16拟胆碱药和抗胆碱药总结PPT课件

五原子规则
被乙基或苯基 取代活性下降
O
O
氨甲酰基取代使酯键稳定
若有甲基取代，N样作用大为减 弱，M样作用与乙酰胆碱相当
若有甲基取代可阻止胆碱酯 酶的作用，延长作用时间， 且N样作用大于M样作用
带正电荷的氮是活性必需的，
若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或
N+
Se+(CH3)2代替活性下降
氮上以甲基取代为最好，若以氢 或大基团如乙基取代则活性降低， 若三个乙基则为抗胆碱活性
-
9
胆碱酯类M受体激动剂
名称 乙酰胆碱 Acetylcholine
醋甲胆碱 Methacholine
卡巴胆碱 Carbachol 氯贝胆碱 Bethanechol
结构式
临床应用
O
CH3
O
N+(CH3)3
—
O CH3
口腔粘膜干燥症；
H3C
O
N+(CH3)3Cl- 支气管哮喘诊断剂
O
H2N
O
O CH3
M受体：M1，M2，M3，M4，M5 N受体：N1，N2
-
4
ACh与M1受体相互作用模式俯视图
2 1
7
3
D105
N+
O
Y381
6
4
5
T189
M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105 位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜 区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。
-
7
乙酰胆碱结构改造
O
CH3
O
N+(CH3)3
ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生 副作用。
ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利 用度极低。
ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液 中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。
-
8
胆碱酯类M受体激动剂的构效关系
以两个碳原子 长度为最好
神经系统组成 神经系统
胆碱能药物 肾上腺素能药物
外周神经系统
中枢神经系统
传出神经系统
传入神经系统
镇痛药 中枢抑制药 中枢兴奋药 全身麻醉药
自主神经系统
运动神经系统
交感神经系统 副交感神经系统
局部麻醉药
-
1
拟胆碱药和抗胆碱药
Cholinergic and Anticholinergic Drugs
1. M受体激动剂 2. 乙酰胆碱酯酶抑制剂 3. M受体拮抗剂 4. N受体拮抗剂
大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作
用，可用于止痛。
-
6
胆碱酯类M受体激动剂
氯贝胆碱 Bethanechol Chloride
O CH3
H2N O
N+(CH3)3 Cl-
（±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,Ntrimethyl-1-propanaminium chloride
-
5
M受体激动剂的临床应用
M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢； 消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动 脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又 可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。
M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟 胆碱药。
M受体激动剂主要用于手术后腹气涨；降低
眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；
OO H3C N
N
N CH3
-
15
选择性M受体亚型激动剂
西维美林 Cevimeline （M1/M3 ）
2000年上市，口腔干燥症
NO
S CH3
呫诺美林 Xanomeline （M1 ）
阿尔茨海默病
S NN
O
N CH3
-
CH3
16
第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂 Acetylcholinesterase Inhibitors
-
ห้องสมุดไป่ตู้13
毛果芸香碱的稳定性
OO H3C
NaOH, H2O N N CH3
epimerization
-
O ONa OH N
H3C N CH3
毛果芸香酸钠盐
OO N
H3C
H
N
CH3
异毛果芸香碱
14
Pilocarpine的衍生药物
前药：生物利用度，化学稳定性
O H3C
OR OR' N
N CH3
氨甲酸酯类似物 ：长效
名称 毒蕈碱 Muscarine
毛果芸香碱 Pilocarpine
槟榔碱 Arecoline
结构式
HO
H3C O
H3C
N+(CH3)3 O
O N
N CH3 O CH3 O
N CH3
-
临床应用
—
青光眼
驱绦虫药， 泻药
12
生物碱类M受体激动剂
毛果芸香碱 Pilocarpine
O
O
N
H3C N
CH3
叔胺类化合物。但在体内仍以质 子化的季铵正离子为活性形式。
Ser
N NH
His
ACh-AChE 可逆复合物
N+
OH CH3
O
CO
-O C Glu
O
Ser
N NH
His
乙酰化酶
OH
Ser
N
O -O C Glu
NH
His
游离酶
-
CH3 H
COO H
O -O C Glu
O
Ser
N NH
His
广义碱催化乙 酰化酶的水解
19
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
AChE Ser OH + (CH3)3N+
-
2
第一节 M受体激动剂 muscarinic receptor agonists
M受体的结构及功能 M受体激动剂的临床应用 胆碱酯类M受体激动剂 生物碱类M受体激动剂 选择性M受体亚型激动剂
-
3
乙酰胆碱受体的分类
HO
H3C
O
N+(CH3)3
Muscarine
N CH3 N
Nicotine
乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆 碱的机理
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶复活剂
-
17
乙酰胆碱的生物合成及降解
COOH HO
NH2 Serine
HO
N+(CH3)3
Choline
Serine decarboxylase
HO
Choline NH2 N-methyltransferase
H2N O
N+(CH3)3 ClN+(CH3)3 Cl-
青光眼；缩瞳 腹气胀；尿潴留
-
10
氯贝胆碱的手性
CH3
H O
CH2N+(CH3)3
H
H3C O
CH2N+(CH3)3
O
NH2
O
NH2
S-(+)-Bethanechol
R-(-)-Bethanechol
S-异构体的活性大大高于R-异构体
-
11
生物碱类M受体激动剂
Choline acetyltransferase
O CH3 O
N+(CH3)3
Acetylcholine
Acetylcholinesterase
O CH3 OH + HO
N+(CH3)3
Acetic acid
Choline
-
18
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
N+
O CH3
O
C O OH
-O C Glu
O CH3 O
(CH3)3N+
O CH3 HOO Ser AChE A
(CH3)3N+
OH
+
H3C
O Ser AChE