第三章 药品科研管理101106

2、GLP的渊源
20世纪70年代，新西兰建立建立实验室登 记法； 1975年5月，欧共体公布了关于药品药理毒 理、临床及临床标准草案法规； 1976年，美国制定了仅限于药品的GLP规范 草案； 1980，美国在《联邦杀虫、杀菌、杀鼠剂 法》中发布了有关农药的GLP标准； 1986年，欧共体提出GLP草案； 1988年，欧共体又发布GLP检查法令。
（3）临床试验---III期临床试验
III期临床试验也称为扩大的多中心临床试验。 遵循随机对照的原则，进一步评价新药的 有效性、安全性。 此阶段需要完成病例数一般为≥300例。
（4）临床试验---IV期临床试验
IV期临床试验，其实质是对新药进行上市后 的监测。
是以广大消费者为试验对象的在药品上市 后的试验活动，是在广泛使用某种药品的 条件下，对新药的疗效和不良反应（此处 的不良反应是指一些罕见的不良反应）进 行社会性考察。 此阶段需要完成病例数一般为＞2000例。
（二）新药研发的定义
新药研发是指新药从实验室发现到上市 应用的整个过程，是一项综合利用各项科 学和高新技术的系统工程。
（三）新药研发的分类
1、研究和开发新原料药（R&D） 2、研究开发已知化合物用作药物 3、研究开发已上市药物并进行结构改造 (me too化合物)
二、新药研发的内容和过程
（一）新药研发的内容
（2）药理毒理学研究
包括药效学研究，作用机制研究，药动学和药 物代谢研究，一般药理学、急性毒性、长期毒 性及特殊毒理研究等。
3、临床研究与新药申请（NDA）
临床研究是评价候选药物能否成为一个新药的重 要阶段，这一阶段在国外称为“新药的申请” （New Drug Application, NDA）。 如前所述，一般临床试验分为I、II、III、IV期。
第二节 药物非临床研究质量管理（GLP） 一、GLP概述及内容 二、药物非临床研究机构GLP认证
一、GLP的概念与内容 （一）GLP的概念 （二）GLP的主要内容
（一）GLP的概念
GLP是Good Laboratory Practices的缩写，中 文直译为良好实验室规范，在我国法定翻译为： 药品非临床研究质量管理规范。 药物非临床研究的内容主要包括：药物的合 成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选 择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量标 准、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学等。 GLP实施的主要目的是严格控制药物非临床 研究的安全性评价试验的各个环节质量，即严 格控制可能影响实验结果准确性的各种主客观 因素，确保实验结果的真实性，可靠性。
第三章
药品科研管理
• 第一节
新药研发概述
• 第二节 药物非临床研究质量管理规范 • （GLP） • 第三节 药物临床试验质量管理规范 • （GCP）
第一节 新药研发概述
一、新药以及新药研发的概念 二、新药研发的内容和过程 三、新药研发领域的法律法规
• 一、新药以及新药研发的概念
• （一）新药的定义 • （二）新药研发的定义 • （三）新药研发的分类
二、药物非临床研究机构GLP认证
（一）申报GLP认证前的准备 （二）GLP认证的依据和程序
（一）申报GLP认证前的准备
1.组织和人员 2.硬件与软件的改造 3.自检与整改
（二）GLP认证的依据和程序 1、GLP认证的依据 2、GLP认证的程序
1、GLP认证的依据
（1）《药品管理法》第三十条规定：“药物 的非临床安全性评价研究机构和临床试验机构 必须分别执行药物非临床研究质量管理规范、 药物临床试验质量管理规范。” （2）国务院药品监督管理部门颁布的GLP。 （3）国务院药品监督管理部门于2001年制定 的《药物非临床研究机构资格认定管理办法 （试行）》（征求意见稿）、《药物非临床研 究机构资格认定检查工作程序》（征求意见 稿）、《药物非临床研究机构资格认定检查标 准（试行）》（征求意见稿）。
3、GLP的主要内容
• 我国现行GLP共设置九个章节，包括如下主要内容： • 第一章 总则，明确实施GLP目的和GLP适用范围。
• 第二章 组织机构和人员，对药物非临床安全性评价研究 机构的组织结构和人员的资质，尤其是研究机构负责人、 研究人员、研究专题负责人和质量管理人员的资质与工作 职责做了规定。 • 第三章 实验设施，对实验所需要的设施，如设计合理、 配置适当的动物饲养设施、 饲料、垫料、笼具及其它动物 用品的存放设施、供试品和对照品的处置设施、工作需要 设立相应的实验室、保管实验方案、各类标本、原始记录 、总结报告及有关文件档案的设施和环境调控设施等提出 管理要求。
（一）新药的定义
1、国际上对新药定义的两种标准
（1）是否在一国内生产过 （2）是否已在一国内上市销售过 按照WTO的国民待遇原则，我国以是否已在国内上市销 售为判断标准来定义新药。
2、我国《药品管理法实施条例》对新药的定义
（1）新药，是未曾在中国境内上市销售的药品。 （2）对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应 症的药品注册按照新药申请的程序申报，但改变剂型而不 改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批准后 不发给新药证书（靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型 除外）。
（二）新药的研发过程 1.新化合物实体的发现 2.临床前研究和研究新药申请（IND， 即申请临床试验） 3.临床研究与新药申请（NDA） 4.上市及监测
1、新化来自百度文库物实体的发现
新化合物实体的发现过程是指通过计算机药物分 子设计或通过植物、动物、矿物、微生物、海洋 生物等多种途径获取新的化学物质，并将这些化 学物质在特定的体内外药理模型上进行评价筛选， 以发现具有新颖结构类型和显著药理特性的先导 化合物。 在发现先导化合物后，经过处理得到一系列与先 导化合物结构类似的物质，进行定量构效关系研 究，以优化化合物的治疗指数，从中选择一个最 佳化合物作为新化学实体（new chemical entities, NCEs）。
返 回
2、GLP认证的程序
1
报送申 请资料
2
现场检 查通知
3
现场检 查
4
末次会 议
第三节 药物临床试验质量管理 规范（GCP）
一、GCP的概念与渊源 二、GCP的主要内容 三、伦理委员会
一、GCP的概念与渊源、
GCP是Good Clinical Practices的缩写，中文名 称为“药品临床试验质量管理规范”，是 规范药品临床试验全过程的标准规定。 1998年3月2日卫生部颁布了《药品临床试 验管理规范(试行)》。 1998年后，对药品临床试验管理规范进行 讨论修改，2003年9月1日起正式实施。
• 第四章 仪器设备和实验材料， 对实验过程中用 的仪器设备和实验材料，如仪器设备的放置环境 、使用、清洁保养、测试校正，供试品和对照品 ，试剂和溶液等提出管理要求。 • 第五章 标准操作规程，对实验操作所涉及的规 程和管理制度，如质量保证程序； • 供试品和对照品的管理制度，动物房和实验室的 各项管理制度，实验设施和仪器设备的维护、保 养、校正、使用和管理制度；实验动物管理制度 等。 • 第六章 研究工作的实施，包括实验所涉及的硬 件软件的编号，实验方案编制、审核与标准格式 ，实验报告的编写、审核与批准等。
Ⅲ 期 补 充 临 床 实 验 不 良 反 应 观 察
Ⅳ 期
登 记
初 步 临 床 药 理
安 全 性 研 究
确认 疗效 和 不良 反应
1、新药的临床前研究
研究的主要内容：制备工艺（中药制剂包 括原材料的来源、加工及炮制）、理化性 质、纯度、检验方法、处方筛选、剂型、 稳定性、质量标准、药理、毒理、动物药 代动力学等研究。其中新发现的中药材的 临床前研究的主要内容还应包括来源、生 态环境、栽培（养殖）技术、采收处理、 加工炮制等研究。
（1）临床试验---I期临床试验
是对新药进行初步的临床药理学及人体安 全性评价试验。
为制定给药方案（如一天吃几次，一次的 剂量等问题）提供依据。 此阶段需要完成病例数一般为20-30例。
（2）临床试验---II期临床试验
II期临床试验也称为随机盲法对照试验。
对新药有效性及安全性做出初步评价，推 荐临床给药剂量。 此阶段需要完成病例数一般为≥100例。
2、新药的临床研究
新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验： （1）新药的临床试验分为四期即I期临床、II期临 床、III期临床、IV期临床进行。 （2）生物等效性试验是评价同一药物不同剂型临 床药效的方法。 同一药物，不同厂家生产的两种药物制剂产品， 如果生物利用度相等，称为生物等效，可认为这 两种药物制剂将产生相似的治疗效果。反之，如 果生物利用度不相等，称为生物不等效，两种的 生产和治疗效果也就不同。
4、上市及监测
新药上市后的监测就是通常我们所说的临床试验 IV期，主要是对新药的毒理学和副作用进行进一 步的研究。
三、新药研发领域监管的主要法规
1、GLP（ Good Laboratory Practices ）药 物非临床研究质量管理规范 2、GCP （Good Clinical Practices ）药物 临床试验质量管理规范 3、Declaration of Helsinki 赫尔辛基宣言
（5）生物等效性试验
生物等效性试验主要针对仿制药品。如果仿制 药品与其所仿制的药品生物不等效，那么这种仿制 药品是不能被批准上市的。对于等效性试验，需要 对下面的概念进行理解： 生物利用度是指某种药剂在经血管外途径给药后， 其吸收的程度，可以视制剂中主药进入体循环的数 量和速率来衡量。生物利用度是药物制剂质量的重 要指标，能对临床疗效提供直接的证明。 药物颗粒的大小和赋形剂的不同都可能影响药物 的生物利用度。 通常需要做生物利用度或生物等效性试验的药物 主要有：治疗指数窄的药物（治疗指数是指毒性浓 度与有效浓度的比）、水溶性低的药物、溶解速度 慢的药物、在胃肠道中容易转化或在肠胃中不稳定 的药物、有特殊理化性质的药物等。
• 第七章 资料档案，实验方案、标本、原始资料 、文字记录和总结报告的原件、与实验有关的各 种书面文件、质量保证部门的检查报告等按标准 操作规程的要求整理交资料档案室保存至少5年。 并按标准操作规程的要求编号归档。 质量容易变 化的标本，如组织器官、电镜标本、血液涂片等 的保存期，应以能够进行质量评价为时限。 • 第八章 监督检查 ，国家食品药品监督管理局负 责组织实施对非临床安全性评价研究机构的检查 。 • 第九章 附则，术语的定义解释等。
2、临床前研究和研究新药申请（IND， 即申请临床试验）
这一阶段的药物在国外统称为“申请作 为临床研究用新药”（investigational new drug, IND）。临床前研究工作包括： （1）药学研究。 （2）药理毒理学研究。
（1）药学研究
包括候选药物的合成工艺、提取方法、理化性 质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、 检验方法、质量指标、稳定性考察研究等。 中药制剂包括原药材的来源、加工及炮制等； 生物制品包括菌毒种、细胞株、生物组织等起 始材料的质量标准、保存条件、遗传稳定性的 研究等。
（二）新药研发的过程
(一)新药的研发内容
1、新药的临床前研究 2、新药的临床研究 3、上市后进行的监测与评价
新药研发项目
临床前研究
临床研究
生产和上市后研究 新 药 申 请 后 续 工 作
药 学 研 究
药 理 毒 理 研 究
Ⅰ 期
人 体 安 全 性 实 验
Ⅱ 期 治 疗 作 用 初 步 评 价 扩 大 临 床 实 验
国内： 1993年12月，原国家药品监督管理局颁布 了“药品非临床研究质量管理规定”(试行)； 2002年，开始在农药行业实施GLP； 随后，国家食品药品监督管理局（SFDA） 在不断总结经验的基础上对GLP进行了三次 修订： （1）1999年10月14日,SDA首次修改发布 《药品非临床研究质量管理规范(试行)》 （2）2003年08月13日再次修订GLP （3）2007年04月16日,SFDA第三次修订GLP 规范,将GLP规范由试行改为正式实施。