弥漫性轴索损伤
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一：弥漫性轴索损伤、多发脑 挫裂伤、弥漫性脑肿胀的相关
问题
神经外科 杨刚
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弥漫性轴索损伤
的研究进展
弥漫性轴索损伤(diffuse axonal injury，DAI) 是由于头部在成角或旋转加缄速运动中，周围脑组 织与中央脑组织之间由于质量不同而产生相对运动， 在脑组织内产生剪切力和牵张力，作用于神经纤维 造成轴索的剪切伤或牵拉伤。损伤以轴索断裂、回 缩和最后的神经纤维分解为特征。典型的DAI易发 生在胼胝体、皮髓质交界区、上部脑干及基底节等 部位。既可作为原发性脑损伤而独立存在，也可与 其它重型原发性脑损伤同时产生，作为伴发损伤而 存在。 DAI在颅脑损伤死亡患者中占29％～43％， 占重型颅脑损伤的20％，其临床特点为病情危重、 昏迷时间长、伤残率和病死率高。临床上迄今对于 DAI诊断困难且无切实有精品效文档的治疗措施。
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⑥基因、免疫、细胞移植治疗 亲免素配体近年来，以环孢素A(CsA)和他克莫司 (FK506)为代表的亲免素配体治疗弥漫性轴索损伤 的潜力愈来愈引起重视。新近研究表明，环孢素A 可改善弥漫性轴索损伤神经功能的转归，而他克莫 司可预防亚低温后快速复温产生的并发症【13—1 引。今后将通过二者的联合应用，探讨更为合理的 治疗方案。
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②钙拮抗药与镁制剂:钙离子超载是导致轴索断裂 的关键因素，应用钙拈抗药可显著减轻钙离子超载 及脑水肿、降低轴索损伤程度；还可预防脑血管痉 挛、减轻脑组织的迟发性缺血，从而保护脑功能。 目前多主张早期应用尼莫地平，尽可能地促进神经 功能恢复，改善预后。镁离子是钙离子的天然拮抗 药物，弥漫性轴索损伤后血清镁离子水平明显下降， 早期给予镁制剂可抑制钙离子内流、谷氨酸释放和 氧自由基损伤等继发性病理过程，利于保护轴索、 促进神经功能恢复，并有减轻伤后应激反应和焦虑 情绪的作用。据报道，用镁制剂治疗，能明显改善 脑外伤后神经细胞能量代谢，促使动物伤后神经功 能恢复，并指出最佳给药时间为伤后20 min～24 h， 且存在明显的剂量效应依赖关系。
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⑤神经营养药物：神经生长因子和营养因子与神经 的再生、分化密切相关，弥漫性轴索损伤后应用外 源性神经生长因子和营养因子可明显促进轴索再生、 神经细胞修复以及神经通路重建。其中以对于神经 节苷脂GMl的研究最富成效，早期使用神经节苷脂 GMl能促进患者苏醒、改善神经功能，低病死率和 病残率。神经保护药物和神经营养药物联合应用对 促进细胞存活、改善神经细胞可塑性具有明显的协 同作用，此为未来发展的主要方向。
1.诊断标准 ①外伤史。②刨伤后持续昏迷6 h以上。③CT、
MRI示胼、胝体、脑干、基底节脑室等中线结构及 皮髓质交界区多发出血灶或非出血性损伤。有弥漫 性脑肿胀改变和／或蛛网膜下腔出血而患者意识呈 重型颅脑损伤表现。④临床症状严重程度与影像学 不符。⑤手术中发现轴索损伤的证据。⑥尸检病理 可见DAI现象。
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基因治疗是一种新的研究方向。各种神经营养因子 对中枢神经系统损伤有治疗作用，利用转基因技术， 使中枢神经系统、神经营养因子表达达到治疗水平。 基因治疗的基本原理为外伤后血脑屏障开放，为基 因转染提供了特异的治疗窗，创伤性脑损伤不必要 求持久的基因转移。近年来试图通过脂质体或逆转 录病毒将这两种因子的基因转染到脑组织中使之持 续表达，且发现阳离子微脂粒介导神经生长因子基 因的转移可提高转染效率，具有潜在的治疗前景。
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免疫疗法弥漫性轴索损伤后，髓鞘抑制物Nogo—A 和髓鞘相关糖蛋白对轴索再生产生抑制作用，阻滞 其作用便可促进轴索生长。有研究显示，针对 Nogo—A氨基端特定氨基酸的单克隆抗体IN一1可阻 断Nogo—A和髓鞘底物的作用，而达到促进轴索再 生之目的。
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细胞移植中枢神经系统损伤后仅产生微弱的再生反 应，神经干细胞或祖细胞移植可增强神经再生能力 Seledtsov等应用胚胎神经细胞和造血干细胞移植 入蛛网膜下腔的方法对38例重型颅脑创伤急性期昏 迷患者进行治疗，其中包括23例弥漫性轴索损伤者， 结果显示可促进患者苏醒及神经功能恢复；治疗组 与对照组病死率分别为5％和45％，结局良好者各 占87％和39％，且无严重并发症。
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③亚低温治疗：研究表明亚低温(32～35℃)治疗 DAI，具有降低脑组织氧耗、减少脑细胞乳酸堆积、 保护血脑屏障、减轻脑水肿、减少脑结构蛋白破坏、 促进脑细胞功能修复等作用。
④高压氧舱治疗:高压氧舱治疗对改善脑供氧有较 好的疗效，有助于脑干功能的恢复，促使患者尽早 苏醒。弥漫性轴突损伤大鼠模型进行高压氧治疗试 验研究，认为高压氧治疗能增强海马区神经元活性， 抑制外伤后胆碱能神经元退行性变，改善脑损伤的 学习记忆力障碍程度。
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2．治疗方法
①保持呼吸道通畅。患者长时间持续昏迷、咳嗽 和吞咽功能减低或消失、呼吸道分泌物不易排出等 应及早行气管切开，必要时需用呼吸机辅助呼吸以 维持血氧饱和度。在重型颅脑损伤后，脑组织水肿， 而呼吸障碍造成缺氧，可进一步加重脑水肿，使脑 血液循环障碍及脑代谢紊乱，形成恶性循环。
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1982年Adams等人正式提出DAI的概念及分级标准， 随损伤程度加重，DAI由额顶部向脑纵深方向发展， 分为3级。1级：大脑、胼胝体、脑干、小脑白质出 现弥漫性轴索损伤；2级：在1级基础上，胼胝体出 现灶性脑损伤；3级：在2级基础上，四叠体的背外 侧或脑干腹侧的四叠体出现灶性脑损伤。DAI好发 于灰、白质交界区，其中胼胝体压部、内囊、脑干 背外侧为其特征性部位。常规CT及MRI扫描常为阴 性，病理检杏多无明显的出血及挫伤灶或仅见脑白 质多发性点状出血，但轴索损伤非常严重，可导致 持续性昏迷，甚至死亡。其基本病变包括脱髓鞘、 轴索肿胀、扭曲、轴索骨架崩解、神经微丝致密 （neurofilamentcompaction，NFC)，收缩球 (retraction balls，RBs)形成等。RBs是轴索肿胀、 断裂、近端局部轴浆溢出，轴膜包绕形成的特殊病 理结构，被认为是DAI的精品特文档征性病理改变。
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弥漫性轴索损伤
的研究进展
弥漫性轴索损伤(diffuse axonal injury，DAI) 是由于头部在成角或旋转加缄速运动中，周围脑组 织与中央脑组织之间由于质量不同而产生相对运动， 在脑组织内产生剪切力和牵张力，作用于神经纤维 造成轴索的剪切伤或牵拉伤。损伤以轴索断裂、回 缩和最后的神经纤维分解为特征。典型的DAI易发 生在胼胝体、皮髓质交界区、上部脑干及基底节等 部位。既可作为原发性脑损伤而独立存在，也可与 其它重型原发性脑损伤同时产生，作为伴发损伤而 存在。 DAI在颅脑损伤死亡患者中占29％～43％， 占重型颅脑损伤的20％，其临床特点为病情危重、 昏迷时间长、伤残率和病死率高。临床上迄今对于 DAI诊断困难且无切实有精品效文档的治疗措施。
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⑥基因、免疫、细胞移植治疗 亲免素配体近年来，以环孢素A(CsA)和他克莫司 (FK506)为代表的亲免素配体治疗弥漫性轴索损伤 的潜力愈来愈引起重视。新近研究表明，环孢素A 可改善弥漫性轴索损伤神经功能的转归，而他克莫 司可预防亚低温后快速复温产生的并发症【13—1 引。今后将通过二者的联合应用，探讨更为合理的 治疗方案。
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②钙拮抗药与镁制剂:钙离子超载是导致轴索断裂 的关键因素，应用钙拈抗药可显著减轻钙离子超载 及脑水肿、降低轴索损伤程度；还可预防脑血管痉 挛、减轻脑组织的迟发性缺血，从而保护脑功能。 目前多主张早期应用尼莫地平，尽可能地促进神经 功能恢复，改善预后。镁离子是钙离子的天然拮抗 药物，弥漫性轴索损伤后血清镁离子水平明显下降， 早期给予镁制剂可抑制钙离子内流、谷氨酸释放和 氧自由基损伤等继发性病理过程，利于保护轴索、 促进神经功能恢复，并有减轻伤后应激反应和焦虑 情绪的作用。据报道，用镁制剂治疗，能明显改善 脑外伤后神经细胞能量代谢，促使动物伤后神经功 能恢复，并指出最佳给药时间为伤后20 min～24 h， 且存在明显的剂量效应依赖关系。
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⑤神经营养药物：神经生长因子和营养因子与神经 的再生、分化密切相关，弥漫性轴索损伤后应用外 源性神经生长因子和营养因子可明显促进轴索再生、 神经细胞修复以及神经通路重建。其中以对于神经 节苷脂GMl的研究最富成效，早期使用神经节苷脂 GMl能促进患者苏醒、改善神经功能，低病死率和 病残率。神经保护药物和神经营养药物联合应用对 促进细胞存活、改善神经细胞可塑性具有明显的协 同作用，此为未来发展的主要方向。
1.诊断标准 ①外伤史。②刨伤后持续昏迷6 h以上。③CT、
MRI示胼、胝体、脑干、基底节脑室等中线结构及 皮髓质交界区多发出血灶或非出血性损伤。有弥漫 性脑肿胀改变和／或蛛网膜下腔出血而患者意识呈 重型颅脑损伤表现。④临床症状严重程度与影像学 不符。⑤手术中发现轴索损伤的证据。⑥尸检病理 可见DAI现象。
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基因治疗是一种新的研究方向。各种神经营养因子 对中枢神经系统损伤有治疗作用，利用转基因技术， 使中枢神经系统、神经营养因子表达达到治疗水平。 基因治疗的基本原理为外伤后血脑屏障开放，为基 因转染提供了特异的治疗窗，创伤性脑损伤不必要 求持久的基因转移。近年来试图通过脂质体或逆转 录病毒将这两种因子的基因转染到脑组织中使之持 续表达，且发现阳离子微脂粒介导神经生长因子基 因的转移可提高转染效率，具有潜在的治疗前景。
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免疫疗法弥漫性轴索损伤后，髓鞘抑制物Nogo—A 和髓鞘相关糖蛋白对轴索再生产生抑制作用，阻滞 其作用便可促进轴索生长。有研究显示，针对 Nogo—A氨基端特定氨基酸的单克隆抗体IN一1可阻 断Nogo—A和髓鞘底物的作用，而达到促进轴索再 生之目的。
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细胞移植中枢神经系统损伤后仅产生微弱的再生反 应，神经干细胞或祖细胞移植可增强神经再生能力 Seledtsov等应用胚胎神经细胞和造血干细胞移植 入蛛网膜下腔的方法对38例重型颅脑创伤急性期昏 迷患者进行治疗，其中包括23例弥漫性轴索损伤者， 结果显示可促进患者苏醒及神经功能恢复；治疗组 与对照组病死率分别为5％和45％，结局良好者各 占87％和39％，且无严重并发症。
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③亚低温治疗：研究表明亚低温(32～35℃)治疗 DAI，具有降低脑组织氧耗、减少脑细胞乳酸堆积、 保护血脑屏障、减轻脑水肿、减少脑结构蛋白破坏、 促进脑细胞功能修复等作用。
④高压氧舱治疗:高压氧舱治疗对改善脑供氧有较 好的疗效，有助于脑干功能的恢复，促使患者尽早 苏醒。弥漫性轴突损伤大鼠模型进行高压氧治疗试 验研究，认为高压氧治疗能增强海马区神经元活性， 抑制外伤后胆碱能神经元退行性变，改善脑损伤的 学习记忆力障碍程度。
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2．治疗方法
①保持呼吸道通畅。患者长时间持续昏迷、咳嗽 和吞咽功能减低或消失、呼吸道分泌物不易排出等 应及早行气管切开，必要时需用呼吸机辅助呼吸以 维持血氧饱和度。在重型颅脑损伤后，脑组织水肿， 而呼吸障碍造成缺氧，可进一步加重脑水肿，使脑 血液循环障碍及脑代谢紊乱，形成恶性循环。
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1982年Adams等人正式提出DAI的概念及分级标准， 随损伤程度加重，DAI由额顶部向脑纵深方向发展， 分为3级。1级：大脑、胼胝体、脑干、小脑白质出 现弥漫性轴索损伤；2级：在1级基础上，胼胝体出 现灶性脑损伤；3级：在2级基础上，四叠体的背外 侧或脑干腹侧的四叠体出现灶性脑损伤。DAI好发 于灰、白质交界区，其中胼胝体压部、内囊、脑干 背外侧为其特征性部位。常规CT及MRI扫描常为阴 性，病理检杏多无明显的出血及挫伤灶或仅见脑白 质多发性点状出血，但轴索损伤非常严重，可导致 持续性昏迷，甚至死亡。其基本病变包括脱髓鞘、 轴索肿胀、扭曲、轴索骨架崩解、神经微丝致密 （neurofilamentcompaction，NFC)，收缩球 (retraction balls，RBs)形成等。RBs是轴索肿胀、 断裂、近端局部轴浆溢出，轴膜包绕形成的特殊病 理结构，被认为是DAI的精品特文档征性病理改变。