碳链的构建

有机铜化合物与α ，β －不饱和羰基化 合物的1，4－加成反应 • 二烃基铜锂试剂与 α ， β －不饱和羰 基化合物反应，进行1，4－加成，烃基 能选择性地加在β －碳上，得到饱和酮。 • 这一反应是有机铜化合物最重要的应 用之一，是有机合成中把烷基或芳基导 入α ，β －不饱和酮的β 位的一个重要 方法
有机铜试剂与羰基化合物反应
CH3CH2CH2CO(CH2)4COCl (CH3)2CuLi CH3CH2CH2CO(CH2)4COCH3
I-(CH2)10-COCl + (CH 3)2CuLi
I-(CH2)10-COCH3
(91%)
O Cl-C-(CH2)5-CN + (C4H9)2CuLi
O CH3(CH2)3-C-(CH2)5-CN
O H3C H3C CH3 CH3 CH3 CH3
+
H3C H3C CH3
Li
1.Et2O 2.H2O
H3C CH 3 HO CH3 H3C CH3 H3C CH3 CH3 CH3
有机锂的制备
• 金属-卤素交换 • 卤代烃与金属反应
Li CH2=CH-CH2-CH=CH2 BuLi CH2=CH-CH-CH=CH2
• 格氏试剂与碳-氧双键的加成是其应用的最主要方面
• 该反应是格氏试剂与羰基化合物进行加成，经水解后生成醇 类化合物
• 一般由甲醛和格氏试剂反应可制得伯醇；其它醛类的反应产 物为仲醇；由酮进行的格氏反应可制得叔醇
MgCl CH2OMgCl
+
HCHO
H3O
CH2OH
69%
OH
Mຫໍສະໝຸດ BaiduBr
+ CH3CHO
OMgBr
d. 与其它有机金属化合物的反应 • 有机镉试剂 ： • 有机镉试剂的反应活性远低于格氏试剂和 有机锂试剂，特别是不与酮和酯反应，因 而可以用于需要选择性的反应。 • 常用与酰氯反应制备不对称酮
CdCl2 Ph2Cd + 2 PhMgX Et2O Ph2Cd + MgCl 2 + MgX2 PhCOCH 3
H2O/H+
H3C
CHO
• 格氏试剂和α，β—不饱和羰基化合物的作用方式取决于α， β—不饱和羰基化合物的结构 • 当α，β—不饱和酮分子中与羰基相连的基团（R1)具有较 大的位阻效应时，与格氏试剂反应的产物几乎都是1，4— 加成产物 • 当α，β—不饱和羰基化合物的4—碳上(R2)有较大基团时， 因格氏试剂对4—碳的进攻受阻，加成反应主要发生在羰 基上，即1，2—加成
O NaOH O + HCN OH CN H2SO4 OCH3
d. 环氧化合物与氰化氢加成
OH NC HO
OH
(C2H5)3Al/HCN O THF
56%
(2) 羰基化合物与有机金属化合物反应
a. 与金属炔化物的反应
LiC CH/NH3 O OH
b. 与格利雅(Grignard)试剂或烃基锂的反应
H3C H2 C C H2 H2 C C H2 H2 C C H2 H2 C CH3
e. 有机锡试剂（Stille反应)
PdCl(Bn)(PPh3)3 X Br + Me4Sn HMPA X Me 84%--95%
f. 有机锌试剂（Negishi反应）
Ei-ichi Negishi 2010 诺贝尔奖获得者
第6章 碳骨架的构建
6.1 碳碳单键的形成
碳链增长的反应
偶联反应 （1）有机金属化合物与卤代烃的偶联 a. 有机镁试剂 格氏试剂与活泼的苄基卤化物在室 温下就可以发生偶联反应。 格氏试剂与硫酸酯、磺酸酯等的偶联反应是制备单 烷基烃以及带有叔碳的脂肪烃的重要方法
格氏试剂还可在亚铜盐、银盐、硫酰氯等试剂 作用下自行偶联，制取对称烃，产物保持原有 构型。
Weinreb Amide
R'M
O R
O N N O O O O
O N O R R'
M N O
EtMgX THF 67%
N O O
Stable At low temperature
格氏试剂与过量的原酸酯作用，生成缩 醛，后者水解即得醛。这是醛的一种较 好的合成方法。
H3C MgCl HC(OC2H5)3 H3C CH(OC2H5)2
R'Li
R
O R' O R R'
R'MgX
x
OMgX
R'MgX
x
COOH
+ 2CH3Li
t-Bu
1.Et2O 2.H2O t-Bu
COCH3
95%
c. 有机锌试剂与羰基化合物的反应 • 列福尔马茨基反应 (Reformatsky) • 锌溴代乙酸酯和羰基化合物反应可以制得 β －羟基羧酸酯 • 反应中生成的有机金属化合物 C2H5O2CCH2ZnBr似乎与格氏试剂相似
OMe 1. Mg Br 2. B2H6 AgNO3/KOH
MeO
OMe
52%
(4) 重氮化合物与芳烃的偶联 (Gomberg-Bachmann反应)
NH2 N CH3(CH2)4ONO C6H6 N C6H6
O O O N2BF4 KOAc/18-C-6 rt , PhOCH3 OMe O
(5) 羧酸盐的电解偶联（Kolbe反应）
CH3CH(CN)2
b. α，β-不饱和酮、腈、酯、硝基化合物以及乙 烯基取代的芳香族化合物等与氰化氢的加成反应
O KCN/NH 4Cl/H 2O DMF
O
CN
c. 羰基化合物与氰化氢加成，生成α-羟基腈 α-羟基腈是制备α-羟基酸的原料。羟基酸进一 步失水，成为α，β-不饱和酸。例如，甲基丙烯 酸甲酯（有机玻璃的单体）就是由该反应合成 而得
H3O
54%
• 常用的含羰基化合物的活性是：酰卤>醛、 酮>酯。
酰卤与格式试剂反应，首先生成酮 在RMgX过量的情况下， 进一步生成叔醇
MgX O
R'MgX
X
O R R' X
O
R'MgX
R'
R
OMgX R' R'
HOH
OH R R' R'
R
Ether
R
+
Mg(OH)X
如果控制RMgX的用量， 在低温下反应，且增 加酰卤和格式试剂的空间位阻，可避免继续反 应，从而得到酮。
O R1 1,2- addition R2 R3MgX 1,4-addition
• 但若有铜盐（如氯化亚铜、醋酸铜等）催化剂的存在，则 仍以生成1，4—加成产物为主
O + CH3MgBr CuCl
O
82%
CH3
• 烃基锂的性质与格氏试剂类似，用烃基锂 与羰基化合物作用，也是各种醇的制备方 法。 • 在格氏试剂不能奏效，而锂试剂由于锂原 子较小、活性较大却易于反应的情况下， 可选用锂试剂
CH3(CH2)14CO2H
MeONa,MeOH electrolysis
CH3(CH2)28CH3
2 加成反应
a.与氰氢酸的加成反应
CH CH + HCN
Cu2Cl2-NH4Cl/HCl
700 C
Co2(CO)8/PPh3 130 C, 303.9 kPa
0
0
H2C CHCN
H2C CHCN + HCN
b. 有机锂试剂
Br
S Br
n-BuLi Et2O,-70oC Li
S
S
c. Wurtz反应
RX + 2Na RNa + RX
Wurtz-Fitting反应
ArX + 2Na ArNa + RX
RNa + NaX RR + NaX
ArNa + NaX ArR + Na X
d. 有机铜锂试剂
(n-C4H9)2CuLi + ICH2(CH2)3CH3 Et2O 1 h, 68%
+
CH3(CH2)3CHCHCCO2C2H5 C2H5 CH3
• α-溴代酸酯的插烯物 (vinylogue) BrCH2(CH=CH)nCOOR也能发生列福尔马 茨基反应，例如在维生素A合成中的应用：
O
+ BrCH2CH=CHCOOCH3
1. Zn 2. H3O+
COOH
β-紫罗兰酮
十七碳酸（Va 中间体）
• 由于有机铜试剂不与羰基反应，有机铜化合物
与酰氯的反应，可以停留在酮的阶段，这是合成 酮的较好方法之一。 • 二烃基铜锂与酰氯反应生成酮不是一种加成－ 消除反应历程，而是有机铜试剂中的烃基直接与 酰氯中的活泼卤原子发生置换反应。 • 当酰氯分子中有氰基、羰基及烷氧基时，对反 应均无影响。有机铜试剂的这一特点是格氏试剂 合有机锂试剂所不的。
+ CH 3COCl
83%
• 常用的有机镉的烃基是伯烷基、乙烯基、 苯基等。有机镉既可用于与酰卤作用制备 酮，更适用于与分子中含有酮基或酯基的 酰氯化作用以制备二酮或酮酯
H2O C2H5OCO(CH2)5COC2H5
C2H5OCO(CH2)5COCl + (C2H5)2Cd
88%
• 有机铜试剂
• 有机铜化合物是在研究应用有机镁化合物时发现 的。 • 格氏试剂与α ，β －烯酮反应时，在一价卤化铜 的催化下，进行1，4－加成，而不是1，2－加成。 所得饱和酮的产率较高。因此铜盐催化的格氏试 剂逐渐广泛应用，普遍认为格氏试剂与铜盐生成 的中间体可能是有机铜化合物。 • 直到1966年郝士（House）等人通过实验证实有机 铜化合物的存在。目前，有机铜化合物已经成为 十分有效地用于有机合成中。
• 在Reformatsky反应中常见的副反应是α—溴代酸 脂的自身缩合和羰基化合物的自身缩合反应等。 α—溴代酸酯的自身缩合可以通过α—溴代酸叔丁 酯的使用而得到抑制 • 该反应在有机合成上的意义就在于它可以使醛酮 的羰基碳上增加两个碳原子。使之成为醛酮类化 合物增长碳链的一种方法
OH Zn CH3(CH2)3CHCHO + BrCHCO2C2H5 C2H5 CH3 H3 O 87%
Ni0 or Pd 0 87%
ZnCl + I
OMe
OMe
(2) 芳卤的偶联 (Ullmann反应)
芳卤与铜粉共热偶联成二芳基化合物的经典反应.
Ph Ph O O Cu, DMF NO2 I NO2 I NO2 NO2 4h Ph O O Ph
(3)三烷基硼烷的偶联
1.NaBH4, BF3 2. AgNO3,NaOH
I N
BuLi N
Li
• 烃基锂常用来与醛、酮或酯反应，以制取 不宜用格氏试剂来合成的醇：
Ph PhLi PhCH=CH-CO-Ph H2O PhCH=CH-C Ph OH
• 烃基锂与格氏试剂有一点明显的不同就是， 它可以直接与羧酸作用以制取酮，而格氏 试剂不能。
R'Li
O R OH R O OLi O R
O BrZn O Zn/C6H6 Br-C-COOR BrZn-C-COOR C C COOR
H2O/H+
H O C C COOR
• β-羟酸酯脱水可得相应的α、β-不饱和酯，所以列 福尔马茨基反应在有机合成上被用作制备β-羟基 酸或其酯、或α、β不饱和酯的合成方法 • 反应中α—卤代酸酯以α—溴代酸酯最为常用。因 为α—碘代酸酯的活性大且稳定性差，而α—氯代 酸酯的活性小，与锌的反应速度很慢或不发生反 应，所以一般较少用。α—溴代酸酯在 Reformatsky反应中的活性顺序是：
• 共轭加成后的产物能够保持有机铜试 剂或反应物的原有的空间构型
CuLi( O Me
C5H11-n)2
O + THPO (CH2)6CO2Et PBu3/Et2O -78--200C THPO
O (CH2)6CO2Et C5H11-n O Me OEt
OEt
(3) 有机金属化合物与环氧化物反应

CH3 (CH3)2CuLi CH2 + CH2=CH -CHO CH3 CH3CH2CH=CHCH2 OH
6.1.1.3 缩合反应
1. 羟醛缩合
a. 自身缩合 分子间缩合，分子内缩合
b. 交叉缩合
对于酯的反应，同样面临这样的问题
CH3 (CH3)3 CH2COCl
+
CH3 (CH3)3 CHMgCl
CH3
CH3
(CH3)3 CH2COCHC(CH3)3
70%
高选择性生成酮 --- Weinreb amide
O O R Cl N H
. HCl
R
O N O
R'MgX or R'Li
R
O R'
pyridine, CHCl3 00C
RM


O
O
H2C
CH2

H2C
CH R'
环氧乙烷
取代环氧乙烷
• 三元环较活泼， 易开环 • 合成上用备比卤代烷多2个碳的醇类化合物
O n-C4H9MgBr H2O
C6H5
CH3(CH2)3CH2CH2OH
OH C6H5CHCH2CH2CH3
O
CH3CH2MgI
有机铜化合物与环氧化物反应 • 有机铜试剂与环氧化合物进行异侧加成 反应，得到开环烷基化的醇。与格氏试剂 相比，产物较纯，不会产生氯醇等副产物 • 若与带有乙烯基的环氧化合物作用，试 剂进攻在双键上，结果在双键转移的同时 发生开环。