从神经保护到神经血管单元保护(卒中巡讲)
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• 对照组：复方丹参注射液20ml，静脉滴注，1次/日， 连续14天。
• 基础治疗：阿司匹林100mg，1次/日，连续14天。
临床研究设计
• 禁止使用的相关药物
– 肝素类抗凝制剂、降纤制剂 – 神经保护剂类药物
从神经保护到 血管单元保护
脑梗死的治疗
1.一般支持治疗 2.处理急性并发症 3.血管再通治疗 4.神经保护治疗 5.二级预防
缺血损伤机制
血栓或栓塞血管闭塞 CBF降低
能量代谢衰竭
凋亡
兴奋性神经递质释放
离子失平衡 Nai,Cai ,Cli ,Ke ,IP3
NMDA AMPA通道活化
Ca流出
Ca内流
神经血管单元
从神经保护到脑保护
神经保护 血管保护 胶质保护
脑保护
普洛迪对神经血管单元的保护作用
• 普洛迪是由曲克芦丁、活性多肽、氨基酸、 核酸等成分组成的复方制剂
• 作用于神经、血管双系统 • 改善脑部微循环，清除自由基，减轻脑水
肿，还能同时为神经细胞的代谢提供物质 基础 • 普洛迪能够通过对神经元微环境的改善， 实现对神经血管单元的保护
缺血神经保护剂：路在何方？
Consummating the Marriage Between the Laboratry and Bedside
• New Pharmacological agents • ‘Cocktail’ approach
Grotta JC. University of TexasHuston Medical School
研究病例入选标准
• 符合颈内动脉系统急性脑梗死诊断标准 • 发病在72h以内 • 年龄在18-75岁 • 首次发病的病例或既往有TIA发作，或非致残性小
卒中病史，改良Rankin评分∠3分 • NIH评分≥7分，≤22分
临床研究用药方案
• 治疗组：普洛迪10ml，静脉滴注，1次/日，连续14 天。
DG
Hu et al, J. Neurosci, 2000, 20(9):3191
血管保护治疗
多靶点保护(鸡尾酒保护治疗)
Interaction within ischemic pathophysiology of the currently most promising candidates for a multimodal neuroprotective approach
普洛迪治疗急性脑梗死的随机、 多中心临床研究
临床研究的目的
• 评价普洛迪治疗急性脑梗死的有效性 和安全性，为临床用药提供依据
临床研究设计
• 全国21个中心参加随机对照开放性试验
– 参加试验单位：
中山大学第二附属医院 山东大学齐鲁医院 河北医科大学第二附属医院 内蒙古医学院附属第一医院 内蒙古自治区医院 贵阳医学院附属医院 兰州军区总医院
电压门控钙通道活化 以及
Na-Ca交换器逆转
自由基形成
活化细胞内酶系统 激酶，钙调素，nNOS，蛋白酶，脂酶
过氧化氮
细胞死亡
脂质膜过氧化
炎症反应
细胞器损害
离子平衡障碍
缺血导致CBF减少 以及能量代谢衰竭
Lubeluzole
兴奋性神经递质释放
炎性反应： TNF-，PAF和IL-1
钙拮抗剂
钙离子
NMDA/AMPA 阻断剂
美国卒中协会（American Stroke Association, ASA)
缺血性卒中早期治疗指南
2003 update
目前不推荐任何神经保护剂（A）
神经保护剂:夭折的婴儿
• 动物实验有效 • 临床试验无效
• 卒中神经保护治疗 是否是基础科学工 作者编织的梦？
Is Neuroprotective Stroke Therapy Just a Fanasy Invented by Basic Scientists?
新的保护靶点
Ubiquitin-Proteasome Complex
Ubiquitin-Proteasome Complex
Ubiquitin-Proteasome Complex
Following 15 min global cerebral ischemia, protein aggregates are ubiquitin labeled CA1
神经保护剂的误区(Pitfalls)
• 临床前研究的时窗极短，而临床研究的时窗较长 • 临床前治疗靶区是半暗带，而临床试验则不是 • 临床前治疗偏向对灰质的保护，而临床不针对特定的临
床定位 • 尚不清楚确切疗程 • 临床前研究疗效判定主要依据梗死面积，而临床主要依
据行为学 • 临床前主要依据早期预后，而临床是远期评价 • 卒中模型为同质性,而人类卒中为异质性 • 预后测量方法比实际疗效更重要 • 用小规模试验回答大规模试验要回答的问题
细胞酶的活化： 蛋白酶，脂酶，激酶，
钙调蛋白和nNOS
自由基清除剂 自由基释放
Citicoline
Байду номын сангаас
细胞膜损害
凋亡
生长因子 抗ICAM分子
微血管闭塞
抗ICAM分子 细胞因子抑制剂
NMDA阻断剂
细胞死亡
Neuroprotective Stroke Trials
• >49 neuroprotective agents • >114 stroke trials
• The concept of the neurovascular unit (fundamentally comprising endothelium, astrocyte, and neuron) provides a modular framework where cell-cell signaling and cell-matrix interactions mediate the overall tissue responseto stroke and its treatments.
佛山市第一人民医院 聊城市人民医院 南阳市中心医院 张家港市人民医院 无锡解放军101医院 重庆三峡中心医院 江西省九四医院
陕西省人民医院 太原市中心医院 濮阳市人民医院 泉州解放军第180医院 湖北孝感市中心医院 北华大学附属医院 武警浙江总队杭州医院
• 2005年8月1日-2006年1月31日
– 完成90天观察随访指标共计934例 – 治疗组634例、对照组300例
• 基础治疗：阿司匹林100mg，1次/日，连续14天。
临床研究设计
• 禁止使用的相关药物
– 肝素类抗凝制剂、降纤制剂 – 神经保护剂类药物
从神经保护到 血管单元保护
脑梗死的治疗
1.一般支持治疗 2.处理急性并发症 3.血管再通治疗 4.神经保护治疗 5.二级预防
缺血损伤机制
血栓或栓塞血管闭塞 CBF降低
能量代谢衰竭
凋亡
兴奋性神经递质释放
离子失平衡 Nai,Cai ,Cli ,Ke ,IP3
NMDA AMPA通道活化
Ca流出
Ca内流
神经血管单元
从神经保护到脑保护
神经保护 血管保护 胶质保护
脑保护
普洛迪对神经血管单元的保护作用
• 普洛迪是由曲克芦丁、活性多肽、氨基酸、 核酸等成分组成的复方制剂
• 作用于神经、血管双系统 • 改善脑部微循环，清除自由基，减轻脑水
肿，还能同时为神经细胞的代谢提供物质 基础 • 普洛迪能够通过对神经元微环境的改善， 实现对神经血管单元的保护
缺血神经保护剂：路在何方？
Consummating the Marriage Between the Laboratry and Bedside
• New Pharmacological agents • ‘Cocktail’ approach
Grotta JC. University of TexasHuston Medical School
研究病例入选标准
• 符合颈内动脉系统急性脑梗死诊断标准 • 发病在72h以内 • 年龄在18-75岁 • 首次发病的病例或既往有TIA发作，或非致残性小
卒中病史，改良Rankin评分∠3分 • NIH评分≥7分，≤22分
临床研究用药方案
• 治疗组：普洛迪10ml，静脉滴注，1次/日，连续14 天。
DG
Hu et al, J. Neurosci, 2000, 20(9):3191
血管保护治疗
多靶点保护(鸡尾酒保护治疗)
Interaction within ischemic pathophysiology of the currently most promising candidates for a multimodal neuroprotective approach
普洛迪治疗急性脑梗死的随机、 多中心临床研究
临床研究的目的
• 评价普洛迪治疗急性脑梗死的有效性 和安全性，为临床用药提供依据
临床研究设计
• 全国21个中心参加随机对照开放性试验
– 参加试验单位：
中山大学第二附属医院 山东大学齐鲁医院 河北医科大学第二附属医院 内蒙古医学院附属第一医院 内蒙古自治区医院 贵阳医学院附属医院 兰州军区总医院
电压门控钙通道活化 以及
Na-Ca交换器逆转
自由基形成
活化细胞内酶系统 激酶，钙调素，nNOS，蛋白酶，脂酶
过氧化氮
细胞死亡
脂质膜过氧化
炎症反应
细胞器损害
离子平衡障碍
缺血导致CBF减少 以及能量代谢衰竭
Lubeluzole
兴奋性神经递质释放
炎性反应： TNF-，PAF和IL-1
钙拮抗剂
钙离子
NMDA/AMPA 阻断剂
美国卒中协会（American Stroke Association, ASA)
缺血性卒中早期治疗指南
2003 update
目前不推荐任何神经保护剂（A）
神经保护剂:夭折的婴儿
• 动物实验有效 • 临床试验无效
• 卒中神经保护治疗 是否是基础科学工 作者编织的梦？
Is Neuroprotective Stroke Therapy Just a Fanasy Invented by Basic Scientists?
新的保护靶点
Ubiquitin-Proteasome Complex
Ubiquitin-Proteasome Complex
Ubiquitin-Proteasome Complex
Following 15 min global cerebral ischemia, protein aggregates are ubiquitin labeled CA1
神经保护剂的误区(Pitfalls)
• 临床前研究的时窗极短，而临床研究的时窗较长 • 临床前治疗靶区是半暗带，而临床试验则不是 • 临床前治疗偏向对灰质的保护，而临床不针对特定的临
床定位 • 尚不清楚确切疗程 • 临床前研究疗效判定主要依据梗死面积，而临床主要依
据行为学 • 临床前主要依据早期预后，而临床是远期评价 • 卒中模型为同质性,而人类卒中为异质性 • 预后测量方法比实际疗效更重要 • 用小规模试验回答大规模试验要回答的问题
细胞酶的活化： 蛋白酶，脂酶，激酶，
钙调蛋白和nNOS
自由基清除剂 自由基释放
Citicoline
Байду номын сангаас
细胞膜损害
凋亡
生长因子 抗ICAM分子
微血管闭塞
抗ICAM分子 细胞因子抑制剂
NMDA阻断剂
细胞死亡
Neuroprotective Stroke Trials
• >49 neuroprotective agents • >114 stroke trials
• The concept of the neurovascular unit (fundamentally comprising endothelium, astrocyte, and neuron) provides a modular framework where cell-cell signaling and cell-matrix interactions mediate the overall tissue responseto stroke and its treatments.
佛山市第一人民医院 聊城市人民医院 南阳市中心医院 张家港市人民医院 无锡解放军101医院 重庆三峡中心医院 江西省九四医院
陕西省人民医院 太原市中心医院 濮阳市人民医院 泉州解放军第180医院 湖北孝感市中心医院 北华大学附属医院 武警浙江总队杭州医院
• 2005年8月1日-2006年1月31日
– 完成90天观察随访指标共计934例 – 治疗组634例、对照组300例