低分子肝素的临床讲解
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低分子肝素的临床应用
医院心内科
肝素类药物的特点
一、肝素类药物抗凝作用机制
临床常规应用的肝素来源于牛肺或猪肠，经去蛋白和 糖氨多糖链的降解处理变成分子量 5-30kDa ，含 17-100 个糖单位的片段。肝素类药物发挥作用的基本机构单位是 戊糖序列，通常只要三分之一的肝素分子含有戊糖序列。
肝素类药物本身不具有直接的可能活性，其作用在于 和抗凝血酶特异地结合，使抗凝血酶的构型发生改变，暴 露出活性中心，灭活血浆中的凝血因子 IIa （凝血酶）、 IXa、Xa、XIa 和 XIIa 等丝氨酸蛋白酶类，能够同时抑制 凝血酶的产生和活性。
肝素对因子 IIa 的灭活有赖于肝素 - 抗凝 血酶 - 因子 IIa 三联复合物的形成，这需要糖 单位的数目达到 18 个或者以上，少于 18 个 糖单位不能灭活因子 IIa 。因子 Xa 的灭活无 需形成三联复合物，少于 18 个糖单位的肝 素仍可使因子 Xa 灭活。肝素分子多数在 18 个糖单位以上，对于因子 IIa 和 Xa 的灭活比
• 表 1 肝素和低分子肝素的比较 肝素
低分子肝素
平均分子量 12,000-15,000
平均糖单位数
40-50
4,000-6,500 13-22
血浆半衰期 30-150min, 剂量依赖性 110-180min, 非剂量依赖性
抗 - Ⅹ a：抗 - Ⅱ a
1：1
2：1 至 4：1
灭活血小板表面的因子Ⅹ a 弱
三、低分子肝素的优点
低分子肝素是普通肝素酶解或化学降解的产 物，平均分子量是肝素的 1/2 到 1/3 （表 1）， 分子大小的分布也较普通肝素更为均匀。由于分 子量减小，低分子肝素不容易被细胞外基质、血 浆蛋白和细胞受体结合与灭活，因此肝素皮下注 射生物利用度好，生物半衰期延长，是普通肝素 的 2-4 倍，抗凝效果呈明显的剂效关系。另外， 由于皮下注射后损失很少，按体重一定剂量的低 分子肝素肝素，就会产生相应的可以预测的抗凝 活性（抗因子 Xa 活性）。
是
剂量依赖性清除
是
低剂量下的生物利用度 差
抑制血小板功能
++++
肝素辅因子 Ⅱ
强
组织因子途径抑制物 强
出血合并症
较多
抗凝监测
常需要
增加血管通透性
是
骨质疏松
+++
肝素诱发的血小板减少症 +++
低分子肝素
否(弱) 否 好 ++ 弱 弱 少 无必要Baidu Nhomakorabea否
+ +
低分子肝素抗 Xa/IIa 比例增大，即抑制 凝血酶产生的作用大于抑制凝血酶活性的作 用。由于低分子肝素分子大小的不同，仍有 部分分子大于 18 个糖单位 ( 分子量5400) ， 抗因子 IIa 仍为其主要抗凝机制。
低分子肝素对已经与血小板结合的因子 Xa 仍有抑制作用，低分子肝素不易被血小 板第 4 因子灭活，这样，在富含血小板的环 境中，低分子肝素比普通肝素更有效。低分 子肝素对血小板功能影响减小，减少了因影 响血小板功能而致的出血合并症的发生，血 小板减少症罕见。
低分子肝素常规推荐剂量皮下注射无需 实验室监测，效果是肯定的，安全性也有保 证。由于皮下注射应用方便，无需监测，低 分子肝素可在门诊甚至出院后家里应用，长 期用药也变得方便、可行。药品经济学分析 显示，使用低分子肝素比使用普通肝素更便 宜。
肝素制剂的另一缺陷是无法灭活和纤维 蛋白或细胞外基质结合了的凝血酶，一旦停 用肝素或血浆肝素水平下降，结合的凝血酶 造成凝血活性的反弹，是血栓再闭塞的主要 原因。
普通肝素应用需要病人住院和卧床，需 要静脉泵调节剂量，需要定期监测，其费用 自然不菲。
多数情况下肝素的应用需要连续静脉注 射，定期监测 APTT 调节肝素的剂量。如 果不具备监测条件，不能使用静脉肝素。如 果监测不及时，就不能及时发现 APTT 过 高或者过低的情况，不能及时相应地调节剂 量，其结果是出血和血栓的风险都增大；如 果由于采血、标本存放和运输、检测过程等 因素导致测定结果误差，风险就更大了 。
强
血小板第 4 因子抑制
是
否
+ + 抑制富血小板血浆中凝血酶的产生
++++
蛋白结合 HRGP, Fn, Vn, PF4, vWF Vn
注 HRGP, 富组氨酸糖蛋白； Fn, 纤维连接蛋白； Vn, 玻联蛋白； PF4, 血小板第 4
因子； vWF, Von Willebrand 因子
肝素
与内皮细胞结合
例几乎是一样的；而低分子肝素一半以上的 分子小于 18 个糖单位，不能灭活因子 IIa ， 但仍能灭活因子 Xa ，因此，低分子肝素灭 活因子 Xa 和因子 IIa 的比例为 2-4/1 。
二、普通肝素的缺点
肝素分子结构和大小的不同、代谢和清 除的复杂性以及多种生理功能的存在，使 得肝素的作用具有明显的不一致性和不可 预测性。
由于细胞外基质、细胞表面的受体和血浆蛋白 对肝素的结合会逐渐接近饱和，使得在结合接近饱 和之前，肝素的生物半衰期是随着剂量的加大而延 长的，结合与灭活饱和后半衰期保持不变。一个剂 量的肝素，其得到的抗凝活性很难或者根本无法预 测。
肝素与血小板相互作用，激活的血小板释放的 血小板第 4 因子是天然的肝素灭活剂，另外，肝素 对与血小板或凝血酶原酶复合物结合的因子 Xa 不 起作用。肝素可和 vWF 因子结合抑制 vWF 因子 诱发的血小板聚集，也可直接与血小板结合抑制血 小板聚集，并使微血管通透性增强，是肝素引起出 血的主要原因。另一方面，肝素可使血小板聚集、 破坏，是肝素引起血栓形成和血小板减少，继发出 血的主要原因。以上情况更多见于大分子肝素，其 作用不依赖于抗凝血酶Ⅲ。
肝素如果皮下注射，许多肝素分子被细胞外基
质结合灭活，余下者才能进入血液；肝素入血后与 多种血浆蛋白，与内皮细胞和巨噬细胞上的受体结 合而灭活，导致小剂量肝素的生物利用度明显下降； 与肝素结合的血浆蛋白许多是急性反应蛋白，在不 同个体和同一个体的不同状态下（如疾病的急性期 和慢性期），这些血浆蛋白的浓度和结合力会发生 变化。基于以上情况，小剂量皮下肝素的效果非常 差或者无效；同一剂量肝素在不同个体甚至同一个 体的不同情况，达到的抗凝活性（APTT）明显不 同；有的病人甚至较大剂量的肝素也不能达到有效 的抗栓水平，称为肝素抵抗，肝素抵抗的另一个原 因可能是体内抗凝血酶缺乏。
医院心内科
肝素类药物的特点
一、肝素类药物抗凝作用机制
临床常规应用的肝素来源于牛肺或猪肠，经去蛋白和 糖氨多糖链的降解处理变成分子量 5-30kDa ，含 17-100 个糖单位的片段。肝素类药物发挥作用的基本机构单位是 戊糖序列，通常只要三分之一的肝素分子含有戊糖序列。
肝素类药物本身不具有直接的可能活性，其作用在于 和抗凝血酶特异地结合，使抗凝血酶的构型发生改变，暴 露出活性中心，灭活血浆中的凝血因子 IIa （凝血酶）、 IXa、Xa、XIa 和 XIIa 等丝氨酸蛋白酶类，能够同时抑制 凝血酶的产生和活性。
肝素对因子 IIa 的灭活有赖于肝素 - 抗凝 血酶 - 因子 IIa 三联复合物的形成，这需要糖 单位的数目达到 18 个或者以上，少于 18 个 糖单位不能灭活因子 IIa 。因子 Xa 的灭活无 需形成三联复合物，少于 18 个糖单位的肝 素仍可使因子 Xa 灭活。肝素分子多数在 18 个糖单位以上，对于因子 IIa 和 Xa 的灭活比
• 表 1 肝素和低分子肝素的比较 肝素
低分子肝素
平均分子量 12,000-15,000
平均糖单位数
40-50
4,000-6,500 13-22
血浆半衰期 30-150min, 剂量依赖性 110-180min, 非剂量依赖性
抗 - Ⅹ a：抗 - Ⅱ a
1：1
2：1 至 4：1
灭活血小板表面的因子Ⅹ a 弱
三、低分子肝素的优点
低分子肝素是普通肝素酶解或化学降解的产 物，平均分子量是肝素的 1/2 到 1/3 （表 1）， 分子大小的分布也较普通肝素更为均匀。由于分 子量减小，低分子肝素不容易被细胞外基质、血 浆蛋白和细胞受体结合与灭活，因此肝素皮下注 射生物利用度好，生物半衰期延长，是普通肝素 的 2-4 倍，抗凝效果呈明显的剂效关系。另外， 由于皮下注射后损失很少，按体重一定剂量的低 分子肝素肝素，就会产生相应的可以预测的抗凝 活性（抗因子 Xa 活性）。
是
剂量依赖性清除
是
低剂量下的生物利用度 差
抑制血小板功能
++++
肝素辅因子 Ⅱ
强
组织因子途径抑制物 强
出血合并症
较多
抗凝监测
常需要
增加血管通透性
是
骨质疏松
+++
肝素诱发的血小板减少症 +++
低分子肝素
否(弱) 否 好 ++ 弱 弱 少 无必要Baidu Nhomakorabea否
+ +
低分子肝素抗 Xa/IIa 比例增大，即抑制 凝血酶产生的作用大于抑制凝血酶活性的作 用。由于低分子肝素分子大小的不同，仍有 部分分子大于 18 个糖单位 ( 分子量5400) ， 抗因子 IIa 仍为其主要抗凝机制。
低分子肝素对已经与血小板结合的因子 Xa 仍有抑制作用，低分子肝素不易被血小 板第 4 因子灭活，这样，在富含血小板的环 境中，低分子肝素比普通肝素更有效。低分 子肝素对血小板功能影响减小，减少了因影 响血小板功能而致的出血合并症的发生，血 小板减少症罕见。
低分子肝素常规推荐剂量皮下注射无需 实验室监测，效果是肯定的，安全性也有保 证。由于皮下注射应用方便，无需监测，低 分子肝素可在门诊甚至出院后家里应用，长 期用药也变得方便、可行。药品经济学分析 显示，使用低分子肝素比使用普通肝素更便 宜。
肝素制剂的另一缺陷是无法灭活和纤维 蛋白或细胞外基质结合了的凝血酶，一旦停 用肝素或血浆肝素水平下降，结合的凝血酶 造成凝血活性的反弹，是血栓再闭塞的主要 原因。
普通肝素应用需要病人住院和卧床，需 要静脉泵调节剂量，需要定期监测，其费用 自然不菲。
多数情况下肝素的应用需要连续静脉注 射，定期监测 APTT 调节肝素的剂量。如 果不具备监测条件，不能使用静脉肝素。如 果监测不及时，就不能及时发现 APTT 过 高或者过低的情况，不能及时相应地调节剂 量，其结果是出血和血栓的风险都增大；如 果由于采血、标本存放和运输、检测过程等 因素导致测定结果误差，风险就更大了 。
强
血小板第 4 因子抑制
是
否
+ + 抑制富血小板血浆中凝血酶的产生
++++
蛋白结合 HRGP, Fn, Vn, PF4, vWF Vn
注 HRGP, 富组氨酸糖蛋白； Fn, 纤维连接蛋白； Vn, 玻联蛋白； PF4, 血小板第 4
因子； vWF, Von Willebrand 因子
肝素
与内皮细胞结合
例几乎是一样的；而低分子肝素一半以上的 分子小于 18 个糖单位，不能灭活因子 IIa ， 但仍能灭活因子 Xa ，因此，低分子肝素灭 活因子 Xa 和因子 IIa 的比例为 2-4/1 。
二、普通肝素的缺点
肝素分子结构和大小的不同、代谢和清 除的复杂性以及多种生理功能的存在，使 得肝素的作用具有明显的不一致性和不可 预测性。
由于细胞外基质、细胞表面的受体和血浆蛋白 对肝素的结合会逐渐接近饱和，使得在结合接近饱 和之前，肝素的生物半衰期是随着剂量的加大而延 长的，结合与灭活饱和后半衰期保持不变。一个剂 量的肝素，其得到的抗凝活性很难或者根本无法预 测。
肝素与血小板相互作用，激活的血小板释放的 血小板第 4 因子是天然的肝素灭活剂，另外，肝素 对与血小板或凝血酶原酶复合物结合的因子 Xa 不 起作用。肝素可和 vWF 因子结合抑制 vWF 因子 诱发的血小板聚集，也可直接与血小板结合抑制血 小板聚集，并使微血管通透性增强，是肝素引起出 血的主要原因。另一方面，肝素可使血小板聚集、 破坏，是肝素引起血栓形成和血小板减少，继发出 血的主要原因。以上情况更多见于大分子肝素，其 作用不依赖于抗凝血酶Ⅲ。
肝素如果皮下注射，许多肝素分子被细胞外基
质结合灭活，余下者才能进入血液；肝素入血后与 多种血浆蛋白，与内皮细胞和巨噬细胞上的受体结 合而灭活，导致小剂量肝素的生物利用度明显下降； 与肝素结合的血浆蛋白许多是急性反应蛋白，在不 同个体和同一个体的不同状态下（如疾病的急性期 和慢性期），这些血浆蛋白的浓度和结合力会发生 变化。基于以上情况，小剂量皮下肝素的效果非常 差或者无效；同一剂量肝素在不同个体甚至同一个 体的不同情况，达到的抗凝活性（APTT）明显不 同；有的病人甚至较大剂量的肝素也不能达到有效 的抗栓水平，称为肝素抵抗，肝素抵抗的另一个原 因可能是体内抗凝血酶缺乏。