遗传性肾病ppt课件

Alport syndrome
少数患者疾病非遗传而来，系由基因突变引起
文献记载这种基因突变的患者可占Alport’s综合征病人的15%～18%。
Alport syndrome －胶原Ⅳ结构
Alport syndrome
发病机制
致病基因可直接导致胶原Ⅳ异常 , 从而不能构建正常的胶原Ⅳ网状结构， 导致受累脏器表现出典型的临床症状。
Alport syndrome －遗传方式
性连锁显性遗传致病基因定位于Ｘ染色体长臂中段（Xq22），
主要由于编码胶原Ⅳ的α ５肽链基因异常所致，
不过用COL4A5探针去检测Alport’s综合征的病人时，其阳性率仅50%，提示在
COL4A5之外可能还有其它的致病基因。 目前又发现了一个也定位于Ｘ染色体长臂中段（Xq22）的基因既COL4A6，他指
Alport syndrome －慨述



又称为遗传性肾炎，家族性肾炎及遗传 性进行性肾炎。 致病基因频率估计约为1：5000～ 10000，在西方国家，约占终末期肾衰 患者的1%～2%。 国内从1978年起陆续已有此家系的综合 报道 近年来的研究主要集中在致病基因定位、 基因突变形式和表型变化上。
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遗传性肾炎
Alport syndrome

－慨述


Alport’s综合征主要是指由于遗传物质基础 改变导致胶原Ⅳ的缺陷引起遗传性基底膜异 常疾病。 临床以反复血尿，蛋白尿，慢性进行性肾 功能衰竭为特征，常伴有不同程度肾外病变， 主要表现为神经性耳聋及眼部病变。 肾组织电镜病理检查见肾小球基底膜(GBM) 广泛变厚，劈裂，并与变薄GBM并存。 常规免疫荧光检查通常是阴性。
电子显微镜检查 疾病早期病例，电镜检查正常。但随着年龄增大， 疾病进展后，肾小球基底膜（GMB）将逐渐出现 特征性异常改变。其主要病变有三种：GMB增厚 并劈裂， GMB 变薄及二者相间。变薄的 GMB常 仅达正常厚度的２５％或更少，常为节段性变薄 并与增厚的 GMB并存。 不伴GMB增厚的弥漫性 GMB变薄更常见于良性家族性血尿。增厚的 GMB 可达正常厚度的２～５倍，
导合成新发现的α 6肽链，
Alport syndrome －遗传方式
COL4A5的突变形式
点突变（point mutation）， 拼接突变（splice mutation）， 缺失（deletion）， 插入（insertion）、
重复（duplication）与缺失复合存在，
重复与倒位(inversion)复合存在的复杂基因重排 (rearrangment)。
源自文库
Alport syndrome －遗传方式
常染色体显性遗传
(autosomal dominant inheritance，AD)
致病基因定位于常染色体上，故遗传与性别无关。患病的父 亲或母亲传病给儿女的 机会相同，均约一半，父病能传子， 也能传女。 患者的病情轻重与性别无关，男女的病情严重度相似。
Alport syndrome －遗传方式
本病遗传方式存在异质性，共有３种遗传方式，
X性连锁显性遗传 : >80%
常染色体显性遗传 : 15-20% 常染色体隐性遗传 : <5%
Alport syndrome －遗传方式
X性连锁显性遗传 （X sex-link dominant inheritance,XL） 致病基因在Ｘ染色体上，故遗传与性别有关。 母病传子也传女，子女得病机会均为１／２， 父病不传子，却全部传个女儿。女儿得病机会100％ 家系中女性患者多于男性患者。 在病情上男性患重于女性患者。
Alport syndrome－胶原Ⅳ结构
胶原Ⅳ由三条α 肽链组成，组成胶原Ⅳ分
子的α 肽链亚单位现在发现共有6种，即
α 1～α 6。它们各自对应的基因称为
COL4A1～COL4A6，成对分布在不同的染色 体上。
Alport syndrome －胶原Ⅳ结构
肽链 对应基因 染色体定位
α1 α2 α3
最近证实是2号染色体上的COL4A3和COL4A4基因突变致本病。
Alport syndrome －遗传方式
常染色体隐性遗传 1981年后才有报道。
(autosomal recessive inheritance ，AR) 该致病基因也在常染色体上，该家系中杂合子患者表型正常, 唯纯合子才显现疾病,故具有临床表现的患者常为近亲婚配 的子女 (父母皆为携带致病基因的杂合子,其子女1/4显现疾病,1/2 将成为新一代携带致病基因的杂合子)。 该致病基因在常染色体上的定位亦是2号染色体上的COL4A3 和COL4A4。
病仍有一定的意义
Alport syndrome--病理改变
Alport syndrome--病理改变
常规免疫荧光检查通常是阴性，偶
尔见有IgM,C3在肾小球内呈微弱沉 积。 传统的光学显微镜检查及免疫荧 光检查对Alport综合征诊断并不能
提供特征性线索。
Alport syndrome--病理改变
Alport syndrome--病理改变
光学显微镜检查
疾病早期肾脏大致正常。随病变进展，肾小球可从 局灶节段系膜增生渐发展至肾小球硬化，肾间质可 从炎症细胞侵润发展到纤维化，并伴肾小管萎缩。 但这些病变均无特征性。 肾间质中可有泡沫细胞，它多出现在肾脏皮，髓质交 界处，过去曾认为这是本病的特征，但现在已证实 泡沫细胞也能见于肾病综合征，肾小球肾炎，及肾 盂肾炎，但仍以Alport综合征最为常见，对提示本
COL4A1 COL4A2 COL4A3 13号染色体
α4 α5
α6
COL4A4 COL4A5
COL4A6
2号染色体
X性染色体
Alport syndrome－胶原Ⅳ结构
Alport syndrome －胶原Ⅳ结构
α 1及α 2存在于所有的基底膜上，它 们的基因突变很可能导致胎儿死亡； α 3－α ６肽链选择性的在某些组织 的基底膜中表达，包括肾，耳蜗，角膜， 视网膜，晶状体被囊及皮肤。它们的基 因突变可能导致这些部位病变
Alport syndrome--病理改变
大约６０－９０％的Alport综合征病人可观 察到GMB弥漫性增厚并劈裂，GMB弥漫性增厚 也可出现在糖尿病肾病，指甲－髌骨综合征 和Cockayne综合征, 如果增厚的 GMB广泛存 在，并与变薄的 GMB相间存在，而且没有明 显的免疫复合物沉积，对Alport综合征的诊