乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成疗法培训课件

⑴TNP-470（AGM-1470） 1992 抑制内皮细胞 的增殖和迁移 Ⅲ期临床
⑵Angiostatin 1994 尚有诱导凋亡的作用 Ⅱ期临床
⑶Endostatin 1997 尚有诱导凋亡的作用 Ⅱ期临床
⑷CA4P
2000 尚有诱导凋亡的作用
Ⅰ期临床
⑸抗VEGF单抗 1999 阻断VEGF、BFGF、 PDGF Ⅲ期临床
发展和远处转移。
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上述推断已由多位学者以动物实验加以证实
。Folkman将肿瘤移植于兔角膜，在未接通角膜
血管之前，肿瘤并不增大，一旦与血管接通，
10-15天内肿瘤体积增大100倍。说明肿瘤的生长
依赖于血管生成。
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还有实验证明，如将癌细胞或癌前病变（如
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但是，肿瘤诱发的新生毛细血管结构异常， 排列紊乱，基底膜不完整，管壁很薄癌细胞容易 通透而穿入血管内。这种特殊的血管结构是肿瘤 细胞容易进入血流,发生远处转移的重要解剖基 础。
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肿瘤血管生成的全过程，受到机体神经内分 泌等因素的影响，也受到肿瘤细胞和肿瘤基质细 胞表达的生长因子调控。
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一定条件下，由于肿瘤的旁分泌作用产生多
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种血管生成肽以及微环境的多种细胞因子的作用
，血管内皮细胞开始增殖并形成新的毛细血管。
一旦有新生血管形成，肿瘤所需氧和营养由血管
灌注提供，肿瘤呈不可控制的生长、增殖并沿新
生血管转移，对人体形成严重危害。可以认为，
如果没有足够的新生血管，就没有肿瘤的生长、
乳腺上皮非典型增生）组织移植于兔角膜，都能
刺激形成新生血管，而移植正常组织则无此种反
应。说明肿瘤及癌前病变有刺激血管生成的作用
。
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二、肿瘤血管生成的基本过程及其主 要影响因素：
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1、血管生成的基本过程：正常生理条件
下，血管生成过程受到机体的严格控制，仅在胚 胎发育，损伤修复等极少数情况下开放。而肿瘤 的血管生成失去了控制，肿瘤周围宿主原有血管 在多种促血管生成因子影响下，向肿瘤内长入芽 状分支，
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（2）血管生成抑制因子：已知的主要有血小板
第4因子（PF4）、γ干扰素及凝血栓蛋白等。
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三、有关乳腺癌的血管生成抑制剂
按其作用靶点的不同可分为以下几类：
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1、主要抑制血管内皮增殖及血管生成因子表达、传 递的
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已知肿瘤的形成是多步、多击、渐进和复杂 的过程，在此过程中血管生成起着十分重要的作 用。新生血管生成之前，瘤细胞体积多不超过23mm3，其所需氧和营养由细胞外基质通过弥散 渗透方式提供，但此时所得营养极其有限，肿瘤 的生长极为缓慢或不增长，可长期处于“休眠状 态”或原位癌状态。对人体几乎没有什么危害。
⑹Genistein，抑制内皮细胞增殖，抑制VEGF、 bFGF、EGF、TGF-α、PDGF活性
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2、抑制细胞外基质形成的
⑴Neovastatin 1996 抑制基质金属蛋白酶
，
抑制细胞外基质降解、Ⅲ期临床
⑵Marimastat（BB2516）1999 作用与
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2、血管生成相关因子：
可分为血管生成促进和抑制因子两类：
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（1）血管生成促进因子：
①血管内皮细胞生长因子（VEGF）：它 是活力最强，最具代表性的促血管生成因子，按
其所含氨基酸数目可分成4种不同的蛋白质分子 ，包括VEGF121、VEGF165、VEGF189和VEGF206 ，VEGF165是主要的存在形式。VEGF基因的表 达与低氧分压，多种细胞因子（EGF、TGF-β、 KGF等），细胞的分化和转化有关。近有报告雌 激素可诱导VEGF基因表达。
Neovastatin类似、Ⅱ期临床
⑶近有bay12-9566，AG3340，COL-3，
BMS-2752乳9腺1癌等和其，癌前也病变已的抗进血管入生成Ⅰ期临床实验
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3、抑制整合素等粘附因子的 ⑴Vitaxin（LM609）、 2000 抑制内皮细 胞表皮整合素、Ⅱ期临床 ⑵近有抗整合素、αVβ3单抗，batimastat， EMDI21947等
导11种以上的蛋白质磷酸化。缺氧在VEGFR基
因的表达中也有重要作用。近有报告，TGF-β对
VEGFR有负调节作用。
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②其他尚有成纤维细胞生长因子（FGF）α 和β、血管生成素（angiogenin）、血小板源性内 皮细胞因子（PDGF）、转化生长因子（TGF） β和α、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、胸苷磷酸化 酶、肝细胞生长因子等均有促血管生成活性。
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文献对乳腺癌与血管生成关系已有较多研究 ，而乳腺非典型增生程度与血管生成的关系，尚 未见报告。重庆医科大学附属第一医院对此进行 了初步研究。我们应用免疫组化法，以FⅧ为特 异性血管内皮细胞标志物，对正常乳腺及良、恶 性病变组织的血管内皮细胞进行组化染色，分别 以微机图象分析系统(CIAS)和人工计数，对微血 管内皮细胞面积(MEA)和微血管密度(MVD)进行 定量分析。
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VEGF最主要的功能是促进血管内皮细胞的
分裂，由于其受体只存在于血管内皮细胞，故对
其他类型细胞，几乎无促分裂作用。VEGF的功
能是通过其受体（VEGFR）介导，目前已知
VEGFR至少有三种，VGEF1、VEGF2、VEGF3 ，前二者都是酪氨酸激酶，与VEGF结合后可诱
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4、非特异作用机理的 ⑴反应停（thalidomide），2000，也有认为 有直接抑制内皮细胞增殖作用，Ⅱ期临床 ⑵另有白介素12，CAZ，IM862等
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四、乳腺癌前病变——腺上皮非典型增 生与血管生成的关系
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其过程主要有：在瘤细胞产生多种蛋白水解
酶作用下，宿主原有毛细血管基底膜被降解，血
管内皮细胞向肿瘤方向移动、增殖，随后形成管
状结构毛细血管芽，向肿瘤内延伸，逐渐形成血
管腔，后者还彼此融合形成血管袢，在其周围沉
积基底膜成分，并被管周细胞包绕，成为比较成
熟的毛细血管，然后血流贯通。