第十五章 镇静催眠药

非快动眼睡眠NREMS:第1～4期； 慢波睡眠(SWS): NREMS 第3、4期。
内脏活动水平降 低，骨骼肌松弛。
睡眠时相的功能与疾病
REMS: 对脑和智力的发育起着重要作用，此 期缩短易引起 REMS 反跳，出现焦虑不安、 失眠和多梦。 SWS ：有利于机体的发育和疲劳的消除。此 期缩短可以消除此期发生的夜游，夜间惊恐 等。
特点：
主要延长 NREMS 的第 2 期，明显缩短 SWS 期，减 少发生于此期的夜惊和夜游症。 对REMS影响小→停药后出现反跳性 REMS延长轻 → 其依赖性和戒断症状比较轻微。
第一节
苯二氮卓类
1 4 3
睡眠时 相与药 物作用
１.缩短睡眠诱导时间
2
２.延长２相时间
３.对REMS影响小
较少睡眠剥夺。 减少依赖性和戒 断症状出现。 减少夜游， 夜间惊恐等
理论上，A与B药物量效曲线（注意：红线即麻醉效应！）
第二节 巴比妥类 arbiturates
【药理作用】 】
小 镇 剂 催
【临床应用
临床上主要用于抗惊厥、 抗癫痫和麻醉。极少用作 催眠药使用。 依赖性 成瘾性 10倍催眠量可引起呼吸中枢 麻痹而致死。
静
眠
抗癫痫 抗惊厥
量 麻 大 致 醉 死
第二节 巴比妥类 arbiturates
药物相互作用
巴比妥类药物是肝药酶诱导剂，诱导提高药酶 活性。加速自身代谢的同时，还可加速其他药 物经肝代谢，如性激素、皮质激素类、口服避 孕药、强心苷、苯妥英钠及四环素等。
思考：应用肝药酶诱导剂可能产 生哪些问题？
第三节
非苯二氮卓类
水合氯醛 Chloral hydrate 是氯醛的水合 物，性质较氯醛稳定，口服后吸收快，催 眠作用较强且确切，入睡快（约15min）， 持续68h。不缩短REMS睡眠，无宿醉后 遗效应。
前临床上常用的镇静、催眠及抗焦虑药。
第一节
药理作用与临床应用
苯二氮卓类
1.抗焦虑 焦虑是多种精神失常的常见症状， 患者多有恐惧、紧张、忧虑、失眠并伴有心 悸、出汗、震颤等症状。
作用选择性高，小剂量即对各种原因引起
的焦虑均有显著疗效。
第一节
苯二氮卓类
药理作用与临床应用 2.镇静催眠 剂量增大→ 催眠 → 缩短入睡时 间→延长睡眠持续时间 → 减少觉醒次数。
1. 镇静、催眠 本药可显著缩短REMS睡眠，引起非生 理性睡眠。久用停药可“反跳性”地显著延长 REMS睡眠时相，引起多梦等睡眠障碍，导致 病人不愿停药。 自从临床有地西泮等更高效低毒药物，本 类药目前已极少用于镇静催眠。
第二节 巴比妥类 arbiturates
2. 抗惊厥 苯巴比妥有较强的抗惊厥及抗癫痫作用， 临 床用于癫痫大发作和癫痫持续状态的治疗。
问题：为什么苯二氮卓类逐步取代巴比妥类在的 临床应用？
第一节
苯二氮卓类
苯二氮卓类根据药物的半衰期的分为三类：
•长效类 如地西泮(diazepam)；
•中效类 如硝西泮(nitrazepam)；
•短效类 如三唑仑(triazolam)。
第一节
苯二氮卓类
地西泮 Diazepam 原名安定，为BZs类的代表药物，也是目
第二节 巴比妥类 arbiturates
巴比妥类（barbiturates）是巴比妥酸的衍生物。 巴比妥酸本身并无中枢抑制作用，用不同基团取代 C5上的两个氢原子后，可获得一 系列中枢抑制药。 这些药产生中枢抑制强弱不等的镇静催眠作用。
第二节 巴比妥类 arbiturates
巴比妥类
苯二氮卓类
肝生物转化
第一节
不良反应
苯二氮卓类
Diazepam 最常见的是嗜睡、头昏、乏 力和记忆力下降。大剂量时偶见共济失调， 可影响精细操作和驾驶安全。急性过量中 毒可引起呼吸和循环功能抑制。
第一节
不良反应Biblioteka Baidu
苯二氮卓类
长期应用diazepam也可产生耐受性和依 赖性，停用本药可出现戒断症状。 应避免长期服用，宜短期或间断性用药， 逐渐减少剂量，以免出现戒断症状。
药理作用机制
苯二氮卓类
神经分子生物学研究已经证明，BZ类的中枢作用和其
作用于不同部位的GABAA受体密切相关。
BZs促进GABA与GABAA受体的结合而使Cl-通道开
放的频率增加，更多的Cl-内流，使神经细胞超极化， 产生突触后抑制效应。
第一节
作用机制研究 1.受体结合实验
苯二氮卓类
放射配基受体结合分析苯二氮卓结合位点与γ-氨
药理学
第十五章
镇静催眠药
Sedative-hypnotics
概 述
镇静催眠药是指能引起安静和近似生理 性睡眠的药物。其对中枢神经系统的抑制作 用具有剂量依赖性。
中枢性 松弛肌肉
镇静催眠 抗焦虑
抗惊厥 抗癫痫
睡眠生理
正常生理性睡眠分为2个时相： 快动眼睡眠 REMS；
快波睡眠(fast wave sleep)脑活动加强， 脑电图呈现快速的β 波，比慢波睡眠时 更难唤醒，睡得更 深，眼球快速运动
第一节
苯二氮卓类
药理作用与临床应用
4.中枢性肌肉松驰
Diazepam有较强的肌肉松驰作用，可缓解动物的去 大脑僵直，也可缓解人类大脑损伤所致的肌肉僵直。 临床上可用于脑血管意外、脊髓损伤等引起的中枢 性肌肉强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损及内窥镜 检查所致的肌肉痉挛，以及加强全麻药的肌松作用。
第一节
苯二氮卓类
药理作用与临床应用 4.中枢性肌肉松驰
问题：外周性肌松药物有那些？
第一节
药理作用与临床应用 5.其他
苯二氮卓类
本药对呼吸中枢影响小，安全范围较大，较 大剂量可致暂时性记忆缺失。
常用作心脏电击复律、各种内窥镜检查前用
药及麻醉前用药。
问题：手术前为防止记忆缺失或意外，需要做 些什么？
第一节
第二节 巴比妥类 arbiturates
不良反应
3.依赖性 长期连续服用本药可使患者产生对该药的 精神依赖性和躯体依赖性，迫使病人继续 用药，终至成瘾。 4 .呼吸抑制 呼吸深度抑制是巴比妥类药物中毒致死的 主要原因。
第二节 巴比妥类 arbiturates
不良反应
5.其他 少数人服用后可见荨麻疹、血管神经性水 肿、多形性红斑及哮喘等过敏反应。可致 肝功能损害及肝小叶中心坏死。
第三节
临床应用：
非苯二氮卓类
可用于顽固性失眠或对其他催眠药效果 不佳的患者。可用于小儿高热、子痫以及破 伤风等惊厥。注意安全范围较小。 口服因其 具有强烈的胃粘膜刺激性，一般以10%溶液 口服。直肠给药，可减少刺激性。
第三节
不良反应：
非苯二氮卓类
久用可产生耐受和成瘾，戒断症 状较严重，应防止滥用。
第三节
非苯二氮卓类
丁螺环酮（buspirone）
抗焦虑作用与地西泮相似，但无镇静、肌肉松弛和
抗惊厥作用。 为5-HT1A 受体的部分激动剂，激动突触前5-HT1A 受体，反馈抑制5-HT释放，而发挥抗焦虑作用。 临床适用于焦虑性激动、内心不安和紧张等急慢性 焦虑状态。 不良反应有头晕、头痛及胃肠功能紊乱等，无明显 的生理依赖性和成瘾性。
3. 麻醉前给药及麻醉 长效及中效巴比妥类可作 麻醉前给药，以消除病人手术前情绪紧张。 一些超短效巴比妥类如硫喷妥钠静脉注射产生 短暂的麻醉作用。
第二节 巴比妥类 arbiturates
作用机制
Barbiturates药物的中枢作用主要抑制多突触反 应。与激活 GABAA 受体有关。与 BZ 药物增加 Cl- 通 道的开放频率不同，巴比妥类主要延长 Cl-通道的开 放时间。还可减弱或阻断谷氨酸作用于相应的受体 后去极化导致的兴奋性反应，引起中枢抑制作用。
睡眠时相的功能与疾病
Van-Dongen等的研究表明，REMS睡眠剥夺对 人体生理、心理、工作能力都有严重影响，能 导致感觉、知觉、认知能力、精神运动性操作 的复杂变化，长时间REM睡眠剥夺甚至可引起 实验动物死亡。
镇静催眠药分类
1. 苯二氮卓类 Diazepam 2. 巴比妥类 Phenobarbital 3. 非苯二氮卓类 Chloral hydrate
第一节
禁忌证
苯二氮卓类
老年患者、肝、肾和呼吸功能不全者、驾驶员、重 症肌无力者慎用； 可通过胎盘亦可自乳汁排出，临产前应用可致新生 儿出现低体温及轻度呼吸抑制； 乳儿可出现体重减轻,故产前及哺乳妇女忌用此类药 物。 问题：如何科学看待和处理禁忌证？
第一节
过量中毒的解救
苯二氮卓类
过量中度时除采用洗胃、对症治疗外，还可采 用苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼(flumazenil)。
第二节 巴比妥类 arbiturates
中毒
急性中毒主要表现为深度昏迷、高度呼 吸抑制、血压下降、体温降低、休克及 肾功能衰竭等。深度呼吸抑制是急性中 毒的直接死因。
第二节 巴比妥类 arbiturates
解救
1. 维持呼吸与循环功能，吸氧，行人工呼 吸，甚至气管切开。 2. 应用中枢兴奋药（附后)。
第二节 巴比妥类 arbiturates
不良反应 1.后遗效应
服用催眠剂量的巴比妥后，次晨可出现头晕、 嗜睡、精细操作不协调及定向障碍等。驾驶员 或从事高空作业人员服用barbiturates后应警惕 后遗效应。
第二节 巴比妥类 arbiturates
不良反应 2. 耐受性
短期内反复服用需加大剂量才能维持原来的 预期作用。神经组织产生适应性和其诱导肝 药酶加速自身代谢有关。
第三节
非苯二氮卓类
唑吡坦（zolpidem）
新型非苯二氮卓类药，能选择性激动GABAA 受体。 抗焦虑、抗惊厥作用很弱，临床仅用于镇静 和催眠。 不良反应少，后遗效应、耐受性、药物依赖 性和停药戒断症状轻微。 中毒时可用氟马西尼解救。
第三节
非苯二氮卓类
佐匹克隆（zopiclone）
第三代镇静催眠药物的代表，又称唑比酮，具有 镇静、抗焦虑、抗惊厥和肌肉松弛作用。具有疗效 确切，不良反应较少的特点。 作用迅速并且能有效达6小时，使得患者入睡快和 能保持充足的睡眠深度。比苯二氮卓类药物更轻的 后遗效应和宿醉现象。 长期使用无明显的耐药和停药反跳现象。最新药 物右旋佐匹克隆药效强而毒性更小。
3. 为加速巴比妥类药物的排泄，可用碳酸 氢钠等碱性药物，严重中毒病例可采用 透析疗法。
第二节 巴比妥类 arbiturates
禁忌证 支气管哮喘和颅脑损伤所致的呼吸抑制， 严重肝功能不全、过敏和未控制的糖尿病等 患者禁用。 妊娠和哺乳期，肝、肾功能不全及老年 精神病人等慎用。
第二节 巴比妥类 arbiturates
４.明显缩短SWS
第一节
苯二氮卓类
药理作用与临床应用 3.抗惊厥、抗癫痫
目前认为diazepam的抗惊厥、抗癫痫作用与促进中枢 抑制性递质GABA的突触传递功能有关。。
第一节
苯二氮卓类
药理作用与临床应用 3.抗惊厥、抗癫痫
临床上可用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊 厥及药物中毒性惊厥。 静脉注射diazepam是临床治疗癫痫持续状态的首选 药物。
第一节
作用机制研究
苯二氮卓类
4.分子生物学
5.概念形成
分子克隆，α，β， γ ……
基因表达和功能研究. GABAA-苯二氮卓受体 - Cl-通道大分子复合体
问题：简述苯二氮卓类药 物的药理作用机制。
第一节
体内过程
苯二氮卓类
Diazepam口服后吸收迅速而完全，经0.51.5 h达峰浓 度。肌肉注射，吸收缓慢而不规则。临床上急需发挥 疗效时应静脉注射给药。 脂溶性高，易过血脑/胎盘屏障。血浆蛋白结合率高达 95%以上。主要在肝脏代谢，主要活性代谢物最后形 成葡萄糖醛酸结合物由尿排出。
基丁酸(GABA)受体 GABAA分布一致:皮质，边
缘系统，中脑，脑干， 脊髓。
第一节
作用机制研究
苯二氮卓类
2.电生理
苯二氮卓增强GABA能神经传递功能和突触抑制 效应。 3.斑片钳 苯二氮卓促进GABA与GABAA的结合使
Cl-通道开放频率↑，Cl-内流↑
第一节
苯二氮卓类
Cl-通道开放频率↑
Cl-通道的开放时间延长
第一节
苯二氮卓类
氟马西尼(flumazenil)
逆转苯二氮卓类药物所致的中枢镇静作用： 1. 终止用苯二氮卓类药物诱导及维持的全身麻醉； •作为苯二氮卓类药物过量时中枢作用的特效逆转剂 ； •用于鉴别诊断苯二氮卓类，其它药物或脑损伤所致 的不明原因的昏迷。
第一节
药物相互作用
苯二氮卓类
地西泮增强其他中枢抑制药、乙醇对中枢的抑制作 用，加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制，严重者可致死；临 床需合用时宜降低剂量，并密切监护病人。 肝药酶诱导剂rifampicin和sodium phenytoin等药物 可显著加快本药的代谢。 肝药酶抑制剂如cimetidine等药物可抑制本药在肝脏 的代谢，导致清除率降低，t1/2延长。