禁食抑制炎症的机制

禁食抑制炎症的机制

2015-02-22

不少人使用禁食作为改善健康的手段，比较极端的是辟谷，需要长时间禁食，红楼梦上就有使用禁食治疗消化系统疾病的情节，说明中国古代就使用这种方法治疗疾病。无独有偶，生酮饮食就是一直模拟禁食的饮食方法，就是利用脂肪作为能量供应的原料，这是禁饮食的情况下的代谢方式，因为缺乏葡萄糖，需要动员脂肪作为能量供应的代谢方式，这种代谢方式会有大量酮体的产生，因此也被称为生酮饮食，其实就是饥饿模拟疗法。生酮饮食最成功的是治疗癫痫，尤其是难治性癫痫，到现在又成为学术领域的热点。随着对这种现象研究的深入，科学家发现酮体的功能很多，现在发现对炎症的抑制作用就是其中一种。这一发现也和饥饿和运动疗法的一些健康促进效应有一定联系，说明饥饿和运动疗法的一个分子基础是通过酮体抗炎症效应。

耶鲁大学医学院的研究人员最近发现，运动和禁食时身体产生的一种化合物β羟基丁酸，能够阻断炎症小体，部分阻断炎症反应，对某些炎症相关疾病具有治疗作用，炎症相关疾病如2型糖尿病，动脉粥样硬化和阿尔兹海默症等，或许确实能通过节食或禁食获得改善。这篇研究在线发表在《自然医学》上。

研究发现，β羟基丁酸是酮体的一种，能直接抑制炎症小体NLRP3。炎性小体是由多种蛋白质组成的复合体，分子量约700 KDa，2002年，Tschopp小组首次提出这一概念。炎性小体能够调节caspase-1（胱冬肽酶-1）活化，在天然免疫防御过程中能促进细胞因子前体pro-IL-1β和pro-IL-18切割和成熟。也能调节caspase-1依赖的细胞死亡，诱导细胞在炎性和应激的病理条件下死亡。炎症小体与自身免疫性疾病、2型糖尿病、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化的炎症反应过程具有重要作用。

β羟基丁酸等酮体通常在禁食，高强度运动，热量限制或低碳水化合物生酮饮食时大量产生。身体在空腹和热量限制时能减少炎症反应，但免疫细胞如何适应机体葡萄糖供应减少，或者是否利用从脂肪氧化产生的代谢物却不甚清楚。

研究在小鼠模型上模拟由炎症小体NLP3诱发的炎性疾病，随后给小鼠生酮饮食，生酮饮食确实可使动物血清中β羟基丁酸水平升高，小鼠炎症也相应减轻（表型出现，联系初现，深入研究，形成文献）。进一步研究发现，β羟基丁酸降低NLRP3炎性小体的作用不依赖AMPK的激活、ROS水平、细胞自噬或者糖酵解抑制。β羟基丁酸机械的抑制NLRP3炎症小体，防止K+外流，降低ASC齐聚（oligomerization）和斑点的形成。研究还发现，β羟基丁酸降低NLRP3炎性介导的人单核细胞产生IL-1β和IL-18（人体细胞研究，拔高研究意

义，这暗示人体也符合这一现象，至少在单核细胞层面上）。动物模型研究发现，β羟基丁酸或生酮饮食能减弱caspase-1的激活和NLRP3介导IL-1β分泌引起的相关疾病，如Muckle-Wells综合征，家族性冷因性自体发炎征候群和尿酸盐晶体诱发的腹膜炎。

耶鲁大学Dixit教授表示，内源性代谢物β羟基丁酸能抑制NLRP3炎症体，这提示许多炎症疾病与这种代谢物有关系，这一发现很重要。

本研究使用了生酮饮食的方法，这是一个高脂、低碳水化合物和适当蛋白质的饮食，它模拟了人体饥饿的状态。脂肪代谢产生的酮体作为另一种身体能量的供给源可以产生对脑部的抗惊厥作用。这一疗法用于治疗儿童难治性癫痫已有数十年的历史，虽然其抗癫痫的机理目前还不清楚，但是其有效性和安全性已得到了公认。生酮饮食是从观察饥饿能减少癫痫发作而开始的。很早以前，Hippocrates用饥饿疗法来治疗癫痫，Bible提到饥饿疗法作为癫痫治疗的一种方法。

早在20世纪20年代，美国医生Hugh Conklin采用禁食而不禁水的办法治疗癫痫患儿，取得了很高的治疗成功率，较多患者很长时间无癫痫发作。1921年，美国Mayo Clinic的Wilder 医生首先提出一种生酮饮食（高脂肪、低碳水化合物饮食）可模拟饥饿的代谢效果。1921年生酮饮食被首次应用于癫痫治疗以来，它已被证明是一种有效的疗法。但随着新抗癫痫药的出现，人们对它的热情开始减低，然而近二十年来，尽管各种新型抗癫痫药的不断问世，人们发现这些药物并不能治愈所有的癫痫，难治性癫痫的比例始终在30%左右，于是生酮饮食作为一种有效的疗法又得到了人们的重视。

作者：孙学军来源：科学网