第12章 抗焦虑药和镇静催眠药

药理作用与临床应用
• 1 抗焦虑作用 • 焦虑是多种精神失常的常见症状，患者多有恐惧、紧 张、忧虑、失眠并伴有心悸、出汗、震颤等症状。 • Diazepam抗焦虑作用的选择性较高，小剂量即可明 显改善上述症状，并对各种原因引起的焦虑均有显著 疗效。 • Diazepam的抗焦虑作用可能是通过对边缘系统中的 BZ受体（苯二氮卓类受体）的作用而实现的，低剂量 即可抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发 放和传递。
第12章
镇静催眠药
（sedative-hypnotics）
能引起安静和近似生理性睡眠的药物,对 中枢神经系统具有剂量依赖性的抑制作用。 在小剂量时可引起安静或嗜睡状态，称 为镇静作用；较大剂量时引起类似生理性睡 眠的催眠作用。
睡眠生理学
正常生理性睡眠可分为2种时相
1.非快动眼睡眠（non-rapid-eye movement sleep, NREMS）
肝药酶诱导剂利福平（rifampicin）、卡马西平 （carbamazepine）、苯妥英钠（sodium phenytoin） 或苯巴比妥（phenobarbital）等药物可显著加快 diazepam的代谢，增加清除率，t1/2缩短； 应用肝药酶抑制剂如西咪替丁（cimetidine）等药物可 抑制diazepam在肝脏的代谢，导致清除率降低，t1/2延 长。
作为镇静催眠药有以下优点： • ①治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围较大； • ②对快动眼睡眠的影响较小，停药后出现REMS反跳性延 长较巴比妥类轻，但可明显缩短或取消NREMS第4相， 因此可减少发生于此时期的夜惊或夜游症； • ③对肝药酶几无诱导作用，不影响其他药物的代谢； • ④依赖性、戒断症状较轻； • ⑤思睡、运动失调等一般副作用较轻。基于这些优点，目 前此类药物已取代了巴比妥类药物成为临床最常用的镇静 催眠药。
慢波睡眠(3-4)期：SWS
• 生长激素的分泌达到高峰，而肾上腺类固 醇分泌达到最低 • 有助于躯体休息和能量储备，与机体的合 成代谢有关 • 有利于机体的发育和疲劳的消除
药物对睡眠时相的影响各不相同
• 巴比妥类显著缩短REMS和SWS，长期用药骤停 可引起REMS反跳，出现焦虑不安、失眠和多梦；
非快动眼睡眠期：NREMS
• 循环系统，呼吸系统和交感神经系统的活动水平 降低，且相当稳定 • 全身肌张力明显下降 • 血压下降、心率和呼吸频率减慢，脑血流减慢， 脑代谢降低，机体总能量消耗减少，而垂体的促 激素分泌增多
快动眼睡眠期： REMS
• 眼球快速转动；全身肌肉完全松弛，但有的小肌 肉如脚趾、手指、面肌还有抽动；阴茎出现勃起 现象；呼吸变快、脉搏、血压升高变得不规则等 交感神经兴奋现象；脑电波变快如同清醒时的脑 电波一样。 • 交感神经和副交感神经功能失调：呼吸不均匀， 心率和心输出量进一步减慢减少，血压下降、脑 血流量增加，有助于儿童脑生长和成人脑修复。 • 与近期的学习能力、记忆和理解尤为密切。
5.其他 • 较大剂量可致暂时性记忆缺失。 • 较大剂量可轻度抑制肺泡换气功能，有时 可致呼吸性酸中毒，对慢性阻塞性肺部疾 病患者，上述作用可加剧。 • 较大剂量可降低血压、减慢心率。常用作 心脏电击复律及各种内窥镜检查前用药。
作用机制:
BZ 的中枢作用可能和药物作用于脑内不同部位γ-氨 基丁酸（GABA）受体密切相关。该受体是一个大分子复合体，为配体-门控 性Cl—通道(1igand-gated-Cl—-channel)。
NO2 NO2 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl
O
O O O O O O O O S
地西泮
硝西泮 氯硝西泮 氟西泮 氟地西泮 氟托西泮 奥沙西泮 替马西泮 劳拉西泮 夸西泮
长效类：地西泮、氟西泮、氟胺西泮 中效类：氯氮卓、硝西泮、奥沙西泮 短效类：三唑仑
地西泮 Diazepam
• 安定，为BZs类的代表药物，也是目前临床 上常用的镇静、催眠及抗焦虑药。
3.抗惊厥、抗癫痫
• 对破伤风、子痫、小儿高热惊厥及药物中 毒性惊厥有效 • 对癫痫大发作能迅速缓解症状，对癫痫持 续状态疗效显著,为首选药物。
• 目前认为diazepam的抗惊厥、抗癫痫作用与促进 中枢抑制性递质GABA的突触传递功能有关。
4.中枢性肌肉松弛
• 有较强的肌肉松弛作用 • 可用于脑血管意外、脊髓损伤等引起的中枢性肌 肉强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损及内镜检 查所致的肌肉痉挛，以及加强全麻药的肌松作用。 • 在小剂量时抑制脑干网状结构下行系统对γ神经元 的易化作用，较大剂量时增强脊髓神经元的突触 前抑制，抑制多突触反射，引起肌肉松驰。
苯二氮卓类+ BDZ受体——促进GABA+ GABAA受体结合——Cl-通道开放频率
—— Cl-内流 ——抑制效应
体内过程
口服吸收良好
易透过血脑屏障与胎盘屏障
与血浆蛋白结合率高达95%
在肝代谢，代谢产物有活性
由尿排出
氯氮卓
去甲氯氮卓* 地莫西泮* 羟乙基 氟西泮
地西泮 Diazepam
去甲地西泮* 奥沙西泮*
苯二氮类母核
R1 A R7 R2 ＇ N 2 1 B 43 5 N C R2 R3 R4a
具有由一个苯环和一 个七元亚胺内酰胺环 拼合而成的苯二氮卓 母核。
氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium） 是本类中第一个用于临床的药物，副作用小
CH 3 N
N O
N
NHCH3
O
NREMS又可分为1、2、3、4期，其中3、4期又合称慢 波睡眠（slow wave sleep, SWS）期。 2.快动眼睡眠（rapid-eye movement sleep, REMS）
一夜睡眠中约有4-5个睡眠周期反复交替。根据脑电图及其他身体的变化判断， 正常人入睡先进入非快速眼动睡眠（NREMS）,可分四个阶段： 刚入睡时，朦朦胧胧，很容易被惊醒，并能听到周围发生的事情，这是睡眠开 始的第1阶段（几分钟），又称朦胧期或瞌睡期； 接着进入第2阶段，属于浅睡期（约30-40分钟），2期睡眠是睡眠时间中最长 的一个阶段，若以整夜计算，该期睡眠占总睡眠时间的50%； 随即第3、第4阶段的深度睡眠出现，脑电图的波形变为高而宽的δ波，又称δ 睡眠，睡得很沉，意识消失，10岁以前的儿童深度睡眠比成年人多，而且更深， 当他们处在深度睡眠阶段，几乎不可能将他们弄醒。60岁以后深度睡眠明显减少， 甚至完全消失。 NREMS经过70-90分钟左右，进入另一期性质不同的睡眠，此时，眼球作间 断性快速地来回运动，叫快速眼动睡眠（REMS）,从入睡到REMS为一个周期， 然后再从浅睡进入深睡眠到REMS结束为第二个睡眠周期，如此，一夜睡眠经历45个睡眠周期的交替。 大部分深度睡眠出现在前面2-3个周期，即入睡后3-4小时深度睡眠已经完成， 这是恢复机体最有效的睡眠时间。REMS越到后面的周期持续时间越长，第一个周 期的REMS持续时间只有5-10分钟，醒前最后一个周期的REMS可长达30-40分钟。
奥沙西泮Oxazepam
Oxazepam又称去甲羟安定、舒宁，为diapezam的活性 代谢物，是短效BZ类镇静催眠药。
口服吸收不完全而慢，能通过胎盘屏障，也可分泌入乳 汁，3 h血药浓度达峰值，与血浆蛋白结合率高达98%，消 除t1/2为510 h。在肝脏与葡萄糖醛酸结合而灭活，代谢物 及少量原形药由尿排出。 作用似diapezam，有较强的抗焦虑及抗惊厥作用，催 眠作用较弱。 主要用于焦虑症，也用于癫痫和失眠的辅助治疗。不良 反应与diapezam相同。
• 2.镇静催眠作用
随着剂量增大，可有镇静及催眠作用，能明显缩短 入睡时间，显著延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。 1.主要延长NREMS的第2期，明显缩短SWS期。 临床应用时治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围 较大，大剂量时对呼吸中枢抑制不明显；由于对REMS的 影响较小，停药后出现反跳性REMS睡眠延长较巴比妥类 轻，其依赖性和戒断症状也较轻微。 2.Diazepam可明显缩短NREMS第4期，减少发生于此期 的夜惊和夜游症；Diazepam加大剂量也不致引起全身麻 醉。 因此该类药物已取代了巴比妥类药物成为临床最常用 的镇静催眠药。
BZ类与GABAA受体结合，可以诱导受体发生构 象变化，促进GABA与GABAA受体结合，增加 Cl-通道开放的频率而显示中枢抑制效应。
Diazepam等药物与BZ类位点的结合可被GABA 促进，而被阻断药比库库林（bicuculine）阻断 。
杏仁核和海马等边缘系统结构中的GABAA 受体介导BZ类药物的抗焦虑作用，而镇静催眠 作用与脑干核内的受体有关。
三唑仑
α-羟代谢物
氟西泮
去烷基 氟西泮
结合物
肾排泄
不良反应
连续用药：嗜睡、头晕、乏力和记忆力下降 大剂量：偶致共济失调 长期用药：产生耐受性；甚至成瘾
过量：致昏迷和呼吸抑制，解救用受体拮抗剂
氟马西尼 flumazenil。
药物相互作用
Diazepam与其他中枢抑制药、乙醇合用时，中枢抑制 作用增强，加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，严重者 可致死。如临床需合用时宜降低剂量，并密切监护病人。
• 苯二氮类则延长NREMS第2期，缩短SWS， 反跳较轻； • 甲丙氨酯（meprobamate）则抑制REMS。
镇静催眠药的分类
㈠苯二氮类：
地西泮、氟西泮、氟胺西泮、氯氮卓、硝西泮、奥沙西泮、 三唑仑
㈡巴比妥类：
苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥钠
㈢其他类：
丁螺环酮、水合氯醛、甲丙氨酯
目前认为GABA为中枢抑制性 神经递质，它与镇静、催眠、抗 惊厥、 情感稳定有关。γ-氨基 丁酸能神经元末梢释放GABA，激 动突触后膜上的GABAA受体(在神 经细胞中,大多数GABAA受体都由 两个α单元，两个β单元和一个 γ单元组成) 继而进而打开氯离 子通道，Cl－内流，突触后神经 元内电位下降，细胞膜超极化， 细胞不易兴奋。
第一节 苯二氮类
BZs(Benzodiazepines) 是1960年以后相 继问世的一类具有镇静、催眠及抗焦虑等作用 的药物，也是目前临床最常用的抗焦虑药。 这类药物为数众多，主要临床应用的有：
地西泮（diazepam，安定） 氯氮卓（chlordiazepoxide，利眠宁） 艾司唑仑（estazolam，舒乐安定）等。
在Cl-通道周围含有5个结合位点： ①γ-氨基丁酸（GABA),含有16个不同的亚单位; ②BZ类; ③巴比妥类（barbiturates); ④印防己毒素(picrotoxin); ⑤乙醇（ethanol).
GABA作用于GABAA受 体，使细胞膜对Cl-通透性增 加，Cl-大量进入细胞膜内引 起膜超级化，使神经元兴奋 性降低。
其他
氯氮 奥沙西泮 硝西泮 艾司唑仑 氟西泮 三唑仑 劳拉西泮 Chlordiazepoxide Oxazepam Nitrazepam Estazolam Flurazepam Triazolam Lorazepam
氯氮
药。
Chlordiazepoxide
Chlordiazepoxide又称利眠宁，为长效BZ类镇静催眠 药理作用及不良反应类似于diazepam，但效价不及后 者。进入脑组织较慢，故起效较迟。 在体内可代谢为去甲氯氮 、desmethyldiazepam等， 这些代谢物均具活性，且在体内代谢缓慢，故长期应用可引 起代谢物积聚。原形及代谢物均由尿排出。 Chlordiazepoxide主要用于： ①抗焦虑； ②催眠； ③酒精戒断症状：可用氯氮盐酸盐作深部肌内注射，必要 时可以重复注射。
郑文华 中山大学药学院药理和毒理研究室。 专业为神经药理,研究神经细胞存活和调亡的分子机制及其和神经退行性疾病的 关系, 重点研究和细胞成活及凋亡有关的传导通路。
Email: whzheng123@gmail.com.
镇静催眠药（12章）,抗癫痫药（13章),抗精神失常药（14章),抗帕金森病药 （第15章）.
Cl
ห้องสมุดไป่ตู้
Cl
N
经构效关系研究，得到地西泮Diazepam及一系列同型药物
R1 N N
X R2
R4
R3
R1
R2
R3
R4
X
Names
CH3
H H (CH2)2N(C2H5)2 CH3 CH2 H CH3 H CH2CF3
H
H H H H H OH OH OH H
H
H Cl F F F H H Cl F
Cl