根据"毡毯"模型,抗菌肽以类似毡毯的结构平行排列在带负离子的细胞膜表面,待抗菌肽达到I界浓度,便会穿透细胞膜.而根据"桶板"模型,抗菌肽在细胞膜表面通过疏水作用聚集,形成跨膜通道或者孔隙.抗菌肽的膜裂解作用不仅局限于细胞膜,而且同样可以渗透进入线粒体,使其发生膨胀,释放细胞色素C,诱导细胞凋亡.损伤的线粒体释放细胞色素C同样诱导Apaf_1寡聚化,激活caspase一9,使pro—caspase3向caspase一3转化.近期研究发现,抗菌肽buforinⅡb(RAGLQFPVG[RLLR]3),是一种组蛋白H2A衍生化多肽,对60种人肿瘤细胞表现出选择性的细胞毒性.BuforinⅡb穿过肿瘤细胞细胞膜,并且不会损伤细胞膜,而通过激活caspase一9和释放细胞色素C进入细胞液.诱导依赖于线粒体的细胞凋亡.尽管如此,buforinⅡb介导的细胞凋亡具体作用机制仍然不清楚㈣,而且,细胞凋亡的线粒体途径与死亡受体途径相关.比如,抗菌肽tachyplesin结合到整联蛋白RGDhomingdomain,通过两种机制诱导细胞凋亡.在破坏线粒体膜的同时,促进死亡受体途径的作用因子的表达,包括Fas配体,FADD和caspase一8t2ol.1.3细胞膜的糖基化作用当一个细胞转化为肿瘤细胞时,膜相关的糖蛋白和糖脂的糖基化会发生变化.这可能是抗菌肽对肿瘤细胞发挥细胞378毒性的关键过程.因此研究分子水平的这些重要变化是非常有意义的.糖蛋白的这些变化主要是由于部分糖基转移酶被激活,催化糖蛋白的合成.此外,催化降解过程的糖苷酶的过量表达也是导致这些变化的原因12".N一乙酰萄糖胺(GlcNAc)存在于各种糖蛋白,催化其形成过程的N一乙酰葡萄糖氨基转移酶Ⅲ(GnT一Ⅲ)可能与肿瘤发生过程有关.过量表达GnT一Ⅲ可引起表面糖蛋白及其他特殊蛋白质的GlcNAc残基含量增加,进而导致一系列与肿瘤扩展相关的细胞过程,比如,对蛋白水解作用敏感性的变化;粘附能力增加,帮助肿瘤细胞转移:对免疫系统的杀伤细胞抵抗能力增强;信号途径的损伤等.此外,研究发现,肿瘤细胞含有更大的N—glycans分支㈤.有趣的是,糖基化作用同样增强了抗菌肽drosocin的活性.因此,阳离子抗菌肽与肿瘤细胞的吸附作用以及接下来的穿透细胞膜的过程很可能至少部分依赖于肿瘤细胞细胞膜蛋白质的糖基化作用.1,4其它作用机制除了与膜相关的作用机制以外,越来越多的研究表明,抗菌肽还通过其他的作用机制表现其抗肿瘤活性.比如, melittin(GIGAVLKVLTFGLPALISWIKRKRQQ)是一个含有26 个氨基酸的抗菌肽,特异性地杀伤过度表达肿瘤ras基因的细胞.Melittin通过过度激活肿瘤ras基因转化细胞中的磷脂酶A(PIA2),选择性的杀死细胞.alloferons是来源于昆虫富含组氨酸的抗菌肽,具有类似于细胞因子的调节作用.体外实验中,用alloferon1(HGVS—GHG0HGvHG)和alloferon2(GVSGHGOHGVHG)合成的多肽可促进淋巴细胞的活性;而在体内试验中,此合成多肽可诱导小鼠体内干扰素(IFN)的表达.2具有抗肿瘤的新型抗菌肽的研发由于多肽药物的药代动力学特征,抗菌肽作为抗肿瘤药物的研究开发受到了阻碍.蛋白水解作用限制了药物在体内的保留时间.降低了其I:I服生物利用度.此外,抗菌肽对人体有潜在的毒性作用.目前,许多研究正在致力于解决这些问题.2.1化学修饰抗菌肽将L一氨基酸部分或者完全替换为D一氨基酸,以及在不影响药物抗肿瘤活性的支链引入非天然氨基酸,可以增强抗菌肽对蛋白水解作用的抵抗能力.比如,对小鼠腹腔注射抗菌肽magainin2以及all～D一氨基酸类似物MSI一238;两种药物都对P388非白血性白血病,S18O腹水癌和自发性卵巢癌有抑制作用.与magainin相比,MSI一238体外活性是其10 倍.而抑制小鼠肿瘤细胞的体内活性是其2倍.2-2抗菌肽偶联回归蛋白抗菌肽可通过载体介导的运输方式进入肿瘤细胞,克服抗菌肽药物的药代动力学缺陷及其潜在的毒性作用.利用与回归蛋白偶联,抗菌肽也可实现减低毒性的目的.由于回归蛋白对体内的特异性位点有选择性,因此,对于治疗性和诊断性药物是一种适宜的载体.过去的研究表明,多种脉管系统回归蛋白与抗肿瘤药物偶联,可以抑制肿瘤的血管生成,减轻药物对其他器官的副作用.但是,由于不能载运药物进入肿瘤细胞,肿瘤回归多肽的作用受到了抑制.为了克服这个缺陷,目前已经开始研究包含具有穿透细胞功能的抗菌肽序列和回归多肽序列的嵌合体多肽,比如,包含蛋白转导结构域,整联蛋白受体以及可以特异性识别肿瘤血管和红细胞间质中凝结血浆蛋白的序列为CREKA的线性多肽[2627j.在一项近期研究中,将阳离子抗菌肽pV ec(LLIILRRRIRKQA—HAHSK)与回归多肽CREKA以及DNA烷基化因子Cbl (chorambucil)偶联.在体外实验中,此偶联多肽Cbl—CRE. KA—pV ec将MDA—MB一231细胞扩增的百分比从100%降至约40%.这项研究表明,CREKA—pVec可以作为一个有效的载体,将DNA烷基化因子靶向性转运进入肿瘤细胞∞.3展望目前,由于抗肿瘤药物不仅针对肿瘤细胞.而是所有快速增殖的细胞,现有的抗肿瘤治疗存在严重的副作用.然而,某些抗菌肽表现出对肿瘤细胞特异性的杀伤作用,被人们寄予厚望,并且相关的研究已经取得了一定的进展.但是,在将抗菌肽开发成为新型抗肿瘤药物的过程中,仍然需要深人研究引发抗菌肽与肿瘤细胞特异性结合的肿瘤细胞的自身特征以及两者之间相互作用的机制,尤其是与结构,动力学,形态学,膜破裂机制相关的生物物理学研究.抗菌肽进入抗肿瘤治疗的临床应用需要其具有对肿瘤细胞的特异性杀伤作用和在血清中的稳定性.许多表现出杀伤肿瘤细胞作用的抗菌肽由于生物利用度较差,潜在的毒性作用或工艺成本太高,难以开发成为临床抗肿瘤药物.近期研究表明,通过化学修饰的方法或者将抗菌肽与回归蛋白相偶联,可以提高抗菌肽的生物利用度,降低毒性.随着研究的进一步深入,抗菌肽将为抗肿瘤药物的研发开辟出一个新的领域,为临床肿瘤治疗提供更安全有效的新方案.参考文献[1】JenssenH,HamillP,HancockRE,eta1.Peptideantimicru- bialagents叨.ClinMicrobiolRev,2006,19(3):491—511.【2】RathinakumarR,WMkenhorstWF,WimleyWC,eta1.Broad—spectrumantimicrobialpeptidesbyrationalcombinatorialde- signandhigh—throughputscreening:theimportanceofinter—facialactivitym.JAmChemSoc,2009,131(22):7609—17.[3】GambichlerT,SkryganM,HuynJ,eta1.PatternofmRNA expressionofB-defensinsinbasalcellcarcinoma『JI.BMCPharm～aceu…tic…a,an—d驾ClinicalRe黧sear;ch恝fl巳!!】疆cancer,2006,6(8):163.[4JChenJY,LinWJ,LinTL.Afishantimicrobialpeptide,tilapia hepcidinTH2—3,showspotentantitumoractivityagainsthu- manfibrosarcomacells『J].Peptides,2009,30(9):1636—42.[5]ChenJY,LinWJ,WuJL,eta1.Epinecidin一1'peptideinduces aDoptosiswhichenhancesantitumoreffectsinhumanleukemiaU937cells[J1.Peptides,2009,30(12):2365-73.[6]赵瑞君,张庆华,李飞栋.家蝇成虫抗菌肽对4种肿瘤细胞的作用观察[J].中国媒介生物学及控制杂志,2007,18(1):17-9.[7】魏晓丽,丁剑冰,蒋忠华,等.鼠p一防御素2抗宫颈癌的实验研究fJ1.细胞与分子免疫学杂志,2009,25(12):1186—8.[8】UtsugiT,SchroitAJ,ConnorJ,eta1.Elevatedexpressionof phosphatidylserineintheouterleafletofhumantumorcells andrecognitionbyactivatedhumanbloodmonoeytes[J1.Con—cerRes,1991,51(11):3062-6.【9】DobrzynskaJ,Szachowicz-PetelskaB,Sulkowskis,etaLChangesin electricchargeandphospholipidscompositioninhumancolorectal cancerceilsMolCeUBioche~2005,276(1-2):l13--9.【10]KleeffLIshiwataT,KumbasarA,eta1.Thecell-surfacehep- araBsulfateproteoglyeanregulatesgrowthfactoractionin pancreaticcarcinomacellsandisoverexpressedinhuman pancreaticcancerfJ].JClinInvest,1998,102(9):1662—73.【11】HoskinDW,RamamoorthyA.Studiesonanticanceractivities ofantimicrobialpeptides[J】.BiochimBiophysAeta,2008,1778(2):357—75.[12】SimonsK,IkonenE.Howcellshandlecholesterol[JJ.Science, 2000,290(5497):1721—6.【13]LiYC,ParkSK,Y eCW,eta1.Elevatedlevelsofcholesterol richlipidraftsincancercellsarecorrelatedwithapoptosis sensitivityinducedbycholesteroldepletingagents[J】.AmJ Pathol,2006,168(4):1107—18.[14]ChanSC,HuiL,ChenHM.Enhancementofthecytolyticel- feetofanti-bacterialcecropinbythemicrovilliofcancercells[J】.AnticancerRes,1998,18(6A):4467-74.【15】WangKR'ZhangBZZhangeta1.Antitumoreffects,cellse—lectivityandstructure-activityrelationshipofanovelantimi- crobialpeptidepolybia-MPI[JlPeptides,2008,29(6):963--8.f16]OrenShaiY.Modeofactionoflinearamphipathiealpha-heli—calantimicrobialpeptidesBiopolymers,1998,47(6):451--63. 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EvolutionofAnticancerMechanismofAntimicrobialPeptidesLIZheng-yang,TONGYue,YAOWen—bing SchoolofLifeScienceandTechnology,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009, ChinaABSTRACTAntimicrobialpeptides(AMPs),whichhavebeenseparatedfromagreatnumb eroforganisms,arenovelantibacterialagents.Manystudieshavedemonstratedthat,someAMPs exhibitabroadspectrumofcytotoxicactivityagainsttumorcells,butnottonormalmammalcells.Thisrevie wfocusesonrecentstudiesaboutanticancermechanismofAMPs,andtheapplicationprospectofAMPsas anticancerdrugs.KEYWORDSAntimicrobialpeptides;Anti——canceractivity;Mechanism;Applicationprospect2010年6～7月美国FDA公布的部分药物警示1关键词:长效13激动剂(LABAs)安全使用的最新要求06/I,2O1OFDA通知相关医护人员和患者.由于涉及安全问题.FDA正在要求对所有的长效13受体激动剂类药物(LABAs)制定一项风险控制计划(KEMS),并进行整类药物的标签变更.该项风险控制计划将要求包括一份经修订的专为患者编写的用药指南.以及一份用于指导医护人员正确使用LABAs的计划.上述要求是基于FDA对相关研究的分析后而做出的.这些研究显示在一些使用LABAs治疗哮喘的儿童和成人患者中可能会增加哮喘症状严重加剧的风险,并可能导致患者住院甚至死亡以下内容将会被用于提醒医护人员,以保证LABAs的安全使用:(1)单成分的LABAs应与一种哮喘控制药物(asthmacontrollermedication)联用,而不应单独使用:(2)LABAs应只能用于通过哮喘控制药物无法有效控制症状的哮喘患者的长期治疗:(3)LABAs应使用达到控制哮喘症状所需要的最短持续时间,一旦哮喘已被控制,则应尽快停用LABAs,之后患者应通过接受哮喘控制药物以进行维持治疗:(4)需要在吸入型皮质激素类药物中加用LABA的儿童和青少年患者应使用一种同时含有这两种药物的复方制剂.以保证同时接受两药的治疗FDA已确认,在需要加用LABAs的患者中.当这类药物与哮喘控制药物正确联用时,LABAs在改善哮喘症状方面的益处大于其潜在的风险,并认为上述推荐的安全措施将有助于LABAs的安全使用.2关键词:吉妥单抗(myiotarg)撤市06/21/2010美国食品药品监督管理局(FDA)提醒医生.近来的临床数据显示吉妥单抗(吉妥珠单抗奥唑米星)有新的药品安全问题.且在临床研究中其并未表现出预期的良好治疗效果吉妥单抗用于治疗急性髓细胞性白血病,于2000年5月经FDA快速审查程序批准上市,2004年由惠氏公司(现辉瑞)设计并主持了一项对其验证性的上市后临床试验.该试验设计是对比在化疗的基础上增加使用Mylotarg.验证是否能有效延长患者生命,旱些时间该试验被终止,因为没有明显的药效,且会发生更高的死亡率.FDA建议新的患者不要使用该药.正在服用的患者要遵循医生的意见,医生要提醒患者该药物的风险.以后Mylotarg如想要在美国上市必须重新提交新药临床研究申请3关键词:硫酸奎宁误用存在风险07,08,2O10FDA发布Qualaquin(quininesulfate硫酸奎宁)药品安全警告380由于持续收到患者将硫酸奎宁用于治疗夜闻的腿部抽筋而发生严重副反应的报告.而这一用法为"非说明书指定用途"(即非FDA批准的用途).因此FDA批准了一项风险管理计划(P.EMS)以提醒人们不要将药品如此使用.使用硫酸奎宁可能引起严重甚至致命的血液病变,包括由于血4,板减少而引起的严重出血,溶血性尿毒症/血栓,血小板减少性紫癜等,有时候会引起永久性肾损伤,一些患者需要住院,甚至会死亡.4关键词:Arava(来氟米特J肝损伤07/13/2010FDA对风湿性关节炎药物Arava(采氟米特)增加了严重肝损伤的黑框警告,以便提醒患者使用该药物的风险并尽量避免.在此之前FDA曾要求该药品增加黑框警告:来氟米特禁用于怀孕妇女及未采取有效避孕措施的待孕女性.5关键词:血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)潜在癌症风险07,l5,2010最近一项与与癌症相关的临床试验荟萃分析报告提示.血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)可能会引起癌症风险略有增高血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)用于高血压患者或其他症状的患者.商品名包括坎地沙坦(Atacand),厄贝沙坦(Avapro),奥美沙坦(BeMc~),氯沙坦(Co~ar),缬沙坦(Diovan),替米沙坦(Mi—c~dis)和依普罗沙坦(Teveten),FDA还没有确定ARBs增加罹惠癌症的风险.该机构正在审查与此安全问题有关的信息,并会及时将新的信息提供给公众. FDA相信AREs的益处大于其潜在的风险6关键词:Cubicin(达托霉素)嗜酸细胞性肺炎风险07,29,2010FDA通知医疗保健专业人士和病人在使用icin(这托霉素)治疗过程中有可能发展成为嗜酸细胞性肺炎Cubicin是一种静脉注射的抗菌药.用于治疗严重的皮肤感染和血行性感染嗜酸细胞性肺炎是一种罕见但严重的痛,即白血细胞类型(嗜酸性粒细胞)充满了肺部.嗜酸细胞性肺炎的症状包括发烧,咳嗽,呼吸急促和呼吸困难.该病可导致随之的呼吸衰竭,并且如果没有迅速认识和合理管理.具有潜在致命性危险医疗保健专业人士应密切监察使用Cubicin治疗的病人.以防止发生嗜酸性细胞性肺炎.接受Cubicin治疗的病人如果出现新发的或恶化的发烧,咳嗽,气短或呼吸困难.应立即联系医疗保健专业人士. (由江苏省药品不良反应监测中心提供)。
抗菌肽的研究进展及其应用
抗菌肽的研究进展及其应用一、本文概述抗菌肽，作为一类具有广谱抗菌活性的多肽分子，自发现以来就在全球科研领域引起了广泛关注。
这些肽类分子以其独特的抗菌机制、良好的生物相容性和低毒性等优点，为解决日益严重的抗生素耐药性问题提供了新的可能。
本文旨在全面综述抗菌肽的研究进展及其应用现状，为相关领域的研究人员提供有价值的参考。
文章首先简要介绍了抗菌肽的基本特性、分类及作用机制，然后重点分析了近年来抗菌肽在合成生物学、分子生物学、遗传学等领域的最新研究进展，包括抗菌肽的基因克隆、表达调控、结构改造等方面。
文章还对抗菌肽在农业、医药、食品工业等领域的应用进行了详细阐述，展望了其未来的发展前景。
通过本文的综述，期望能为抗菌肽的深入研究与广泛应用提供有益的启示和借鉴。
二、抗菌肽的分类与来源抗菌肽，作为一种天然的抗菌物质，其来源和分类具有多样性和复杂性。
从来源上看，抗菌肽可以分为两大类：一是来源于生物体的内源性抗菌肽，这类抗菌肽主要由生物体的免疫系统产生，用于抵抗外来病原体的入侵；二是来源于人工合成的抗菌肽，这类抗菌肽则是通过人工基因工程技术合成，具有特定的抗菌活性。
从分类上看，抗菌肽可以根据其结构、功能和作用机制的不同进行细分。
其中，根据结构特点，抗菌肽可以分为α-螺旋结构抗菌肽、β-折叠结构抗菌肽、环状结构抗菌肽等；根据功能特性，抗菌肽可以分为广谱抗菌肽、特异性抗菌肽等；根据作用机制，抗菌肽可以分为膜作用型抗菌肽、细胞内作用型抗菌肽等。
不同的抗菌肽具有不同的生物学活性和抗菌效果，因此在医药、农业、畜牧业等领域具有广泛的应用前景。
深入研究抗菌肽的分类与来源，对于理解其抗菌机制、发掘新的抗菌肽资源、开发新型抗菌药物具有重要意义。
三、抗菌肽的作用机制抗菌肽的作用机制是其生物学活性的核心，也是抗菌肽研究和应用的关键。
抗菌肽的作用机制主要包括破坏细菌细胞膜、抑制细菌细胞壁合成、干扰细菌蛋白质合成和抑制细菌DNA、RNA合成等几个方面。
细谈抗菌肽抗肿瘤作用的研究进展
细谈抗菌肽抗肿瘤作用的研究进展抗菌肽是一类具有抗菌活性的小分子肽，广泛存在于动物、植物和微生物中。
近年来，越来越多的研究表明，抗菌肽不仅能够发挥抗菌作用，还具有抗肿瘤活性。
在肿瘤治疗领域，抗菌肽的研究进展迅速，成为一个热门的研究方向。
抗菌肽通过多种途径发挥抗肿瘤作用。
首先，它们可以直接诱导肿瘤细胞的凋亡。
研究发现，一些抗菌肽能够通过破坏肿瘤细胞膜的完整性，进而导致细胞内外环境的紊乱，从而触发细胞凋亡的启动机制。
其次，抗菌肽还能够抑制肿瘤细胞的增殖和转移。
研究表明，抗菌肽能够通过相互作用和调控特定的信号通路（如Wnt、NF-κB、MAPK等），发挥抑制肿瘤细胞增殖和迁移的作用。
此外，抗菌肽还能够调节肿瘤免疫应答，增强免疫细胞活性，提高肿瘤细胞的免疫识别和清除能力。
近年来，越来越多的研究表明，抗菌肽具有抗肿瘤活性的潜力，并且已经取得了一定的突破。
首先，研究人员发现，一些天然存在的抗菌肽，如防御素（defensin）、嗜盐菌素（bacteriocin）等，具有显著的抗肿瘤活性。
其中，防御素抑制效应最为明显，对多种肿瘤细胞系具有很强的杀伤作用。
此外，研究人员还通过改造和合成抗菌肽，进一步增强其抗肿瘤活性。
例如，改造抗菌肽的氨基酸序列，使其更容易与肿瘤细胞特异性结合；通过插入特定的模体序列或改变抗菌肽的空间结构，增强其抗肿瘤作用。
在一些实验研究中，这些改造后的抗菌肽表现出更强的肿瘤细胞的杀伤效应。
此外，研究人员还探索了将抗菌肽与传统的化疗药物或放疗联合应用，以增强肿瘤治疗效果。
研究发现，抗菌肽与化疗药物或放疗同时应用，能够相互协同作用，产生更强的抗肿瘤效应。
其中，抗菌肽可以通过增加药物或放疗的细胞内外转运，减少肿瘤细胞耐药性的形成，从而提高治疗效果。
然而，目前抗菌肽在临床应用的过程中还存在一些挑战。
一方面，抗菌肽的转化研究相对滞后，其在临床应用中还面临着药代动力学、药效学、毒理学等问题。
另一方面，抗菌肽的抗肿瘤机制和作用靶点尚不明确，需要进一步的研究深入解析。
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年限：1999-2011 结果:1条 例 张卫民.幽门螺杆菌抗菌肽抗菌及抗肿瘤作用的基础研究 [j].中国人民解放军第一 军医大学,2003.
4.外文学术期刊检索服务系统
（国道）
检索途径：关键词 检索词：antimicrobial peptide and tumor 检索年限：2000—2011 检索范围：全部期刊；全部学科 检索结果：9篇 例如：（1）Applications of antimicrobial peptides from fish and perspectives for the future （2）Oncolytic designer host defense peptide suppresses growth of human liposarcoma
一、选题情况
题目的由来
抗菌肽对细菌具有广谱高效杀菌活性，人们发现某些 抗细菌肽对部分真菌、原虫、病毒及癌细胞等均具有强有力 的杀伤作用，因而又可称其为多肽抗生素（ peptide antibiotics ）。 抗菌肽因为抗菌活性高，抗菌谱广，种类多，可供选 择的范围广，靶菌株不易产生抗性突变等原因，而被认为将 会在医药工业上有着广阔的应用前景。 抗菌肽对正常哺乳动物细胞及昆虫细胞无不良影响， 但对癌细胞株则有明显杀伤作用。这种选择性机理可能与细 胞骨架有关。已有有关抗菌肽对宫颈癌细胞、直肠癌细胞及 肝癌细胞的杀伤作用与剂量相关的效应的报道 。
中国期刊全文数据库
检索途径：篇名 检索式： 抗菌肽 and 肿瘤 年限：2005-2011 范围：核心期刊 所查结果：5条 例如：赵瑞君.家蝇成虫抗菌肽对4种肿瘤细 胞的作用观察[j].中国媒介生物学及控制杂 志,2007.
专业检索
检索式：（主题=抗菌肽 or 主题=活性肽） and (主题=肿瘤 or 主题=癌症) 检索年限：2005-2011年 检索范围：核心期刊 结果：1779条，例 章永红.论癌症治疗的三 大原则[j].南京中医药大学学报,2011.
5.龙源期刊网
检索词： 抗菌肽 检索结果：（1）抗菌肽的研究进展 来自： 现代生物医学进展，2009年16期 （2）“生物活性多肽”生命的活 力之源 来自：当代经济，2003年5期
要解决的问题
1.了解抗菌肽的作用机制及研究开发现状。 2.了解抗菌肽在肿瘤治疗中的研究现状。 3.寻找一种高效的用于治疗肿瘤等疾病的抗 菌肽药品。
检索式的确定
开始我们把题目设置为“抗菌肽”。但是关于抗菌 肽的介绍很多，范围也太广，而且题目不准确。所 以，我们又把题目设置为“抗菌肽的研究现状”。 检索关键词定为：抗菌肽，研究现状。 在检索过程中，我们发现抗菌肽在很多方面均有应 用，如抗菌肽对细菌、真菌、病毒、原虫的杀菌作 用，为了准确搜索，我们最后把题目确定为“抗菌 肽在肿瘤治疗中的研究现状。关键词为：抗菌肽， 肿瘤
3题名： 抗菌肽 and 肿瘤
年限：2005-2011 结果:7条 例:李飞栋.昆虫抗菌肽对肿瘤细胞作用的效果观察[j].山西医科大学,2008.
3.中国优秀博士学位论文全文数据库
关键词： 抗菌肽 and 肿瘤 年限：2005-2011 所查结果：3条 例如：廖伟.人气道上皮细胞抗菌肽hBD-2诱导表达的信号途径及影响 [j].第三军医 大学 .2006 主题： 抗菌肽 and 肿瘤 年限：2005-2011 结果：52条 例:金莉莉.东北林蛙皮抗菌肽及其生物活性[j].中国医科大学, 2009. 题名： 抗菌肽 and 肿瘤
2.中国优秀硕士学位论文全文数据库
1关键词： 抗菌肽 and 肿瘤 年限：2005-2011 所查结果：14条 例如：刘颜刚.黄粉虫抗肿瘤k562抗菌肽的筛选纯化及体外抗k562实验研 究[j].山西医科大学.2010 2主题： 抗菌肽 and 肿瘤 年限：2005-2011 结果：104条 例:刘超.三株放线菌次生代谢产物的化学研究[j].云南大学,2010.
二、检索 过程
概述
（一）图书文献的检索 （二）期刊文献检索
( 三 ) 网络信息检索
（一）图书文献的检索
1.国家图书馆馆藏目录
检索途径一：所有字段 检索式：抗菌肽 检索结果：总的结果有227 项 例如：（1）张伟.NGR-抗 菌肽的抗肿瘤活性[d].兰州 大学，2008. （2）窦君.抗菌肽的分离纯 化及抗肿瘤作用机制发的研 究[d].新疆主题词 检索式：肿瘤治疗 检索结果：总的结果有 382项 例如：孔天翰.蝎毒多肽 分离及肿瘤抑制作用研 究[d].中山大学,2002.
1.国家图书馆馆藏目录
检索途径三：中图分类号 检索式(1):R73 检索结果：总的结果有736项 例如：万德森.临床肿瘤学[M].北京，2010. 检索式(2):Q71 检索结果：总的结果有384项 例如：王霞. uPA的ATF与PAI-2CD双功能融合蛋白 的研制及其抗肿瘤侵袭转移作用的研究 [d].复旦大 学,2003.
2.当当网图书目录
检索途径：书名 检索词：抗菌肽 检索结果：2篇文章 例如：（1）黎观红，晏向华.食物蛋白原生 物活性肽——基础与应用[M].2010. （2）舒茂，林治华，杨力. 蛋白质多肽序 列表征方法及其应用[M].西南交通大学,2010.
3.河北农大图书馆
（二）期刊文献检索
1.中国期刊全文数据库
检索途径：关键词 检索式： 抗菌肽 and 肿瘤 年限：2005-2011 范围：核心期刊 所查结果：21条 例如：胡荣贵.抗菌肽在肿瘤方面的研究进 展[j].实用肿瘤杂志,2010.
中国期刊全文数据库
检索途径：主题 检索式： 抗菌肽 and 肿瘤 年限：2005-2011 范围：核心期刊 所查结果：37条 例如：吴静.抗菌肽及其临床的研究进展[j].生 物技术通报,2011.