青少年型糖尿病与基因

简述青少年型糖尿病形成与基因的关系

糖尿病主要可以分为1型和2型两大类。其中2型糖尿病的特点是胰岛素分泌受损或对胰岛素敏感程度下降或两者兼有，患者又可被分为单基因突变型和多基因易感型。单基因突变型糖尿病是由于突变位点位于基因的调节区域或编码区域，突变的发生基本决定了发病，青少年型糖尿病（MODY）就是类2型（现在很多观点认为不应归于2型）单基因突变型糖尿病的典型之一。

MODY具有三大特征：①起病早，一般于25岁之前发病（儿童或青少年阶段）；②常染色体显性遗传，家族中常连续三代发病；③原发性胰岛素分泌障碍，但通常进展较缓慢，表现为非酮症性DM，起病5年内不需胰岛素治疗。最常见的临床表现为轻度、无症状的高血糖症，患者常为非肥胖的儿童、青少年或年轻成人。

目前已经将6个MODY基因予以定位，分别为MODY1/HNF-4α，MODY2/GCK，MODY3/HNF-1α，MODY4/IPF-1，MODY5/HNF-1β和MODY6/NeuroD1/BETA2。

MODY1/HNF-4α可以催化腺嘌呤核苷和脱氧腺嘌呤核苷的代谢，使其脱氧生成次黄嘌呤核苷和脱氧核苷。该基因突变导致脱氧腺嘌呤核苷代谢受阻，而脱氧腺嘌呤核苷对β细胞具有很强毒性，久而久之将导致β细胞的死亡，最终导致糖尿病。同时HNF-4α调控HNF-1α的表达。该型患者餐后血糖高，分泌胰岛素逐年减少，表示该缺陷可能缺乏代偿机制。

MODY2/GCK编码葡萄糖激酶，该蛋白是β细胞葡萄糖感受器的重要组成部分，该基因4个变异分别通过影响RNA剪切，ATP结合位点，葡萄糖结合位点，影响β细胞对葡萄糖的感受功能，致使胰岛素分泌不足。正常情况下血糖浓度为5mmol/L时，胰岛β细胞开始分泌胰岛素。在上述患者中，此阈值上调至5.99~6.99mmol/L，因此血糖轻度升高不能引起胰岛素分泌。同时肝脏由于GCK 的缺陷，糖原合成受到抑制。患者多为儿童，伴有血糖轻度升高，但高血糖症多年可能也没有明显恶化，应该存在其他途径对GCK功能进行代偿。

MODY3/HNF-1α是哺乳动物胰岛素-Ⅰ基因的一个反式激活因子，它的突变导致个体产生对MODY的易感性。该型患者最为常见，对胰岛素敏感性正常，但葡萄糖诱导的胰岛素分泌存在缺陷。因此，其发生DM 的基本原因在于胰岛β细胞功能缺陷，而非胰岛素活性降低。

MODY4/IPF-1的作用是支配早期胰腺发育，其突变为IPF-1框架移动，导致胰腺发育不良，并对胰岛素的表达及包括葡萄糖转运子和支链淀粉基因在内的特定基因具有调控作用。在该型家系中，患者发生DM的年龄较其它类型的MODY 更大。

MODY5/HNF-1β可以调节HNF-4α基因的转录进一步调节HNF-1α的转录。因为其患者特征表现为同时存在糖尿病和肾囊肿，甚至出现非糖尿病性肾功能不全。因此推测该基因对肾脏发育和肾单位的分化形成起重要作用。

MODY6/NeuroD1/BETA2可以激活胰岛β细胞中胰岛素基因的转录。该基因的两个突变将分别导致NeuroD1蛋白与胰岛素基因启动子区的结合障碍或影响NeuroD1蛋白的正常合成。

还有一些其它基因的突变，显示与MODY有一定关系，但是否是疾病的成因还需要进一步研究验证。