PPI药物总结笔记

PPI药物笔记

PPI作用的靶位

器官水平：胃；

细胞水平：壁细胞；

亚细胞水平：分泌小管；

分子水平：质子泵(H+K+-ATP酶）；

分子基团：半胱氨酸残基(cys813,cys822)；

PPI作用的前提过程—酸活化

为前体药，在酸性环境中活化；作用靶位呈高度选择性：壁细胞；对分泌膜上的活性质子泵产生不可逆抑制(雷贝拉唑除外)；初期药效逐渐增强，停药后效应仍持续数天；

药效的消退

贮存的静息泵的补充；重新合成新的质子泵；

快消退：胞浆内的“静止泵”补充进入分泌膜

慢消退：重新合成新的质子泵

影响PPI临床疗效的决定因素

最大抑酸强度无差别，维持时间有差异；

抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度

优化PPI作用的主要途径

延长单次给药的抑酸持续时间

不同治疗目的所需控制的最适胃内pH

要求从松到苛刻

酸相关性消化不良—---— pH>3 12h以上/天

十二指溃疡——— pH>3 18h以上/天

反流性胃食管疾病—---—pH>4 18h以上/天

根除幽门螺杆菌———pH>5 18h以上/天

上消化道出血———pH>6 20h以上/天

PPI药效的产生

药剂学过程(崩解/释放)；药动学过程；药效学过程(结合/抑酸)；治疗学过程(修复/愈合)；

药剂学因素

理化性质不稳定：对光、热、湿敏感—有效期

受环境pH影响：在碱性环境中相对稳定；在酸性环境中活化并迅速降解；

口服制剂为肠溶包衣制剂，胃不溶性是关键，达分泌小管腔才能发挥抑酸作用；

注射剂怕酸、口服制剂怕碱

处于兴奋分泌状态的壁细胞更易受PPI抑制

奥美拉唑对DU的抑酸作用强于健康人，晚上用药作用弱于早上用药

给药时机：PPIs均为短半衰期药物，消除快；服药过早－PP激活时已大部消除；服药过晚－PP激活时尚未充分吸收；最佳时间：餐前15-30 min；

给药频度：一定程度上增量的效果弱于增加给药频度；20mg bid > 40 mg qd；静滴>静推

CYP2C19遗传多态性的影响

质子泵抑制剂(PPIs)的代谢CYP2C19、CYP3A无活性代谢物

All PPIs are Dependent on CYP2C19 and CYP3A

Note: If PM/EM ratio is 2 approximately 50% of the total metabolism is mediated by CYP2C19, and if the ratio is 5 approximately 80% is mediated by CYP2C19

比率越高，对CYP2C19的依赖性越高；

PPIs代谢对CYP2C19的依赖程度

Omp>Pan>Lan>Rab>Eso

PPI对CYP2C19抑制剂强度

强→弱：Omp>Lan >Eso >Pan >Rab ( 最弱)。

PPI代谢对CYP2C19的依赖性减少意味着什么?

消除速率减慢-作用持久；个体变异减少；发生药物相互作用的可能性下降；

常用剂量印象：

Rabeprazole 10 mg、Esomeprazole 40 mg、Omeprazole 20 mg、Lansoprazole 30 mg、Pantoprazole 40 mg；

PPI作用的优化

目标：延长单次给药的抑酸持续时间

途径：降低PPI代谢对CYP2C19的依赖性

特点：半衰期短(1-2h)、达峰时间快(1-2h)、蛋白结合率高(95%)、均会从乳汁排泄、妊娠期B级（奥美为C）、基本由CYP2C19和CYP3A4代谢；

特殊人群中剂量调整

肾功能不全不需调整、老年人不必调整、肝功能不全应调整剂量（奥美和埃索美<20mg）、

儿童数据不全（奥和兰减量使用）、哺乳期慎用、

PPI的不良反应

消化系统：腹胀、腹痛、恶心、呕吐、腹泻、便秘

神经系统：头痛、头晕等

肝毒性、泌尿、循环、皮肤及过敏反应、对内分泌系统的影响、电解质紊乱、视觉障碍、口腔症状、脱发、自身免疫综合征、光毒性、亚急性肌炎

临床应用

胃食管返流病、消化性溃疡、上消化道出血、根除幽门螺杆菌；（均与胃酸相关）

相互作用

PPI与胃动力药

多潘立酮和抑酸药物联合治疗GERD可增加疗效。但是促动力药可加速胃肠蠕动，从而减少抑酸剂的吸收。同时抑酸剂会降低促动力药的生物利用度。如必须合用，两药应至少间隔1小时

PPI与铁剂

铁剂以亚铁离子形式主要在十二指肠及空肠近端被吸收，胃酸可增加铁剂溶解度，有助于铁吸收。而抑酸剂能减少胃酸分泌，两者合用会降低治疗效果。

PPI与铋剂

黏膜保护剂铋剂会因为失去酸性环境而不能发挥有效作用，而抑酸剂也会因黏膜保护剂而影响其药效。如果确须合用抑酸剂，应在服用黏膜保护剂前半小时或服用后1 小时。

PPI与氯吡咯雷

氯吡格雷需经过肝脏氧化、水解后才能发挥抗血小板作用，只有不到15 %给药剂量的氯吡咯雷由CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19 基因编码的CYP450 酶介导的代谢途径转化为有效的活性代谢物，奥美拉唑在肝脏中主要通过CYP2C19代谢，会与氯吡格雷的代谢产生竞争，从而减弱其抗血小板作用。

对策

增加氯吡格雷剂量；

改用对CYP2C19 影响小的PPI，如雷贝拉唑或泮托拉唑，消除不良的药物相互作用；

改用H2受体阻滞剂雷尼替丁、法莫替丁，但不能选用西咪替丁；

加用糖蛋白Ⅱb /Ⅲa 受体阻滞剂，如依替非巴肽等；

更换新药如普拉格雷；

对于阿司匹林导致的消化道溃疡、出血患者，不建议氯吡格雷替代阿司匹林治疗，建议阿司匹林联合PPI