药物化学第四章抗菌药和抗真菌药

Sulfanilamide
Sulfamidochrysoidine
Prontosil Soluble
（4）1935年百浪多息这种新药被世人知晓。 Domagk的小女儿因为被针刺了一下而受到链球菌的感染而得 了严重的败血症。在采用多种方法治疗无效后， Domagk在绝望 中对她注射了大剂量的百浪多息，她很快就恢复了健康。 百浪多息挽救了美国总统的儿子——小F· D· 罗斯福，当 时这位病人也是因为感染而生命垂危。 英国首相温斯顿· 邱吉尔（肺炎）也是因为受到百浪多息的 治疗而恢复健康的。 1935年，Domagk公开了发表百浪多息的抗菌作用 1939年，光荣获得了诺贝尔医学奖
抗菌药和抗真菌药
Antibacterials and Antifungal Agents
掌握：
学习要求
磺胺类药物的发现发展、作用机理及其在药物发展中的意义， 磺胺类主要药物磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶的结构、理 化性质和作用机理； 四类喹诺酮类抗菌药物基本结构、代表药物、作用特点。重 点药物的结构式、理化性质及相关的合成方法；
明确了磺胺类抗菌药的作用 机理——竞争性拮抗PABA
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（7）20世纪40年代初期，penicillin开始用于临床，使该类药物 的发展受挫。但是，penicillin的过敏反应、耐药性以及化学稳定 性等问题导致该类药物又得以发展。
N N H2N SO2NH OCH3
长效磺胺—磺胺甲氧嗪（Sulfamethoxypyridazine, SMP） （8）在寻找抗疟药物中发现TMP对G+和G-具有广泛抑制作用— —可逆性抑制二氢叶酸还原酶。 磺胺类药物和磺胺增效剂合用，使细菌代谢受到双重阻断，明 显增强抗菌作用，并减少耐药性。（复方新诺明的诞生） 磺胺甲噁唑：甲氧苄啶=5:1
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一、发展简史
(1) 1908年德国化学家Gelmo合成， 偶氮染料的中间体 (2) 1932年德国人Fritz Mietzsch和 Josef Klarer首先合成了红色的磺胺 偶氮染料，即2’,4’-二氨基偶氮苯-4磺酰胺，盐酸盐为百浪多息。
磺胺米柯定
(3) Domagk发现可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染， 并可治愈葡萄球菌引起的败血症。为克服其水溶性小,毒性大缺 点，又合成了可溶性百浪多息(Prontosil Soluble)，取得较好治 疗效果。 P-78
抗菌药物分类
一大类可杀灭或抑制病原微生物的药物
抑菌剂 (bacteriostatic)
磺胺类抗菌药
喹诺酮类抗菌药 噁唑烷酮类抗菌药
1、合成抗菌药
杀菌剂 (bactericide)
抗真菌药 抗病毒药 抗艾滋wenku.baidu.com药
青霉素类 β-内酰胺类 头孢菌素类 β-内酰胺酶抑制剂
氨基糖苷类
2、抗生素
大环内酯类 四环素类 其它类别
SO 2NH2
工作中心: 偶氮染料
乙酰氨基苯磺酰胺及其衍生物
（6）至1946年合成的磺酰胺类化合物已达5500多种，并有20余 种在临床上使用。
O H2N S O H N C CH3 O
O H2N O
H S N
N N
磺胺醋酰
O H2N O H S N N S
磺胺嘧啶
有效预 防和治 疗流行 性脑炎
磺胺噻唑
第一节 磺胺类药物及抗菌增效剂
（Sulfonamides and Antibacterial Synergists）
磺胺药物及其增效剂
对医药的两大贡献
开创了用化学药物
治疗感染疾病的新纪元
建立了 “代谢拮抗”学 说
第一节 磺胺类抗菌药
• Sulfonamides, Sulfa Drugs具有对 -氨基苯磺酰胺结构；
合成抗结核重点药物异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇的结 构、理化性质和作用机理。
熟悉：
喹诺酮类抗菌药物分类方法、发展过程；抗真菌药物的分类及 代表药物；各类抗结核药物的代表药物，抗结核抗生素代表药 物链霉素、利福平的结构特点、作用机理
本章主要内容
第一节 磺胺类抗菌药
第二节 喹诺酮类类抗菌药
第三节 其他抗菌药(自学) 第四节 抗结核药 第五节 抗真菌药
谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成，形成伪生物大分子，
导致致死合成(Lethal Synthesis)，从而影响细胞的生长。
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二、基本结构、命名和分类
基本结构：
O H2N 4
4位上的氨基为抗菌活性必需基团
H S N R2 1 O
R2多为杂环取代，此时作用增强
只有一个结构例外，即 磺胺米隆Sulfamylon
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60年代确证了二氢叶酸的结构,并发现PABA为其结构中的一部分; 后来证明PABA是微生物合成二氢叶酸的重要原料； 磺胺类药物能与PABA 产生竞争性拮抗,干扰细菌的正常生长;
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二氢喋啶焦磷酸酯 + PABA + 谷氨酸 磺 （微生物） + 胺 对氨基苯甲酰谷氨酸 二氢蝶酸合成酶 类 药物 二氢叶酸 外源性二氢叶酸 二氢叶酸还原酶 （人及其他动物）
• 全合成的第一类可有效防治全身性细菌感染的化学治疗药物。 生产量大，品种多，易合成，价格低，性质稳定，口服有效及抗 菌谱广等，由于长效磺胺与抗菌增效剂的发现与创制，使该类药 物在医疗上长期以来保留一定地位,也是药物化学史上一个重要 的里程碑。 • 抑制细菌繁殖，对多种球菌及某些杆菌有抑制作用；可用于治疗 脊髓膜炎，上呼吸道，泌尿道，肠道及其他细菌性感染。
Domagk
（5）当时曾认为偶氮基是抑菌的
有效基团,于是合成了一系列偶氮
化合物。后来发现： a: 仅具有磺酰氨基的偶氮染料才具有抑制链球菌的作用,由此 动摇了偶氮基团为生效基团的说法;
b: Prontosil在体外无抑菌作用，在体内经代谢后分解为乙酰氨 基苯磺酰胺才具有抑菌作用；
d: 从服用Prontosil患者的尿液中 CH3CONH 分离出对乙酰氨基苯磺酰胺。
蛋白质 嘌呤 嘧啶 提供一碳单位 前体 四氢叶酸 磺 胺 增 效 剂
叶酸辅酶F
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Wood-Fields学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径，这
是磺胺类药物在药物化学理论研究方面的巨大贡献。
代谢拮抗(Metabolic Antagonism)：设计与生物体内基本代 谢物的结构相似的化合物，使与基本代谢物竞争或干扰基本代