抗肿瘤抗生素

蒽环类药物的迟发性心脏毒性

化疗结束后数年发生
ADM累积量相对低（<480mg/m2） 主要表现为充血性心衰、心律失常、传导阻滞， 很少发生心源性猝死。终止治疗十年内18%有左 室射血分数（LVEF）减低 危险因素有： 发育年龄接受治疗、高单剂给药、累积剂量大、 纵隔放射

保护心肌的策略
分子式： C26H27NO9· HCl
分子式： C22H28N4O6· 2HCl 分子量：517.41
阿克拉霉素
分子式： C42H53NO15 分子量：811.87 [g/mol]
蒽环类药物的作用机制
• 嵌入DNA碱基对之间，干扰转录、mRNA合成
• 促使拓扑异构酶Ⅱ裂解DNA，破坏其三级结构
各药主要适应症
抗肿瘤谱广： • ADM：急性白血病、淋巴瘤、软组织和骨肉瘤、乳腺癌等 • EPI：白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、软组织肉瘤、胃癌 、 肝癌、结肠直肠癌、卵巢癌等 • THP：淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、头颈部癌、胃癌、泌尿系统恶 性肿瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌等 • MIT：淋巴瘤、乳腺癌和急性白血病 抗肿瘤谱窄： • DNR：急性白血病、慢性粒细胞白血病、Ewing‘s肉瘤 • IDA：初治的成人急性非淋巴细胞白血病、成人和儿童的急性淋巴细 胞性白血病二线治疗药物 • ACR：急性粒细胞性白血病
低毒蒽环类似物（EPI、THP、MIT）的合成 改变给药方式：

分次剂量
每周低剂量 持续长时间滴注

减少自由基生成——右丙亚胺 改进药物传输系统——聚乙二醇脂质体
蒽环类药wk.baidu.com的等毒性剂量

引起同等程度骨髓抑制的药物剂量：
ADM EPI DNR MIT 60 mg/m2 75 mg/m2 70 mg/m2 12 mg/m2
心脏毒性的危险因素


既往蒽环类药物用药史（总累积剂量）
潜在的心血管疾病或危险因素（如高血压） 既往左胸或纵隔部位的放疗 患者年龄（ 15岁以下或65岁以上） 既往或合并使用其他具有心脏毒性的抗肿瘤药物 （环磷酰胺、紫杉醇和曲妥珠单抗等）
蒽环类药物诱导的心脏毒性－特点

心肌反复损伤的结果－－不可逆
数名患者楷莱治疗>2年，均未出现CHF的临床
症状
既往曾用蒽环类药物治疗的患者可以安全地接
受楷莱治疗
Safra et al. Ann Oncol. 2000;11:1029-1033.
内容提要
• • • • • 定义、种类 蒽环类药物 博来霉素类药物 其它类药物 新药开发展望
研发史
• 1962年日本梅伬浜夫自轮状链丝菌培养液中提取 的一种碱性水溶性糖肽类抗生素——博来霉素 • 含有13种组分的复合物，主要成分为 A2（占 55%-77%） • 1969年我国从浙江平阳地区土壤中分离出了博莱 霉素产生菌（平阳链球菌），70年代初，研制出 争光霉素 • 争光霉素复合物的组分与博莱霉素相比差别大， 其中A5组分达到50-60%，A6组份达到10% • 80年代初，博莱霉素A5单组分被命名为平阳霉素
注意事项
• 具有强烈刺激性，必须通过静脉或动脉给药。膀 胱内给药也可行，很少进入体循环 • 常用溶液为氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、或 氯化钠葡萄糖注射液 • THP只能用5％葡萄糖注射液或注射用水 • 配制后的溶液于室温正常光照下可保持稳定48小 时，强烈光照下可至少保持稳定24小时 • 建议避光保存在2－8℃，并在24小时内使用
分子结构
分子式：C55H84N17O21S3.HSO4
分子量：1512.62
博来霉素族
• • • • • 博来霉素（A组分A1-6, B组分B1-6，A2为主） 争光霉素（含十多种博来霉素组分） 平阳霉素（博来霉素单一组分A5） 培洛霉素 （博来霉素衍生物） 博安霉素（博来霉素单一组分A6）
作用机理
0
50
100 150 200 250 300 350 400 450 500 550 600
蒽环类药物的累积剂量
O’Brien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.
楷莱研究结果
累积剂量≥ 500 mg/m2 使用楷莱仍然是安全的
(中位剂量为 660 mg/m2)
左心室射血分数（LVEF）是最常用的检测指标， 但它不能有效预测慢性心力衰竭（CHF）患者的进 展情况 CHF和/或心脏事件的发生率取决于蒽环类药物的 种类及其累积剂量

蒽环类药物诱导的心脏毒性－特点

与血药浓度峰值、组织中游离药物的浓度以及累 积剂量相关
最为严重的心脏并发症是危及生命的心肌病


内容提要
• • • • • 定义、种类 蒽环类药物 博来霉素类药物 其它类药物 新药开发展望
蒽环类抗生素研发史
• 1957年从意大利Adria海岸土壤标本中分离到的链霉素菌株，产生具 有抗肿瘤作用的抗生素，称为柔毛霉素 • 同期法国也另一菌株中提取到同种物质，称为红比霉素 • 我国1970年从河北正定县土壤中获得菌株，提取出同类物质，名为正 定霉素 • 以后统一命名柔红霉素，这是第一个临床应用的抗肿瘤抗生素 • 阿霉素是由链霉素诱导变异株产生的，侧链14位碳上由甲基变为羟基， 1968年开始临床试验，抗瘤谱广，成为抗肿瘤药物发展的里程碑 • 1973年日本梅伬浜夫分离出阿克拉霉素 • 1975年意大利学者发现表阿霉素 • 1976年合成去甲氧柔红霉素 • 1979年日本梅伬浜夫半合成吡喃阿霉素 • 1979年美国学者发现染料米托蒽醌结构类似，有强烈抗肿瘤活性
• 低浓度时，细胞先成指数杀伤；高浓度时，杀伤 能力与药物浓度呈指数关系
蒽环类药物的临床药理学特点
• 不能通过胃肠道吸收（除IDA外） • 不或不易透过血脑屏障（除IDA外） • 血浆半衰期13-50小时不等
THP、ACR约13-14小时 ADM、EPI、DNR、IDA约30-50小时
• 主要由肝脏代谢，胆汁排泄，部分代谢物也有抗 肿瘤活性
抗肿瘤抗生素类药物分类
• 按化学结构分类：
(1)琨类：又分为蒽环类，包括阿霉素、柔红霉素和 阿克拉霉素等；苯醌类，包括丝裂霉素等 (2)亚硝脲类：如链脲霉素 (3)糖苷类：如光辉霉素、色霉素A3 (4)色肽类：如放线菌素C、放线菌素D
(5)糖肽类：如博莱霉素类抗生素
(6)蛋白质类：新制癌菌素、力达霉素 还有其他类型
严重的心力衰竭可突然发生，预先无心电图改变
蒽环类药物的亚急性心脏毒性

发生于结束用药几天或几周后 表现为心包炎和/或心肌炎（心包炎-心 肌炎综合症）

DNR比ADM更易引起心包炎
蒽环类药物的慢性心脏毒性

发生于化疗后数周或数月
发生率约0.4-23% 表现为充血性心力衰竭(CHF) 。严重的合并症为心肌 病，仅少数人通过治疗减缓症状，死亡率27-61% CHF的发生与药物累积总量明显相关，并随治疗时间 延长而增加 ADM：累积总量<550mg/㎡，CHF发生率0.1-0.27% 550mg/㎡, 7% 1000 mg/㎡, 50% > 500mg/㎡， CHF多不可逆
蒽环类化疗药的毒性作用
• 剂量限制性毒性：
骨髓抑制 粘膜炎 累积的心脏毒性 • 其他毒性：恶心、呕吐、脱发、肝肾功 能异常等 • 药物外渗可引起组织溃疡和坏死
蒽环类药物心脏毒性的发病机制
直接作用：原型药与醇式代谢产物对心肌细胞的 直接毒性作用 间接作用：儿苯酚胺和组胺大量释放，氧自由基 产生并释放干扰钾、钠、钙离子跨膜 转 运作用
抗肿瘤抗生素类药物分类
• 按作用机制分类：
(1)损伤DNA模板：如博来霉素类 (2)烷化剂：丝裂霉素 (3)嵌入DNA，抑制合成：阿霉素、放线菌素D (4) 结合DNA后活化裂解DNA：力达霉素 还有其它作用机制
临床分类
蒽环类： • 阿霉素 • 表阿霉素 • 吡喃阿霉素 • 柔红霉素 • 去甲氧柔红霉素 • 阿克拉霉素 • 楷莱 • 米托蒽醌（结构类似化合物） 亚硝脲类： • 链脲霉素 丝裂霉素类： 丝裂霉素C 放线菌素类： 放线菌素D 博来霉素类： 博来霉素 平阳霉素 博安霉素
• 药物瘤内累积 • 药物作用时间
治疗指数
楷莱与多柔比星单药治疗的比较： 心脏事件与累积剂量的关系
100 90 80 70 60
心脏事件的Kaplan-Meier曲线
风险比(HR) = 3.16 (95% CI: 1.58-6.31); P < .001
传统多柔比星
50
40 30 20 10 0
楷莱
临床特征：
– – – – 急性毒性 亚急性毒性 慢性毒性 迟发性毒性
蒽环类药物的急性心脏毒性


发生于静注给药时或给药后几小时
发生率0.4 - 41% 主要ECG表现：QRS低电压（特异性）、窦速、 室上性或室性早搏、QT间期延长等，很少出现急 性心肌缺血 多发生于单次大剂量给药



化疗结束后数小时（心律失常）或数周（ST-T改 变）自行消失。一般不作为继续用药的禁忌症
ADM
EPI
THP
Doxorubicin（ADM） Epirubicin（EPI） C27H29NO11HCl C27H29NO11HCl 579.99 579.99 顺式 反式
Pirarubicin（THP） C32H37NO12HCl 664.10 吡喃环
DNR
IDA
MIT
分子式： C27H29NO10· HCl 分子量：563.99
• 抑制DNA多聚酶Ⅰ，抑制DNA合成
• 产生氧自由基，破坏细胞膜功能，与心脏毒性 相关 • 主要由MDR1介导耐药，部分药物之间有不全交 叉耐药
蒽环类药物的作用机制
• 抑制RNA合成所需浓度仅为抑制DNA合成浓度的 1/10～1/6
• 增殖期细胞对阿霉素的敏感性比静止期细胞约高 出5倍 • 细胞周期非特异性药物，但G1和S期细胞最敏感
改变给药方式
标准用法 • 大剂量单次用药：单次静脉注射，2-3分钟，每3-4周重复 改良的用法 • 中剂量连日用药：每日1次注射，连续几日 ，3周重复 • 中剂量每周用药：每周1次，连用2周，每3周重复 • 低剂量持续输注：持续静脉输注48-96小时，每3-4周重复
改良用法的优势 • 降低峰浓度，减轻了急性心脏损伤 • 减轻骨髓抑制和胃肠道反应（包括口腔溃疡） • 远期心脏毒性没有减低，尤其是儿童，因其与药物峰浓度 和AUC都有关
• 与DNA结合，但并不影响核酸的二级结构，可使DNA分子 发生单链或双链断裂 • 在DNA结构的破坏上，需要有O2和Fe 2+的存在 • 与Fe 2+形成复合物，为O2提供电子，形成过氧化物和羟 自由基而破坏DNA • 正常细胞和肿瘤细胞内均有BLM的钝化酶，酶活性低的正 常组织如肺、皮肤以及某些肿瘤组织则对BLM特别敏感 • 细胞周期非特异性药物，M期细胞最敏感，其次为G2期细 胞，G1期细胞对之耐药力最强
IDA
12 mg/m2
*白细胞、血小板下降的平均谷值，骨髓抑制恢复时间
蒽环类药物最大累积剂量





阿霉素： 450-550mg/m2 表阿霉素： 550-800 （800-1000mg/m2 ） 吡喃阿霉素： 950mg/m2（950-1100mg/m2） 柔红霉素： 600mg/m2 去甲氧柔红霉素 口服： 400mg/m2 静脉： 93mg/m2 （ 170mg/m2 ） 米托蒽醌： 160mg/m2 （200mg/m2） 用过阿霉素：120mg/m2
抗肿瘤抗生素
2009.3.4 内科讲课
内容提要
• • • • • 定义、分类 蒽环类药物 博来霉素类药物 其它类药物 新药开发展望
定义
• 抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性 的化学物质 • 抗肿瘤抗生素的化学结构多种多样，作用机理不 尽相同，大部分是抑制 DNA，RNA和蛋白质合成 • 已发现数千种微生物的代谢产物有细胞毒作用， 10余种已成为临床常用的抗肿瘤药物
楷莱——脂质体阿霉素
聚乙二醇 能逃避人体免疫系统—“隐形" 延长在体内的循环时间
85nm
阿霉素 脂质双分子层 循环中药物包裹在脂质体内， 在肿瘤组织蓄积和释放 靶向性
楷莱® 的临床优势



药动学优点 - AUC - 分布 T ½ - 分布容积 - 清除率 - 可入BBB 有助克服MDR - 胞内浓度 - 作用P - 糖蛋白 不良反应: 心脏毒性、 骨髓抑制、脱发