血管紧张素 ppt课件
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肾素-血管紧张素系统药理-精品医学 课件
2、在肾素活性增高的大鼠，氯沙坦增加 肾血流量与肾小球滤过率，并减少近 曲小管对水分与 NaCl 的重吸收。
3、氯沙坦对高血压、糖尿病合并肾功能 不全患者也有保护作用。
4、大剂量降低血浆尿酸水平，该作用是 氯沙坦独有的。
〔应用〕治疗各型高血压
• 缬沙坦（代文）
•
对 AT1 受体的亲和力比其对 AT2 受
• 苯那普利(洛汀新)
• 苯那普利为前药，在肝脏中水解为苯 那普利酸起效。口服吸收快，1h 起效， 约 4h 作用达高峰。
• 苯那普利作用强，持效时间长，日服一 次即可。
第三节 AT1受体阻断药
• 本 类 药 有 氯 沙 坦 (losartan) 、 缬 沙 坦 (valsartan) 、 伊 贝 沙 坦 （ erbesartan) 、 坎替沙坦（candesantan）
体的亲和力强 24000 倍。原发性高血压
患者口服缬沙坦 80mg ，在给药后 4 ～
6h 获最大降压效果，降压作用可持续
24h，缬沙坦长期给药也能逆转左室肥
厚和血管壁增厚。
• 伊贝沙坦
•
是一强效、长效的 AT1 受体拮抗药。
对 AT1 受体的选择性比 AT2 受体高
8500～10000 倍。
• 1.试述血管紧张素转化酶抑制药药理作 用和应用。
8、含 -SH 化学结构的 ACE 抑制药 的不良反应：
含有 -SH 基团的卡托普利可产生味觉 障碍、皮疹与白细胞缺乏等与其他含 SH 的药物(如青霉胺)相似的反应。
常用ACE抑制药的特点
卡托普利 captopril
[药理作用] 1.降压作用 快速30min、持续时间10h 2.靶器官保护作用 自由基清除作用
5.长期或大量使用时可出现低血压、心动 过速、头痛、头晕等。
3、氯沙坦对高血压、糖尿病合并肾功能 不全患者也有保护作用。
4、大剂量降低血浆尿酸水平，该作用是 氯沙坦独有的。
〔应用〕治疗各型高血压
• 缬沙坦（代文）
•
对 AT1 受体的亲和力比其对 AT2 受
• 苯那普利(洛汀新)
• 苯那普利为前药，在肝脏中水解为苯 那普利酸起效。口服吸收快，1h 起效， 约 4h 作用达高峰。
• 苯那普利作用强，持效时间长，日服一 次即可。
第三节 AT1受体阻断药
• 本 类 药 有 氯 沙 坦 (losartan) 、 缬 沙 坦 (valsartan) 、 伊 贝 沙 坦 （ erbesartan) 、 坎替沙坦（candesantan）
体的亲和力强 24000 倍。原发性高血压
患者口服缬沙坦 80mg ，在给药后 4 ～
6h 获最大降压效果，降压作用可持续
24h，缬沙坦长期给药也能逆转左室肥
厚和血管壁增厚。
• 伊贝沙坦
•
是一强效、长效的 AT1 受体拮抗药。
对 AT1 受体的选择性比 AT2 受体高
8500～10000 倍。
• 1.试述血管紧张素转化酶抑制药药理作 用和应用。
8、含 -SH 化学结构的 ACE 抑制药 的不良反应：
含有 -SH 基团的卡托普利可产生味觉 障碍、皮疹与白细胞缺乏等与其他含 SH 的药物(如青霉胺)相似的反应。
常用ACE抑制药的特点
卡托普利 captopril
[药理作用] 1.降压作用 快速30min、持续时间10h 2.靶器官保护作用 自由基清除作用
5.长期或大量使用时可出现低血压、心动 过速、头痛、头晕等。
第23章 肾素-血管紧张素系统药物 自学ppt课件
卡托普利(captopril开博通，巯甲丙脯酸)
生 物 利 用 度 75% ， 食 物 影 响 吸 收 ， 口 服
30min作用 持续8-12h。 作用 : 降压作用较强，血压降低 15-25% ，心率 不变、
改善肾血流量。
应用 1.治疗高血压：合用利尿药,效应↑，死亡率和
病残率↓
2. 充血性心衰：对强心苷和利尿药无效者常有 效。
依那普利（enalapril）
口服不受食物影响，起效缓慢，作用持续 24h,1次/d，降低肾血管阻力，肾血流量↑， 心率不变，对血糖和血脂影响不大。
主要治疗高血压、充血性心衰。不含巯基， 无蛋白尿、味觉障碍、白细胞减少。
第三节
血管紧张素Ⅱ(AT1)受体阻断药
90年代，氯沙坦（losartan）第一个非肽类AT1 受体拮抗药用于临床，缬沙坦、依白沙坦、坎地沙坦 等。
（5）作用于肾小球出、入球小动脉AT1受体，减少肾
AngⅡ参与重构：
（1）AngⅡ增加心肌细胞内DNA,RNA含量及代谢转化， 增强蛋白质合成，促进心肌肥厚。 （2）AngⅡ还快速诱导c-fos,c-myc,c-jun原癌基因的 表达，促进细胞生长繁殖，参与重构。
第二节
血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）
6. 阻止心血管病理性重构
阻止或逆转心肌肥厚和血管平滑肌增殖。
临床应用：
1.治疗高血压 特点（1）对轻、中度高血压,单用可控制。 （2）合用利尿药,效应↑。 （3）对肾性高血压（肾素高）疗效突出。 （4）对伴心衰、糖尿病肾病高血压，可为首选。 （5）逆转心血管重构作用强。
2．充血性心衰（CHF）、心肌梗死
（4）活性物质与药物：AngⅡ负反馈调节肾素分泌 （AngⅡ↑，肾素分泌↓） AngⅡ受体拮抗药、ACEI均促进肾素释放； 扩血管作用的NO、、缓激肽，低血钾促肾素释放。
血管紧张素
感谢观看
正常情况下，由于肾素分泌很少，血中血管紧张素也少，对血压调节不起明显作用。但当大失血时，由于动 脉血压显著下降使肾血流量减少，血管紧张素生成增多，对防止血压过度下降而使血压回升却起重要作用。肾血 管长期痉挛或狭窄的患者，因肾血流量减少，血管紧张素生成增多可导致肾性高血压。
研究概况
肾素是肾小球旁器的近球细胞分泌的一种蛋白水解酶。当动脉血压降低，循环血量减少，交感神经兴奋时， 分泌增加（见肾素）。肾素在血液内存活约1小时，这期间催化血浆中的血管紧张素原（由肝脏合成后进入血浆） 不断生成血管紧张素Ⅰ（10肽），血管紧张素Ⅰ可刺激肾上腺髓质释放肾上腺素和具有较弱的缩血管作用。血管 紧张素Ⅰ形成几秒钟之内，被血液和肺组织中的血管紧张素转换酶降解，生成血管紧张素Ⅱ（8肽），在血液内存 活约1分钟，就被氨基肽酶水解为血管紧张素Ⅲ（7肽）。后者促进醛固酮分泌，并对肾血管有收缩作用，它随即 被血液和组织内的血管紧张素酶所灭活。血管紧张素Ⅱ、Ⅲ的生物活性较强，而血中血管紧张素Ⅲ的浓度较低。 故以血管紧张素Ⅱ的活性最强，使微动脉收缩，外周阻力升高；使静脉收缩，回心血量增多，心室充盈压增高， 有利心脏射血；它刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮，后者又可促进远曲小管和集合管对钠和水的重吸收，增加 细胞外液量，从而恢复循环血量；这两方面的作用使血压回升，在严重失血时，它使动脉压至少回升到正常的半 程。它还直接作用于脑，增强交感缩血管紧张活动；引起渴觉和饮水行为；并能刺激抗利尿激素和促肾上腺皮质 激素的分泌。肾素-血管紧素约需20分钟才能发挥完全作用，但持续时间较长。血浆中经常存在血管紧张素原和 转换酶等，肾素的释放是决定血浆中血管紧张素浓度的关键性条件。肾素、血管紧张素、醛固酮三者是一个相连 的作用系统，称为肾素-血管紧张素系统或肾素-血管紧张素-醛固酮系统。
药理学课件：23 肾素血管紧张素系统药理
肾素抑制剂
血管紧张素原 肾素
血管紧张素Ⅰ 转化酶
血管紧张素Ⅱ 激动
AT1受体
降解产物
缓激肽
激肽酶Ⅱ
抑制
抑制 ACEI
AT2受体
缓激肽受体
激肽原
阻断
AT1RB
血管平滑肌松弛
血管收缩
醛固酮
平滑肌细胞 增殖肥大
外周阻力下降
外周阻力增加 保钠保水排钾 心血管重构
血压下降
血压升高
血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素Ⅱ受体阻断药作用环节
抗心肌缺血与心肌保护作用(缓激肽) 增敏胰岛素受体（缓激肽）
卡托普利及其他多种ACEI能增加糖尿病与高血 压患者对胰岛素的敏感性。
临床应用
1. 治疗高血压： ACEI治疗高血压疗效好 轻中度高血压--单用ACEI 加用利尿药增效，比增加剂量更有效 肾性高血压因伴肾素增高，ACEI特别有效 对心、肾、脑等器官有保护作用，且能阻止或 逆转心血管病理性重构 对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人ACEI 为首选药
清除自由基，保护缺血心肌。 • 可用于高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病肾病
（FDA批准唯一用于此病的ACEI） • 毒性小，耐受性好。
其他ACEI
依那普利（enalapril)：在体内需转化，起效慢（药 后4-6h达峰值）， 维持时间长（24h）； 作用强（ ACE抑制作用是卡托普利10倍)。 福辛普利（fosinopril)：属前药，需转化起效； 亲 脂性高，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而短； 经肝肾双通道排泄，在肝/肾功能减退者，不需减量 ，较少引起蓄积中毒。
作用于RAS的药物分类
1、肾素抑制剂 2、血管紧张素转化酶抑制药 Angiotensin
血管紧张素药物 ppt课件
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10
血管紧张素Ⅱ
最强的升压活性物质
升压效力比NA强40 ~ 50倍
10-7的稀释液 仍有收缩血管作用
Asp-Arg-Val-Try-Ile-His-Pro-Phe
（天-精-缬-酪-异-组-脯-苯）
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11
血管紧张素转化酶即缓激肽酶
血缓管激紧 张肽素酶转 化 酶
(AC E)
缓激肽
HO
H
O
HS
N
O
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15
结构和命名
1-[(2S) -2- 甲基-3-巯基--1-氧代丙基）]-L-脯氨酸
(2S)-1-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl] pyrrolidine2-carboxylic acid (EP)
HS H
HO N O
O
CH3
HS CH2 CHCO N 3 21 1
ACE是一种含锌二肽外切酶 与羧肽酶A有相似之处（常见的含锌蛋白水解酶）
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21
羧肽酶A水解多肽链的C-端氨基酸作用机制
ACE水解多肽底物C-端的两个氨基酸作用机制
合成双电荷酶抑制剂
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22
假想的结合方式
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23
血管紧张肽转化酶抑制剂的发现
70年代，发现L—苄基琥珀酸是羧肽酶A的强抑制剂 由此设计ACE抑制剂分子模型－－琥珀酰氨基酸
COOH
巯甲丙脯酸 Captopril
两个手性碳 (S，S)
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16
发现
认识到肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系 Squibb研究抗高血压的新药 可有三个方法：
1，合成天然的活性物质 2，随机筛选 3，根据受体模型，从头设计
肾素-血管紧张素系统药理 ppt课件
管重构的作用
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20
二、AT1受体拮抗药与ACE抑制药比较及 合理用药
1.AT1受体拮抗药作用比ACE抑制药更完全； 2.缺乏缓激肽-NO途径的心血管保护作用； 3.AT1受体拮抗药不产生缓激肽等引起的咳嗽； 4. 无增敏胰岛素和降低血浆纤维蛋白原的作用； 5. 在治疗高血压、心力衰竭时疗效相似。
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15
【体内过程】 口服吸收快，生物利用度为75％，食物能影响其吸收，因此宜在 进餐前服用。 血浆蛋白结合率约为 3O％。 在体内分布较广，但中枢神经系统及哺乳妇女乳汁中的浓度较 低。 T1/2为2h， 约40％～50％以原形从肾脏排出， 其余部分则以其代谢物形式从肾脏排泄。
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16
【体内过程】 口服吸收快，生物利用度75%，宜饭前1小时服用。
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12
【临床应用】
1.高血压：可单用或与其他抗高血压药合用。 2.充血性心力衰竭：可降低病死率。 3.心肌梗死：保护缺血心肌，改善心功能和降低病死率。 4.糖尿病性肾病：FDA唯一批准的用于该病治疗的ACE抑制药。
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13
【不良反应】
毒性小。可有咳嗽、青霉胺样反应等。 禁用于双侧肾A狭窄患者。
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14
四、常用ACEI的特点
卡托普利（captopril）
是第一个口服有效的含巯基ACEI。 【药理作用】 降压作用起效快，口服后 30min开始降压， 1h 达高峰。降压效果与患者的RAS活动状态有关。 含有一SH基团，有自由基清除作用，对与自由基有关的心血管 损伤如心肌缺血再灌注损伤有防治作用。
6. 妊娠与哺乳：
7. 血管神经性水肿：
8. 含-SH化学结构的ACE抑制药的不良反应： 味觉障碍、皮疹、白细胞缺乏（青霉胺样反应）。
肾素-血管紧张素系统药理 ppt课件
通过减少氧自由基产生、抑制缓激肽降解等， 保护血管内皮，恢复内皮细胞依赖性血管舒张 作用
抗动粥作用与抗氧化，减少LDL氧化有关。
抗心肌缺血与心肌保护：
可能与激肽B2受体、PKC等有关。
对胰岛素敏感性的影响：
增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。 推测由缓激肽介导。
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18
2.临床应用
高血压：疗效好
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2
思考：
AT1受体拮抗药与ACEI比较及 合用问题
PPT课件
3
第一节 肾素-血管紧张素系统
（renin-angiotensin system,RAS）
RAS是一个重要体液系统,在调节心血管系 统的正常生理功能与高血压、心肌肥大、充血 性心力衰竭等的病理过程中具有重要作用。
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4
PPT课件
PPT课件
12
PPT课件
13
否
PPT课件
14
二、药理作用与应用
1.基本药理作用 阻止AngⅡ的生成：
取消AngⅡ收缩血管、刺激醛固酮释放、增 加血容量、升血压与促心血管肥大增生等作用
利于防治高血压、心衰与心血管重构。
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15
保存缓激肽的活性：
动物实验与临床观察发现长期用ACEI降压时， 其降压作用与血浆AngⅡ水平无平行关系。提 示，ACEI阻止AngⅡ的生成不是它降压的唯一 机制。
Angiotensin Ⅱ Angiotensin Ⅱ receptor
Angiotensin Ⅱ receptor antagonists
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Hale Waihona Puke 8Blood Pressure↑
第二节 血管紧张素转化酶抑制药
抗动粥作用与抗氧化，减少LDL氧化有关。
抗心肌缺血与心肌保护：
可能与激肽B2受体、PKC等有关。
对胰岛素敏感性的影响：
增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。 推测由缓激肽介导。
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18
2.临床应用
高血压：疗效好
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2
思考：
AT1受体拮抗药与ACEI比较及 合用问题
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3
第一节 肾素-血管紧张素系统
（renin-angiotensin system,RAS）
RAS是一个重要体液系统,在调节心血管系 统的正常生理功能与高血压、心肌肥大、充血 性心力衰竭等的病理过程中具有重要作用。
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4
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12
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13
否
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二、药理作用与应用
1.基本药理作用 阻止AngⅡ的生成：
取消AngⅡ收缩血管、刺激醛固酮释放、增 加血容量、升血压与促心血管肥大增生等作用
利于防治高血压、心衰与心血管重构。
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15
保存缓激肽的活性：
动物实验与临床观察发现长期用ACEI降压时， 其降压作用与血浆AngⅡ水平无平行关系。提 示，ACEI阻止AngⅡ的生成不是它降压的唯一 机制。
Angiotensin Ⅱ Angiotensin Ⅱ receptor
Angiotensin Ⅱ receptor antagonists
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Hale Waihona Puke 8Blood Pressure↑
第二节 血管紧张素转化酶抑制药
心血管药理-肾素-血管紧张素系统及其抑制剂RAS-PPT课件
信号 转导
激活蛋白磷酸酶（Typ和Ser/ThyPTP）， 导致各种激酶（如MAPKs）水解失活； 延迟整流钾通道开放；T型钙通道关闭； 激活激肽/NO/cGMP途径
调控
上调：糖皮质激素、 cAMP 、细胞因 上调：胰岛素、胰岛素样生长因子、 子、心脏肥厚、心肌梗死 IL-1β、重构心脏的间质区 下调：心衰时心肌 下调：糖皮质激素、phorbol ester、NE
二、血管紧张素转换酶抑制剂
（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）
ACEI化学结构与分类
与Zn2+结合的基团 巯基(SH)
羧基(COOH) 膦酸基(POO-)
举例 卡托普利 依那成的含Zn2+的金属蛋白水 解酶
㈤血管紧张素受体（angiotensin receptor） • AngⅡ • AngⅢ • Ang（1-7） • AngⅣ ？ ？ AT1 AT2 AT3 AT4
AT1和AT2受体的主要特征
受体 类型 选择性 激动剂 分布 AT1 AngⅡ＞ AngⅢ＞＞ AngⅠ 血管、肾、肾上腺、肝、肺、脑、甲 状腺、子宫、卵巢 AT2 AngⅡ≈ AngⅢ＞AngⅠ 胚胎组织、成年肾上腺髓质、脑、生殖 系统
功能
平滑肌收缩，醛固酮和ADH释放，肾 释放NO，部分拮抗AT1受体的作用. 小管钠重吸收，中枢和外周交感激活， 血管扩张、抗增殖、促进凋亡 . 血管增生和心肌肥厚等 激活PLC，升高IP3和DAG，导致 [Ca2+]i升高和PKC激活;激活PLA2;激 活PLD2;抑制AC;激活电压依赖性钙通 道;激活各种激酶(MAPKs、JAKSTAT 及SAPKs途径)；激活 NADH/NADPH氧化酶。
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O COOH
HS H
N 2-甲基丙酰基与S1′结合。
His
巯基与Zn2+结合
Glu
O
N NH
O
Zn2+
H
His
HS
N
NH
O O
Glu
吡咯环与S2′结合
S1' S2'
Ty r
CH3
HO
N
OH
O
O
NH2
OH
H2N
NH
羧基离子对结合 酶起重要作用
Ser
Arg
酰胺的羰基则可和受体形成氢键
血管紧张素转化酶抑制剂 ACEI
血压升高
阻断
一种复杂、阻高断 效调节血流量，电解质平衡以及动脉血压所必需的高效系统。
血管紧张素转化酶
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-PheHis-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser
血管紧张素原 Angiotensinogen
肾素 Renin
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-ProPhe-His-Leu
含羧基的 ACEI
依那普利 enalapril
1984年在美国上市 用α-羧基苯丙胺代替巯基 引入第二个羧基后，改善吸收， 可进入中枢，再制成单乙酯成为前药， 为长效抗高血压药 药用马来酸盐
雷米普利Ramipril
COOH
O
H
N
N
H3C
O
O CH3
1989年在德国上市 最大降压作用出现在口服后4-8h 半衰期长110h
血管紧张素
抗高血压药物的主要类型（按其作用机理分类）
药物类型 交感神经药物
作用机制 作用于中枢神经系统的药物 作用于神经末梢的药物 β-肾上腺素受体拮抗剂
代表药物 盐酸可乐定 胍法辛 莫索尼定 利舍平 胍乙啶 普萘洛尔 美托洛尔
血管扩张药物
α、α/β肾上腺素受体拮抗剂 神经节阻断药 钾通道调节剂
哌唑嗪 美卡拉明 潘必定 肼屈嗪 双肼屈嗪 米诺地尔
分子中有两个手性碳原子，为SS构型， 呈左旋性
具酸性 羧酸 pKa 3.7 巯基 弱酸性 pKa 9.8
卡托普利 Captopril
2、药理作用
O COOH
HS
N
H
药理作用
口服有效的ACE抑制剂 舒张外周血管 降低醛固酮分泌
–影响钠离子的重吸收 –降低血容量
应用
用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不 全等。
卡托普利 Captopril （开博通，巯甲丙脯酸）
O COOH
HS
N
H
第一个口服有效的ACE抑制剂 1981年在美国上市。
卡托普利 Captopril
1、 1-[（2S）-2-甲基-3-巯基1-氧代丙基]-L-脯氨酸
又名：开博通，巯甲丙脯酸
脯氨酸 的衍生物 1-N原子取代基 —— 甲基和巯基取代的丙酰基
O COOH
HS
N
H
时间
药物
84 美 enalapril
87 美 lisinopril
88 法 perindopril
88 日 alacepril
89 德 ramipril
89 美 quinapril
89 日 delapril
时间 90 瑞士 90 瑞士 91 美 93 法 94 日 95 荷兰 95 美
血管紧张素I Angiotensin I
血管紧张素转化酶 ACE
ACEI ARB
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-
Phe 血管紧张素II Angiotensin II
Angiotensin II受体
血管收缩
醛固酮 Aldosterone
血容量增加
血压升高
卡托普利 与 ACE 的相互作用
稳定性：不稳定，见光或在水溶液中， 易氧化生成二硫化物
鉴别：与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯， 呈红色
卡托普利 Captopril
4、体内代谢
【吸收】口服起效迅速， 70%肠道吸收， tmax = 1 h
【分布】 【代谢】 t 1/2 = 4-8 h
－ 小部分在肝进行甲基化； － 大部分在血中氧化为二硫化物。
HS
O
COOH
N
脯氨酸的羧基酯化后脂 溶性增加，利于吸收， 作用时间延长；羧基被 酯基、酮基、酰胺基、PO3H2等取代，活性有 所减弱。
H CH3
-CH2CH(CH3)-骨架可由 -CH=CH-代替，活性有 所降低。
五元环引入双键后成平面环， 仍保持活性；环上3位引入亲 脂性基团可增加活性，延长 作用时间。
含羧基的 ACEI
螺普利 spirapril
H3CH2CO
O CH3
S S
N
N
H O
COOH
1995年在荷兰上市 最大降压作用出现在口服后4-8h 作用维持24h
二硫化物可在组织中再还原为活性状态，在肾、肺血管等部位抑制局部 ACE，这可解释肾、肺中的ACE受卡托普利抑制时间远比血浆中长的 现象，也可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原因。
【排泄】 约50％以原型药经肾排出 或以其二硫化物的半胱氨酸结合物从尿中排泄
卡托普利 Captopril
5、构效关系
相继上市了多个ACEI （表4-6）
-SH引起的不良反应： －用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高； －味觉丧失、蛋白尿的副作用。
卡托普利 Captopril
3、理化性质
O COOH
HS
N
H
性状与溶解性
白色或类白色结晶粉末，略有大蒜气味 25℃可溶于水、甲醇、乙醇、三氯甲烷… 结晶性固体稳定性好 甲醇溶液稳定 水溶液易发生氧化反应——二硫化物
RAS系统
肾素－血管紧张素－醛固酮系统 RAS or RAAS （Renin-angiotensin-aldosterone system）
血管紧张素原 (angiotensinogen)
肾素
血压上升 血管收缩 或 醛固酮分泌
血管紧张素 I Ang. I
血管紧张素 II Ang. II
血管紧张 素II受体
NO供体药物
硝普钠 硝酸甘油
作用于RAS系统药 血管紧张素转化酶抑制剂ACEI
物
血管紧张素受体拮抗剂ARB
卡托普利 依那普利 雷米普利 氯沙坦 坎地沙坦酯 缬沙坦
钙通道阻滞剂
CCB
硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓
利尿药
降低血容量
氢氯噻嗪 氨苯蝶啶 螺内酯
其他类
中枢2受体激动剂、作用于毛细小动脉的药物、 影响肾上腺素能神经递质的药物
药物 cilazapril benazepril fosinopril trandolapril imidapril spirapril moexipril
卡托普利 构效关系
L-脯氨酸换成D构型，活性大大降低。
用苯丙氨酸或碱性氨基酸置换，可保
留活性。
含巯基、羧基、磷 酸基等锌结合基团， 以巯基活性最高， 但有副作用，酯化 后可降低。
HS H
N 2-甲基丙酰基与S1′结合。
His
巯基与Zn2+结合
Glu
O
N NH
O
Zn2+
H
His
HS
N
NH
O O
Glu
吡咯环与S2′结合
S1' S2'
Ty r
CH3
HO
N
OH
O
O
NH2
OH
H2N
NH
羧基离子对结合 酶起重要作用
Ser
Arg
酰胺的羰基则可和受体形成氢键
血管紧张素转化酶抑制剂 ACEI
血压升高
阻断
一种复杂、阻高断 效调节血流量，电解质平衡以及动脉血压所必需的高效系统。
血管紧张素转化酶
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-PheHis-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser
血管紧张素原 Angiotensinogen
肾素 Renin
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-ProPhe-His-Leu
含羧基的 ACEI
依那普利 enalapril
1984年在美国上市 用α-羧基苯丙胺代替巯基 引入第二个羧基后，改善吸收， 可进入中枢，再制成单乙酯成为前药， 为长效抗高血压药 药用马来酸盐
雷米普利Ramipril
COOH
O
H
N
N
H3C
O
O CH3
1989年在德国上市 最大降压作用出现在口服后4-8h 半衰期长110h
血管紧张素
抗高血压药物的主要类型（按其作用机理分类）
药物类型 交感神经药物
作用机制 作用于中枢神经系统的药物 作用于神经末梢的药物 β-肾上腺素受体拮抗剂
代表药物 盐酸可乐定 胍法辛 莫索尼定 利舍平 胍乙啶 普萘洛尔 美托洛尔
血管扩张药物
α、α/β肾上腺素受体拮抗剂 神经节阻断药 钾通道调节剂
哌唑嗪 美卡拉明 潘必定 肼屈嗪 双肼屈嗪 米诺地尔
分子中有两个手性碳原子，为SS构型， 呈左旋性
具酸性 羧酸 pKa 3.7 巯基 弱酸性 pKa 9.8
卡托普利 Captopril
2、药理作用
O COOH
HS
N
H
药理作用
口服有效的ACE抑制剂 舒张外周血管 降低醛固酮分泌
–影响钠离子的重吸收 –降低血容量
应用
用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不 全等。
卡托普利 Captopril （开博通，巯甲丙脯酸）
O COOH
HS
N
H
第一个口服有效的ACE抑制剂 1981年在美国上市。
卡托普利 Captopril
1、 1-[（2S）-2-甲基-3-巯基1-氧代丙基]-L-脯氨酸
又名：开博通，巯甲丙脯酸
脯氨酸 的衍生物 1-N原子取代基 —— 甲基和巯基取代的丙酰基
O COOH
HS
N
H
时间
药物
84 美 enalapril
87 美 lisinopril
88 法 perindopril
88 日 alacepril
89 德 ramipril
89 美 quinapril
89 日 delapril
时间 90 瑞士 90 瑞士 91 美 93 法 94 日 95 荷兰 95 美
血管紧张素I Angiotensin I
血管紧张素转化酶 ACE
ACEI ARB
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-
Phe 血管紧张素II Angiotensin II
Angiotensin II受体
血管收缩
醛固酮 Aldosterone
血容量增加
血压升高
卡托普利 与 ACE 的相互作用
稳定性：不稳定，见光或在水溶液中， 易氧化生成二硫化物
鉴别：与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯， 呈红色
卡托普利 Captopril
4、体内代谢
【吸收】口服起效迅速， 70%肠道吸收， tmax = 1 h
【分布】 【代谢】 t 1/2 = 4-8 h
－ 小部分在肝进行甲基化； － 大部分在血中氧化为二硫化物。
HS
O
COOH
N
脯氨酸的羧基酯化后脂 溶性增加，利于吸收， 作用时间延长；羧基被 酯基、酮基、酰胺基、PO3H2等取代，活性有 所减弱。
H CH3
-CH2CH(CH3)-骨架可由 -CH=CH-代替，活性有 所降低。
五元环引入双键后成平面环， 仍保持活性；环上3位引入亲 脂性基团可增加活性，延长 作用时间。
含羧基的 ACEI
螺普利 spirapril
H3CH2CO
O CH3
S S
N
N
H O
COOH
1995年在荷兰上市 最大降压作用出现在口服后4-8h 作用维持24h
二硫化物可在组织中再还原为活性状态，在肾、肺血管等部位抑制局部 ACE，这可解释肾、肺中的ACE受卡托普利抑制时间远比血浆中长的 现象，也可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原因。
【排泄】 约50％以原型药经肾排出 或以其二硫化物的半胱氨酸结合物从尿中排泄
卡托普利 Captopril
5、构效关系
相继上市了多个ACEI （表4-6）
-SH引起的不良反应： －用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高； －味觉丧失、蛋白尿的副作用。
卡托普利 Captopril
3、理化性质
O COOH
HS
N
H
性状与溶解性
白色或类白色结晶粉末，略有大蒜气味 25℃可溶于水、甲醇、乙醇、三氯甲烷… 结晶性固体稳定性好 甲醇溶液稳定 水溶液易发生氧化反应——二硫化物
RAS系统
肾素－血管紧张素－醛固酮系统 RAS or RAAS （Renin-angiotensin-aldosterone system）
血管紧张素原 (angiotensinogen)
肾素
血压上升 血管收缩 或 醛固酮分泌
血管紧张素 I Ang. I
血管紧张素 II Ang. II
血管紧张 素II受体
NO供体药物
硝普钠 硝酸甘油
作用于RAS系统药 血管紧张素转化酶抑制剂ACEI
物
血管紧张素受体拮抗剂ARB
卡托普利 依那普利 雷米普利 氯沙坦 坎地沙坦酯 缬沙坦
钙通道阻滞剂
CCB
硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓
利尿药
降低血容量
氢氯噻嗪 氨苯蝶啶 螺内酯
其他类
中枢2受体激动剂、作用于毛细小动脉的药物、 影响肾上腺素能神经递质的药物
药物 cilazapril benazepril fosinopril trandolapril imidapril spirapril moexipril
卡托普利 构效关系
L-脯氨酸换成D构型，活性大大降低。
用苯丙氨酸或碱性氨基酸置换，可保
留活性。
含巯基、羧基、磷 酸基等锌结合基团， 以巯基活性最高， 但有副作用，酯化 后可降低。