脑卒中的微血管损伤
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
提示通心络组神经功能改善优于对照组
提高神经功能缺损治疗有效率
差异有统计学意义［RR=1.22，95%CI（1.14, 1.30）]
通心络组有效率91.3%，高于对照组74.9%
刘鸣.中国循证医学杂志,2013,13(7):844-851
通心络长期服用具有良好的安全性
病例数：
纳入144篇临床试验研究 共计12260例（通心络组6254人，对照组6006人）进行系统分析；
血管堵塞 /栓塞
启动缺血 瀑布
微血管 损伤
血脑屏障 破坏
神经功能 受损
微小血管保护在脑梗死治疗中具有重要临床价值！
Del zoppo GJ,al et. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1998, 65(1):1
脑微小血管
*皮层浅表穿动脉(白质) **
基底节区穿动脉（基底节区）
众多的脑微小血管保护剂中， 通心络是一个基础&临床证据很丰富的药物。
原创性脑梗死治疗的科技中药 ——通心络胶囊
保护微小血管，改善卒中结局，基于微血管 保护的脑保护，有效治疗急性脑梗死； 创新脉络学说指导，独特“搜剔疏通”组方， 体现了不同于活血化瘀的血管保护优势。
络病理论体现了微血管保护的临床优势
通心络提高生活质量，降低血管事件发生率
提高日常生活能力评分指数
降低心脑血管事件发生率
周东,等.华西医学.2008,23(5):945-946
通心络有效改善神经功能
纳入文献：
39篇通心络治疗急性缺血性脑卒中随机非安慰剂对照试验，荟萃分析，共计
3906例
疗效分析：
神经功能缺损NIHSS评分降低
两组有统计学差异[SMD=-1.09,95%CI(-1.68，-0.49)]，
术后渗血
后循环，基底节区，枕叶皮层造影剂清除能力较前循环慢， （血管调节机制差。如：脑后部白质病变，皮层盲，基底节区。）
第一时间治疗策略的思考
2021/4/9
22
急性缺血性卒中第一时间治疗策略
❖ 第一时间实现血流再通和组织再灌注
▪ 溶栓/抗栓 ▪ 开放侧支循环
▪ 保护微小血管，改善微循环 ❖ 第一时间减少再灌注损伤
络病是各种致病因素损伤络脉引起的病理变化，是 广泛存在于多种难治性疾病中的病理状态
经 脉
络脉
经络结构
络脉
经气环 流系统
心脉血液 循环系统
气络
气络－NEI网络
脉络
脉络－血管系统
络脉分类及功能
--- 吴以岭.络病学（全国高等中医药院校教材）,2006,21
通心络减少脑梗死体积
焦油染色后脑梗死体积直观变化
安徽省立医院 王国平
“四高” 特点
High disability
High mortality High morbidity
High recurrence
• 运动障碍及生活能力下降 • 偏瘫 • 步态不稳 • 二便障碍
• 认知功能障碍及情感障碍
– 记忆力减退 – 思维迟缓 – 语言能力下降
Cause-specific mortality for 240 causes in China during 1990–2013: a systematic subnational analysis for the Global Burden of Disease Study 2013 --- Lancet. 2015 Oct 23. pii: S01406736(15)00551-6. doi: 10.1016/S01406736(15)00551-6.
血管单元,在结构上和功能上维持大脑微环境的稳定； ➢ (5)脑小血管管壁是细胞间液及可溶性物质(包括β淀粉样物质)回流的重
要途径｡
脑微小血管与微循环
6 7
4
3
2
1 8
5
脑微小血管与侧支循环
一级：Willis环； 二级：颅内外； 三级：新生血管 （angiogenesis）
三、通心络与脑梗死微小血管保护
脑血流阈值与 脑梗死
25-40 TIA
IP
Infarct
(60-70%) (30%)
(15-20%)
脑缺血后继发性损伤的主要机制
1 2
Ca 2+ overload
4
5
3 Free radical 6
Lakhan, S.E., A Journal of translational medicine 2009
协同他汀、阿司匹林---金三角
降脂、抗凝，抑制血栓形成，提高脑梗死临床疗效
通心络降脂，抗炎与他汀类具有协同效应
通心络能够降底甘油三脂、总胆固醇、低密度脂蛋白，
升高高密度脂蛋白
A
通心络 + 他汀降脂效果明显优于单用他汀
通心络抗凝，抑制血栓形成,减少阿司匹林抵抗 S
A
通心络降低血浆纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)水平，升高组
织型纤溶酶原激活物
A
通心络抑制血小板聚集，减少阿司匹林抵抗
通心络加阿司匹林加他汀类，为心脑血管病防治 S
T
的“金三角方案”。
Yun zhang et al Am J Physiol,2009,12 葛可法,等.心脑血管病防治.2008,8(4):272-273
魏陵博,等.中西医结合心脑血管病杂志,200,4(9):785-786. 周玉杰,等.中国综合临床,2006,22(9):778-779
过氧化物酶(MPO)为中性粒细 胞浸润的代表性标记物 与对照组相比，预用药组和联 合治疗组的髓过氧化物酶 （MPO）数目均明显减少
综上：说明通心络能有效抑制 炎症反应，保护血脑屏障
A为假手术组 B为NS对照组 C为通心络预用药组 D为通心络联合治疗组 Shengdi Chen,et al.Journal of Ethnopharmacology,148(2013)632–639
3.Jinsheng Zeng,et al.Restorative Neurology and Neuroscience 32 (2014) 533–546
通心络降低血脑屏障通透性
降低血脑屏障通透性
保护内皮细胞之间的紧密连接
降低脑组织含水量
降低埃文斯蓝渗透率
降低IgG蛋白渗透率
Shengdi Chen,et al.Journal of Ethnopharmacology,148(2013)632–639
与MCA对比13秒左右） 2，微循环即便开通，无效灌流？……
无效灌流（微血管损伤）：高达37%-43% ！
血脑屏障破坏 脑血流灌注增加 ，再灌注损伤 脑组织代谢下降 （氧利用分数下降）
困惑五：再灌注损伤
Case：
n 9月29日下午一点发病，首发左侧肢体无力，肌力入院3级 n 既往：房颤未治疗； n 一个半小时后溶栓，取栓（内膜有损伤） n 取栓后1级，但第二天恢复至2，3级； n 嗜睡； n CT：渗血（含造影剂成分） n DSA
微动脉----
➢ 脑小血管是指脑的穿支动脉（内径200-400微米）、微动脉（<200微米）、毛细血管及小静脉； ➢ 它们构成了脑组织血供的基本单位,对脑功能的维持起着重要作用｡
脑小血管生理功能
➢ 脑小血管具有的重要功能:
➢ (1)血液运输管道作用; ➢ (2)脑血流调节功能; ➢ (3)血脑屏障功能; ➢ (4)由血管内皮细胞､血管周围细胞､神经元及神经胶质细胞构成的神经
采用软件测定脑梗死体积变化
（A）：大脑中动脉栓塞后（tMCAO）术后24及72小时的脑梗死体积明显增大，给予通心 络治疗后的脑梗死体积明显缩小；
（B）：条形图用均数标准误表示了通心络治疗后小鼠脑梗死体积统计结果（*, p<0.05）。
Shengdi Chen,et al. Journal of Ethnopharmacology,148(2013)632–639
➢ 人脑的平均重量约为体重的2% , 而血液灌注占左心输出的15% , 耗氧量占 全身20% , 脑对缺血异常敏感。
➢ 脑组织中几乎无葡萄糖和氧的储备，其能量代谢几乎全部依靠血液供给。 ➢ 常温下，脑血流停止供应6-8秒后，脑灰质内氧分子耗尽，迅即现脑电图异
常和意识障碍；停止3-4分钟后，脑组织内游离葡萄糖消耗殆尽；停止5分 钟后，脑神经元开始完全依靠蛋白分解来维持能量代谢，造成不可逆的神 经功能损伤。 ➢ 如果大脑某一部分血流在较短时间内完全阻断，会发生局部脑组织坏死， 这就是脑梗死。 ➢ 每断流1分钟，约有190万个神经元死亡。
通心络保护小微血管
保护脑梗死缺血区 微血管超微结构1
增加脑梗死缺血区 微血管密度2
促进脑梗死区缺区 微血管新生3
抑制脑梗死缺血区 微血管痉挛5
抑制脑缺血自由基损伤 减少兴奋性氨基酸释放 减轻再灌注损伤4
促进脑梗死缺血区 有效灌注
1.吴以岭,等.中华神经科4.杂陈志生,弟20,等07.,神40经(1病):学54与-5神8 经康复学杂志,2008,5(3):163-166 2.董强.国家973研究成果5.,曾待定发尹表,数等据.中国中西医结合杂志,2008,28(7):627-631
▪ 线粒体保护
2021/4/9
23
微小血管的完整性是脑神经保护的关键！
目前临床上运用以神经保护为主要目标的治疗方法证明其疗效不佳， 关键原因之一是没有对神经血管单元，特别是对以微血管为基础的血脑屏 障作为整体进行考虑！
微小血管保护为缺血性卒中治疗的关键！
微小血管损伤是脑梗死后神经功能受损的关键因素！
第一时间药物治疗方法
溶 栓
抗血小 板
抗凝
大
血管
开启侧 支循环
降纤
钙拮抗
神经生长 因子
抗兴奋性 氨基酸毒
性
神经元 保护
改善微小 血管循环
自由基清 除
抗炎 治疗
75
成功 ！
2021/4/9
动脉静脉溶栓
近端支架，溶栓，取栓
支架
Solitaire取栓
困惑
13 2021/4/9
困惑一：现实无奈
交通因素Leabharlann Baidu经济条件 技术能力
谢谢大家！
缺血性卒中约占卒中总数的70-80%
出血性脑卒中约 占脑卒中总数20%
缺血性脑卒中约 占脑卒中总数80%
Lancet Neurol.2003,2:43-53
脑梗死分型---TOAST, OCSP
TOAST: 大、小、心、明、不明
OCSP: 完全前循环 部分前循环 腔隙性梗死 后循环
脑血流阈值与 脑梗死
通心络抑制炎症反应
通心络减少脑缺血后IL-6、IL-1β、TNF-α的表达
白细胞介素6(IL-6 )、白细胞介 素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子 (TNF-α)主要炎症因子 联合治疗组的炎症因子IL-6、 IL-1β、TNF-α与对照组相比在 24h与72h均明显减少
通心络减少脑缺血后过氧化物酶(MPO)的表达
结论：
与其它化学药或中药相比，单独使用通心络胶囊的神经系统不良事件 发生率低于对照组。
--- 北京大学循证学研究中心,中国循证心血管医学杂志,2013,5(4):337-342
小结
1 大 血管再通
溶栓、抗血板等
2 神经保护
钙拮抗剂、兴奋性 氨基酸拮抗剂等
3 微小血管保护
通心络
• 在众多神经保护药物和微小血管保护剂中，通心络是一个理想的选择之一； • 急性脑梗塞后使用越早，获益越大。
困惑三：溶栓后再梗塞 Case:溶栓后血管再通，功能恢复，
但是9小时加重……
爱通立rt-PA（阿替普酶）诱导的血管再通后，14-34%会出现血管再次堵塞， 很大原因：血小板的激活。或异物刺激，或内皮损伤激发血栓形成。
困惑四：无效灌流
Case 溶栓后血管再通， 但是病情无好转……
临床问题？ 1，微循环不能开通，动脉期到静脉期循环时间延迟（ACA
困惑一：神经内科医生-现实无奈
美国
中国
1.6%
第一时间，未得到溶栓治疗的
98.4% 的患者何去何从？
2009年美国脑梗死患者 rtPA溶栓治疗率
3.4%-5.2%
中国：rtPA溶栓治疗率为
1.6%
15
困惑二：硬斑
溶栓失败：钙化斑块？超声旋磨，振荡波/ 负压吸引器
Possis Neuro Catheter. Shock-wave/ Vacuum: Angio-jet. Courtesy of Possis Medical, Inc, Minneapolis, MN.
提高神经功能缺损治疗有效率
差异有统计学意义［RR=1.22，95%CI（1.14, 1.30）]
通心络组有效率91.3%，高于对照组74.9%
刘鸣.中国循证医学杂志,2013,13(7):844-851
通心络长期服用具有良好的安全性
病例数：
纳入144篇临床试验研究 共计12260例（通心络组6254人，对照组6006人）进行系统分析；
血管堵塞 /栓塞
启动缺血 瀑布
微血管 损伤
血脑屏障 破坏
神经功能 受损
微小血管保护在脑梗死治疗中具有重要临床价值！
Del zoppo GJ,al et. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1998, 65(1):1
脑微小血管
*皮层浅表穿动脉(白质) **
基底节区穿动脉（基底节区）
众多的脑微小血管保护剂中， 通心络是一个基础&临床证据很丰富的药物。
原创性脑梗死治疗的科技中药 ——通心络胶囊
保护微小血管，改善卒中结局，基于微血管 保护的脑保护，有效治疗急性脑梗死； 创新脉络学说指导，独特“搜剔疏通”组方， 体现了不同于活血化瘀的血管保护优势。
络病理论体现了微血管保护的临床优势
通心络提高生活质量，降低血管事件发生率
提高日常生活能力评分指数
降低心脑血管事件发生率
周东,等.华西医学.2008,23(5):945-946
通心络有效改善神经功能
纳入文献：
39篇通心络治疗急性缺血性脑卒中随机非安慰剂对照试验，荟萃分析，共计
3906例
疗效分析：
神经功能缺损NIHSS评分降低
两组有统计学差异[SMD=-1.09,95%CI(-1.68，-0.49)]，
术后渗血
后循环，基底节区，枕叶皮层造影剂清除能力较前循环慢， （血管调节机制差。如：脑后部白质病变，皮层盲，基底节区。）
第一时间治疗策略的思考
2021/4/9
22
急性缺血性卒中第一时间治疗策略
❖ 第一时间实现血流再通和组织再灌注
▪ 溶栓/抗栓 ▪ 开放侧支循环
▪ 保护微小血管，改善微循环 ❖ 第一时间减少再灌注损伤
络病是各种致病因素损伤络脉引起的病理变化，是 广泛存在于多种难治性疾病中的病理状态
经 脉
络脉
经络结构
络脉
经气环 流系统
心脉血液 循环系统
气络
气络－NEI网络
脉络
脉络－血管系统
络脉分类及功能
--- 吴以岭.络病学（全国高等中医药院校教材）,2006,21
通心络减少脑梗死体积
焦油染色后脑梗死体积直观变化
安徽省立医院 王国平
“四高” 特点
High disability
High mortality High morbidity
High recurrence
• 运动障碍及生活能力下降 • 偏瘫 • 步态不稳 • 二便障碍
• 认知功能障碍及情感障碍
– 记忆力减退 – 思维迟缓 – 语言能力下降
Cause-specific mortality for 240 causes in China during 1990–2013: a systematic subnational analysis for the Global Burden of Disease Study 2013 --- Lancet. 2015 Oct 23. pii: S01406736(15)00551-6. doi: 10.1016/S01406736(15)00551-6.
血管单元,在结构上和功能上维持大脑微环境的稳定； ➢ (5)脑小血管管壁是细胞间液及可溶性物质(包括β淀粉样物质)回流的重
要途径｡
脑微小血管与微循环
6 7
4
3
2
1 8
5
脑微小血管与侧支循环
一级：Willis环； 二级：颅内外； 三级：新生血管 （angiogenesis）
三、通心络与脑梗死微小血管保护
脑血流阈值与 脑梗死
25-40 TIA
IP
Infarct
(60-70%) (30%)
(15-20%)
脑缺血后继发性损伤的主要机制
1 2
Ca 2+ overload
4
5
3 Free radical 6
Lakhan, S.E., A Journal of translational medicine 2009
协同他汀、阿司匹林---金三角
降脂、抗凝，抑制血栓形成，提高脑梗死临床疗效
通心络降脂，抗炎与他汀类具有协同效应
通心络能够降底甘油三脂、总胆固醇、低密度脂蛋白，
升高高密度脂蛋白
A
通心络 + 他汀降脂效果明显优于单用他汀
通心络抗凝，抑制血栓形成,减少阿司匹林抵抗 S
A
通心络降低血浆纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)水平，升高组
织型纤溶酶原激活物
A
通心络抑制血小板聚集，减少阿司匹林抵抗
通心络加阿司匹林加他汀类，为心脑血管病防治 S
T
的“金三角方案”。
Yun zhang et al Am J Physiol,2009,12 葛可法,等.心脑血管病防治.2008,8(4):272-273
魏陵博,等.中西医结合心脑血管病杂志,200,4(9):785-786. 周玉杰,等.中国综合临床,2006,22(9):778-779
过氧化物酶(MPO)为中性粒细 胞浸润的代表性标记物 与对照组相比，预用药组和联 合治疗组的髓过氧化物酶 （MPO）数目均明显减少
综上：说明通心络能有效抑制 炎症反应，保护血脑屏障
A为假手术组 B为NS对照组 C为通心络预用药组 D为通心络联合治疗组 Shengdi Chen,et al.Journal of Ethnopharmacology,148(2013)632–639
3.Jinsheng Zeng,et al.Restorative Neurology and Neuroscience 32 (2014) 533–546
通心络降低血脑屏障通透性
降低血脑屏障通透性
保护内皮细胞之间的紧密连接
降低脑组织含水量
降低埃文斯蓝渗透率
降低IgG蛋白渗透率
Shengdi Chen,et al.Journal of Ethnopharmacology,148(2013)632–639
与MCA对比13秒左右） 2，微循环即便开通，无效灌流？……
无效灌流（微血管损伤）：高达37%-43% ！
血脑屏障破坏 脑血流灌注增加 ，再灌注损伤 脑组织代谢下降 （氧利用分数下降）
困惑五：再灌注损伤
Case：
n 9月29日下午一点发病，首发左侧肢体无力，肌力入院3级 n 既往：房颤未治疗； n 一个半小时后溶栓，取栓（内膜有损伤） n 取栓后1级，但第二天恢复至2，3级； n 嗜睡； n CT：渗血（含造影剂成分） n DSA
微动脉----
➢ 脑小血管是指脑的穿支动脉（内径200-400微米）、微动脉（<200微米）、毛细血管及小静脉； ➢ 它们构成了脑组织血供的基本单位,对脑功能的维持起着重要作用｡
脑小血管生理功能
➢ 脑小血管具有的重要功能:
➢ (1)血液运输管道作用; ➢ (2)脑血流调节功能; ➢ (3)血脑屏障功能; ➢ (4)由血管内皮细胞､血管周围细胞､神经元及神经胶质细胞构成的神经
采用软件测定脑梗死体积变化
（A）：大脑中动脉栓塞后（tMCAO）术后24及72小时的脑梗死体积明显增大，给予通心 络治疗后的脑梗死体积明显缩小；
（B）：条形图用均数标准误表示了通心络治疗后小鼠脑梗死体积统计结果（*, p<0.05）。
Shengdi Chen,et al. Journal of Ethnopharmacology,148(2013)632–639
➢ 人脑的平均重量约为体重的2% , 而血液灌注占左心输出的15% , 耗氧量占 全身20% , 脑对缺血异常敏感。
➢ 脑组织中几乎无葡萄糖和氧的储备，其能量代谢几乎全部依靠血液供给。 ➢ 常温下，脑血流停止供应6-8秒后，脑灰质内氧分子耗尽，迅即现脑电图异
常和意识障碍；停止3-4分钟后，脑组织内游离葡萄糖消耗殆尽；停止5分 钟后，脑神经元开始完全依靠蛋白分解来维持能量代谢，造成不可逆的神 经功能损伤。 ➢ 如果大脑某一部分血流在较短时间内完全阻断，会发生局部脑组织坏死， 这就是脑梗死。 ➢ 每断流1分钟，约有190万个神经元死亡。
通心络保护小微血管
保护脑梗死缺血区 微血管超微结构1
增加脑梗死缺血区 微血管密度2
促进脑梗死区缺区 微血管新生3
抑制脑梗死缺血区 微血管痉挛5
抑制脑缺血自由基损伤 减少兴奋性氨基酸释放 减轻再灌注损伤4
促进脑梗死缺血区 有效灌注
1.吴以岭,等.中华神经科4.杂陈志生,弟20,等07.,神40经(1病):学54与-5神8 经康复学杂志,2008,5(3):163-166 2.董强.国家973研究成果5.,曾待定发尹表,数等据.中国中西医结合杂志,2008,28(7):627-631
▪ 线粒体保护
2021/4/9
23
微小血管的完整性是脑神经保护的关键！
目前临床上运用以神经保护为主要目标的治疗方法证明其疗效不佳， 关键原因之一是没有对神经血管单元，特别是对以微血管为基础的血脑屏 障作为整体进行考虑！
微小血管保护为缺血性卒中治疗的关键！
微小血管损伤是脑梗死后神经功能受损的关键因素！
第一时间药物治疗方法
溶 栓
抗血小 板
抗凝
大
血管
开启侧 支循环
降纤
钙拮抗
神经生长 因子
抗兴奋性 氨基酸毒
性
神经元 保护
改善微小 血管循环
自由基清 除
抗炎 治疗
75
成功 ！
2021/4/9
动脉静脉溶栓
近端支架，溶栓，取栓
支架
Solitaire取栓
困惑
13 2021/4/9
困惑一：现实无奈
交通因素Leabharlann Baidu经济条件 技术能力
谢谢大家！
缺血性卒中约占卒中总数的70-80%
出血性脑卒中约 占脑卒中总数20%
缺血性脑卒中约 占脑卒中总数80%
Lancet Neurol.2003,2:43-53
脑梗死分型---TOAST, OCSP
TOAST: 大、小、心、明、不明
OCSP: 完全前循环 部分前循环 腔隙性梗死 后循环
脑血流阈值与 脑梗死
通心络抑制炎症反应
通心络减少脑缺血后IL-6、IL-1β、TNF-α的表达
白细胞介素6(IL-6 )、白细胞介 素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子 (TNF-α)主要炎症因子 联合治疗组的炎症因子IL-6、 IL-1β、TNF-α与对照组相比在 24h与72h均明显减少
通心络减少脑缺血后过氧化物酶(MPO)的表达
结论：
与其它化学药或中药相比，单独使用通心络胶囊的神经系统不良事件 发生率低于对照组。
--- 北京大学循证学研究中心,中国循证心血管医学杂志,2013,5(4):337-342
小结
1 大 血管再通
溶栓、抗血板等
2 神经保护
钙拮抗剂、兴奋性 氨基酸拮抗剂等
3 微小血管保护
通心络
• 在众多神经保护药物和微小血管保护剂中，通心络是一个理想的选择之一； • 急性脑梗塞后使用越早，获益越大。
困惑三：溶栓后再梗塞 Case:溶栓后血管再通，功能恢复，
但是9小时加重……
爱通立rt-PA（阿替普酶）诱导的血管再通后，14-34%会出现血管再次堵塞， 很大原因：血小板的激活。或异物刺激，或内皮损伤激发血栓形成。
困惑四：无效灌流
Case 溶栓后血管再通， 但是病情无好转……
临床问题？ 1，微循环不能开通，动脉期到静脉期循环时间延迟（ACA
困惑一：神经内科医生-现实无奈
美国
中国
1.6%
第一时间，未得到溶栓治疗的
98.4% 的患者何去何从？
2009年美国脑梗死患者 rtPA溶栓治疗率
3.4%-5.2%
中国：rtPA溶栓治疗率为
1.6%
15
困惑二：硬斑
溶栓失败：钙化斑块？超声旋磨，振荡波/ 负压吸引器
Possis Neuro Catheter. Shock-wave/ Vacuum: Angio-jet. Courtesy of Possis Medical, Inc, Minneapolis, MN.