轧盖密封性验证方案
新厂区轧盖机的验证方案(草稿)
VRK 4010 B轧盖机验证方案编号：设备名称：轧盖机规格型号：VRK 4010 B设备编号：安装位置：日期：二〇一二年五月批准页：1、起草人签字的含义：你的签字表示你所制订的文件符合现有设计标准并且充分反映VRK 4010B轧盖机的验证任务和可交付使用的必要条件。
方案制订部门制订人签字日期车间质量检验部QA验证专员2、审核人签字的含义：你的签字表明你已经审核了这份文件，确认此文件能准确全面地反映VRK 4010B轧盖机的验证任务和可交付使用的必要条件。
方案审核部门审核人签字日期车间主任设备动力部质检部经理QA验证主管3、批准人签字的含义：你的签字表明这份文件符合我公司验证主计划的标准，符合验证指南的要求；并且文件及其所含盖的信息符合现行的GMP，同意按此方案实施验证。
方案批准部门批准人签字日期质量保证部经理4.文件历史修订次数修订日期修订原因修订人修订后编号1 首次验证目录1.目的 (5)2.系统描述 (5)3.范围 (5)4.职责 (5)4.1设备部 (6)4.2制剂车间验证小组成员及职责 (6)4.3质量保证部 (6)4.4质量检验部 (6)4.5验证小组成员及职员………………………………………………6-75.人员培训…………………………………………………………………7-96. 验证备品确认……………………………………………………………9-107.验证内容 (10)7.1安装确认………………………………………………………………10-14 7.2运行确认………………………………………………………………14-157.3性能确认………………………………………………………………15-208. 参考书目 (20)9.再验证周期 (20)1.目的本次验证为该设备的首次验证，通过设备的安装确认，运行确认，性能确认确定VRK4010 B轧盖机符合设计要求，按轧盖SOP经VRK 4010 B轧盖机轧盖的产品符合GMP要求。
成品的密封性验证
成品的密封性验证目录1、概述4页2、资料档案4页3、验证目的4页4、职责4页5、验证标准5页6、验证实施步骤5页7、再验证5页8、结果5页9、结论及评价5页10、附件6页11、验证结论、最终评价和报告 9页13、验证合格证书10页1. 概述1.1****免洗硅化胶塞由***公司新加坡公司生产。
2ml西林瓶，采用德国SCHOTT公司马来西亚生产的洁净包装瓶，免初洗。
铝盖由广东省江门市新兴业有限公司提供。
1.2 在分装过程中用注射用水代替半成品进行灌装、加塞、轧盖。
1.3 在进行成品密封性验证前已完成湿热灭菌器、干热灭菌器的验证，分装用瓶洁净度和清洗效果验证，免洗硅化胶塞质量验证和无菌灌装验证。
2. 验证目的验证成品的密封性，确保成品密封性能完好。
3. 职责：3.1 验证小组：3.1.1 起草验证方案及验证报告，报质量保证部审核、质量部负责人批准。
3.1.2 组织、协调使用单位对验证方案进行实施。
3.1.3 确定再验证项目及周期。
3.2 质量部：3.2.1 根据验证对象成立验证小组。
3.2.2 负责验证方案及报告的审核。
3.2.3 负责发放验证合格证书。
3.2.4 组织验证小组对参与验证工作的相关人员进行培训。
3.3 车间：3.3.1 具体实施验证方案。
4、验证标准分装后的产品其密封性合格率为100%。
此验证共进行三次，分三个时间段完成。
5、验证的实施5.1验证实施所需条件：2%的亚甲蓝溶液。
5.2灌装：以注射用水代替半成品进行灌装、加塞、轧盖。
每瓶装量1.2ml，每批分装量不少于1000瓶。
5.3密封性试验：经轧盖后的产品湿热高压至121℃后倒入2%的亚甲蓝溶液中，确保产品完全浸泡于溶液中，静置一段时间，直至产品冷却至室温。
5.4澄明度对照试验：将产品用注射用水冲洗外壁后晾干，擦拭后灯检，用比色法检查产品内容物是否着色。
6、再验证：6.1再验证项目包括：性能确认6.2再验证周期:两年或设备进行大修、中修或改造时，要重新验证。
0120灌装轧盖机验证方案
灌装轧盖机验证方案（ 2011年度）吉林省元亨生物技术有限公司年月日批准年月日实施一、验证方案的名称：灌装压轧盖验证方案二、验证方案文件编号： SMP-YZ-0120-00三、验证方案的起草与审核：见下表项目姓名职务签名日期起草人郭东工程部年月日复核人胡艳玲质管部 QC 年月日复核人李鸿儒工程部部长年月日复核人李县斌生产技术部经理年月日批准人孙明质管部经理年月日以上签名表示你对验证方案已审阅并同意执行。
四、验证方案的审批：《灌装压轧盖验证方案》经验证小组审核后，同意该方案内容。
验证小组组长：日期：年月日目录一验证目的二验证范围三验证小组及职责四验证文件内容：五验证结论及评价报告六验证周期七验证证书八附件一验证目的：为确认灌装轧盖机能正常运行，设备各项性能指标符合设计要求，特此制订本验证方案，对该系统进行验证。
二验证的范围：灌装轧盖机三验证小组及职责3.1 验证小组部门姓名职位签名日期质管部经理孙明组长年月日生产技术部李县斌生产技术部经理年月日质管部胡燕玲QC主管年月日工程部李鸿儒工程部部长年月日3.2职责部门负责人职责起草验证方案，指导验证，参与验证方案的制定，生产技术部李县斌实施验证，同时培训、考核人员，起草生产有关规程，收集验证资料、数据会签验证报告。
质管部验证小组组长，负责验证工作，批准验证方案及验孙明证报告。
质管部审阅和审核验证方案、检验方法验证、取样、检测、胡燕玲检验、环境报告、结果评价。
工程部设备公用工程系统的预确认，培训操作人员，安装李鸿儒及验证中提供技术服务。
四验证文件内容一、概述：灌装轧盖机为液体灌装的主要设备，采用机电一体化，可自动准确计量药液装量和自动计数。
该设备经安装调试后，检查并确认本设备是否符合技术参数要求，是否能满足生产工艺的 GMP要求。
主要技术参数:设备型号：规格：装量误差：机器尺寸：设备编号：产量：用电功率：产地:二、计量仪器、仪表的检定与校正相关检验仪器、仪表应经过校验。
西林瓶轧盖密封性检测仪检测密封性项目方法
西林瓶轧盖密封性检测仪检测密封性项目方法
西林瓶轧盖密封性指的是西林瓶密封性,为防止其他物质进入或内装物逸出。
在药品灌装生产的过程中，由于环节较为繁杂，在压盖、冻干等环节中形成内外连通的小孔或强度薄弱点。
这些都会对药品产生不利的影响，直接影响产品的质量。
尤其是小孔，造成药品部分直接暴漏在空气中，失去了包装的意义。
因此，对于西林瓶密封事先防范和事后检测都很重要。
济南三泉中石实验仪器有限公司研发生产的西林瓶轧盖密封性检测仪是一款比较合适的内部质量控制检测仪器。
西林瓶轧盖密封性检测仪MFY-05S检测仪器
西林瓶轧盖密封性检测仪MFY-05S适用于西林瓶压塞、轧盖气密性验证, 用来保证西林瓶的气密封，主要用来检测西林瓶胶塞与容器密合性和自密封性两个方面，详细内容为：
【胶塞与容器密合性】取本品10个，置烧杯中，加水煮沸5分钟，取出，在70℃干燥1小时，备用。
另取10个与之配套的注射剂瓶加水至标示容量，用上述胶塞塞紧，再加上与之配套的铝盖，压盖。
放入高压蒸汽灭菌器中，121℃±2℃，保持30 分钟，冷却至室温，放置24 小时。
将上述样品倒置，放入含有10%亚甲兰溶液的带抽气装置（密封试验仪负压）的容器中，抽真空至真空度为25kPa，维持30 分钟，恢复至常压，再放置30分钟取出，用水冲洗瓶外壁，观察，亚甲蓝溶液不得渗入瓶内。
【自密封性】取胶塞与容器密合性项下样品，采用符合注射剂用胶塞、垫片穿刺力测定法（YBB00332004-2015）第二法的注射针，向胶塞不同穿刺部位。
药液容器的密封性测
引言化学药品注射剂仿制药质量与疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）中，稳定性研究技术要求中提到：“稳定性考察初期和末期进行无菌检查，其它时间点可采用容器密封性替代。
容器密封性可采用物理完整性方法（例如压力/真空衰减等）进行检测，并进行方法学验证。
”1、常见的容器密封完整性验证方法主要有如下几种1.1 微生物侵入实验法验证密封完整性：往产品容器内灌入培养基并按常规方式压塞，轧盖，灭菌后冷却备用。
将冷却后的容器倒置并将瓶口完全浸没于高浓度的运动菌液中，如大肠埃希菌，铜绿假单胞菌或粘质沙雷菌，4小时后，将容器外表面消毒并培养，看是否有挑战性细菌在容器内生长。
1.2 饱和盐水法测试密封性：有些产品可以做盐水渗入试验：在玻璃瓶灌入注射用水，并按常规方法密封（压塞、轧盖），此后，将其倒置于一盛有饱和盐水的托盘内，是胶塞及铝盖全部进入饱和盐水中。
将其放入灭菌设备并按常规的灭菌程序灭菌，分析瓶中内容物是否含氯化钠检查密封完整性。
1.3 亚甲基蓝溶液法：取适当数量的玻璃瓶，在玻璃瓶中灌入注射用水，按常规方法压塞、轧盖。
胶塞及样品的处理最好模拟实际生产工艺。
将样品倒置，放入装有一定浓度亚甲基蓝溶液的容器中，使其完全浸没。
将容器放入真空箱中抽真空，维持一段时间，真空箱恢复至常压，继续维持一段时间。
取出，用水冲洗瓶外，目检。
亚甲基蓝溶液不得渗入瓶内。
开发阶段的容器密封完整验证方法有时也用于生产过程中的检测。
2、常见的密封完整性检查方法主要有如下几种2.1 利用染色浴测试密封性：在高温灭菌箱灭菌之后，染色浴的测试可以在灭菌腔室内进行（如果技术条件允许的话），也可在另一个可以调整压力的容器中进行。
将容器完全浸没在染色浴，并且存在负压的环境中。
如果该容器有裂缝，空气就会从瓶中溢出，当容器表面有正压时，染色溶液会从裂缝进入瓶内部。
通过目检剔除变色的容器。
对于小批量产品，染色浴是一个相对经济的做法，不需要很多技术仪器，而且可以检出较大的泄漏。
轧盖工艺验证方案
轧盖工艺验证方案1. 引言随着现代制造技术的不断发展，轧盖工艺在金属制造行业中扮演着重要的角色。
轧盖是一种金属成形工艺，通过加工和压制金属材料，将其成形为所需的形状和尺寸。
为了确保产品质量和工艺的稳定性，需要进行轧盖工艺的验证。
本文档旨在提供一个轧盖工艺验证方案，以确保轧盖工艺的稳定性和可靠性。
文档将介绍验证方案的目的、范围、方法和验证的关键因素。
2. 目的本轧盖工艺验证方案的目的是验证轧盖工艺的可行性和有效性，确保产品的质量和工艺的稳定性。
3. 范围本验证方案将针对使用特定轧盖机进行的金属材料轧盖工艺进行验证。
验证的重点将放在以下几个方面：•轧盖工艺参数的选择和优化•轧盖机的设备性能和稳定性•轧盖产品的质量和尺寸偏差4. 方法本验证方案将采用以下方法进行验证：4.1 参数选择和优化1.分析产品要求和设计要求，确定轧盖产品的形状、尺寸和材料要求。
2.根据产品要求，选择合适的轧盖工艺参数，包括轧辊间距、轧辊加热温度、轧制速度等。
3.进行参数优化实验，通过试制和测试，调整和优化轧盖工艺参数，以满足产品的要求。
4.2 设备性能和稳定性验证1.检查轧盖机的设备和工作状态，确保其正常运行。
2.测试轧盖机的性能，包括轧辊的精度和间隙、辊子的加热和冷却系统、轧制速度等。
3.进行设备稳定性测试，通过长时间运行和连续生产的方式，验证轧盖机的稳定性和可靠性。
4.3 产品质量和尺寸偏差验证1.随机抽取一定数量的轧盖产品，进行质量和尺寸测试。
2.检查产品的外观质量、表面光洁度和尺寸偏差。
3.对测试结果进行统计和分析，评估轧盖工艺的质量控制水平。
5. 验证关键因素本验证方案中的关键因素包括以下几个方面：•工艺参数的选择和优化•轧盖机的设备性能和稳定性•质量检查和尺寸偏差控制6. 预期结果通过本轧盖工艺验证方案的实施，预期可以获得以下结果：•确定合适的轧盖工艺参数，以满足产品要求。
•验证轧盖机的设备性能和稳定性，确保其可靠运行。
无菌药品包装容器的密封性验证方案
述：无菌药品的容器应能在整个有效期内有完好的密封性，防止微生物的浸入。
药品包材的设计及选择要考察相互的配合情况。
无菌容器/密封件系统的完整性测试可以在培养基灌装时进行。
2.目的：评估产品包装的密封性，以充分保护产品在储存期的无菌状态。
3.依据：《药品生产质量管理规范》2010修订版：附录1：第九十五条无菌药品包装容器的密封性应经过验证，以避免产品遭受污染。
4.责任：质量部、生产部对本验证负责。
5.微生物浸入试验法验证密封完整性：往产品容器内灌入培养基并按照常规方式压塞封盖，灭菌后冷却备用。
将冷却后的容器倒置并将瓶口完全浸没于高浓度（108CFU/ml）的运动性菌液中，4小时后，将容器外表面消毒并培养，看是否有挑战性细菌在容器内生长。
多准备一些灌装培养基的样品，在与产品相同地的贮存条件下贮存。
在贮存的一定时间间隔（12,24，36和48个月等），取出部分样品，进行微生物浸入试验，以确定密封系统在贮存期内的有效性。
6.范围：西林瓶、胶塞及铝盖的密封性验证，共有10ml及2ml两种规格。
7.用品：胆盐乳糖培养基铜绿假单胞菌（ATCC 9027）乙酸异丙醇8.实施：8.1制备样品：取已经按相应清洗灭菌操作规程制备好的西林瓶、胶塞及铝塑组合盖150套，西林瓶内灌装入已灭菌的胆盐乳糖培养基，在正常生产线上抽真空、压塞、轧盖。
将每一试样品倒转，使培养基与西林瓶内表面及胶塞充分接触，在30～35℃竖立倒置培养14天，培养基应澄清，无菌落生长。
8.2制备微生物菌悬液：从铜绿假单胞菌（ATCC 9027）的新鲜斜面上取培养物，分别接入含6ml无菌胆盐乳糖培养基的试管中，在30～35℃下培养18～24h；将每管的培养物分别转入含600ml相同培养基的容器内，于30～35℃下培养（约24小时），在培养结束时，能明显见容器内培养基出现浑浊，计数，当菌落数大于108CFU/ml时，停止培养，待用（在微生物侵入试验开始，所用菌悬液浓度（活菌数）必须达到1×108CFU/ml。
轧盖密封性验证方案
概述1.1 本公司大输液车间(D线）采用重庆制药机械厂生产的SHZ8-50-500B型轧盖机，用于100ml、250ml、500ml大容量注射剂的轧盖，其速度0-7200瓶/时任意可调。
1.2 大容量注射液产品的无菌保证不仅依赖于过滤、灭菌等工艺的可靠性，而且取决于产品的密封性，后者需通过加塞和压盖来实现，因此产品的密封性需进行验证,确认其密封性。
1.3 根据验证管理规程的相关规定，车间在生产一段时间后，应进行旨在证实验证状态没有发生漂移的再验证，确认轧盖密封性仍符合生产工艺及GMP要求。
2．验证目的和内容2.1 验证目的验证大输液车间(D线）在生产一段时间后，轧盖机在额定生产速度下轧盖的密封性仍符合要求。
轧盖工艺与制定的相应文件规定相符，并具备可连续操作性。
2.2 验证范围本公司大输液车间D线SHZ8-50-500B型轧盖机轧盖的密封性。
2.3 验证项目及认可标准培养项目培养样品数培养天数培养结果培养基产品预培养190瓶14天所有样品均为阴性挑战性试验A组供试品80瓶14天所有样品均为阴性A组阳性对照20瓶14天所有样品均为阳性A阴性对照2瓶14天所有样品均为阴性B组供试品40瓶14天所有样品均为阴性B组阳性对照10瓶14天所有样品均为阳性B阴性对照2瓶14天所有样品均为阴性培养基营养性试验A组16瓶72小时所有样品均为阳性B组10瓶72小时所有样品均为阳性3．验证依据3.1 《药品生产验证指南》（国家食品药品监督管理局）3.2 《药品生产质量管理规范》（2010年修订）3.3 《中华人民共和国药典》（2010版二部）3.4 《SHZ8-50-500B压盖轧盖机操作程序》4. 验证方法4.1 按正常生产条件生产，洗瓶后将配制的营养肉汤培养基灌装于输液瓶中，塞塞、轧盖，并在水浴灭菌柜中115℃灭菌30分钟，制得样品。
样品灌注量及数量如下:规格灌注量灌装量轧盖量100ml 100ml 200瓶 200瓶250ml 250ml 200瓶 200瓶500ml 500ml 200瓶 200瓶4.2 培养基产品预培养试验：样品进行外观检查，剔除破损产品。
灌装轧盖机和供瓶机设备验证方案
灌装轧盖机和供瓶机验证方案目录1. 引言 (1)1.1. 概述 (1)1.1.1. DBGP-1灌装轧盖机 (1)1.1.2. DBGP供瓶机 (1)1.1.3. 设备工艺流程图 (2)1.2. 验证目的 (2)1.3. 依据 (2)1.4. 范围 (2)2. 验证准备 (2)2.1. 验证小组人员及职责 (2)2.2. 验证方案培训的确认 (3)3. 验证计划 (3)4. 安装确认（IQ） (3)4.1. 安装前检查，IQ表1： (3)4.2. 安装后检查，IQ表2： (3)4.3. 安装确认小结，IQ表3. (4)5. 运行确认（OQ） (4)5.1. 试运行前确认，见OQ表1。
(4)5.2. 运行确认，见OQ表2。
(4)5.3. 运行确认小结，见OQ表3. (4)6. 性能确认（PQ） (4)6.1. 运行并记录，见PQ表1，PQ表2。
(4)6.2. 抽样： (4)6.3. 性能确认小结，见PQ表3。
(5)7. 最终结论 (5)8. 变更及偏差 (5)8.1. 变更： (5)8.2. 偏差： (5)9. 附件 (5)灌装轧盖机和供瓶机验证方案1.引言1.1.概述1.1.1.DBGP-1灌装轧盖机生产厂家为昆山地表制药机械有限公司。
主要适用于液体灌装的包装工序，整机符合GMP要求。
采用机械传动，传动准确、平稳，无气源污染和各机构配合有误差等现象。
工作时，噪音小，损耗低，工作平稳，产量稳定，特别适用于中小批量的生产。
主要由操作面板、机架、上盖机构、料斗、灌装泵、输送带、拔盘、转盘等组成。
1.1.2.DBGP供瓶机生产厂家为昆山地表制药机械有限公司，适用于液体或大输液瓶的手工上瓶，自动理瓶作业，整机符合GMP要求。
传动平稳，无气源污染等现象。
工作时，噪音小，损耗低，工作平稳，产量稳定，特别适用于中小批量的生产。
主要部件有变速电机、机架、转盘、轨道等部分。
DBGP-1灌装轧盖机与DBGP供瓶机设备，用于我公司口服液车间的生产设备，使用部门为生产部。
西林瓶轧盖气密性再验证方案设计
冻干粉针剂生产线西林瓶轧盖气密性再验证方案文件编号：VAL-工-301- I编制人：编制日期：批准入：批准日期:目录1、引言1.1验证概述 (3)1.2验证目的 (3)1.3验证范围 (3)2、验证准备2.1验证人员及职责........................................................ （3, 4）2.2仪器仪表校验 (5)2.3参考文件 (5)2.4相关文件 (5)2.5相关条件的确认...................................................... （5, 6）3、验证实施3.1验证步骤................................................................ （6-9）3.2测试方法. (9)3.3可接受标准 (9)1. 引言1.1验证概述冻干箱顶部安装有液压油泵站，油缸等。
油缸在油压泵站的驱动下使板层在箱内上下升降。
冻干粉针经冻干箱真空冷冻干燥结束后，在冻干箱内启动液压系统将瓶塞完全压入瓶口内。
出箱后，用轧盖机（ZG400型）轧铝盖，以保证西林瓶的气密性。
西林瓶灌装药液冻干后，在冻干的终点为了确保瓶内的无菌条件，并使胶塞完全压入瓶内，在冻干箱内进行全压塞以前，使瓶内保持一定的负压状态。
由于制品从出箱到轧盖完毕，中间要有一定的暂存时间，制品西林瓶的负压有利于维持瓶塞的气密性。
事实上这个负压（真空）在全压塞，轧铝盖后，一直将持续到制品的使用。
工艺过程TTT在负压状态下该验证共分三批共同完成，通过对西林瓶压胶塞的压力试验和对灌装后的样品进行细菌挑战性试验（微生物侵入试验）以验证压塞及轧盖后西林瓶的密封完整性。
实施时间为2015年2月份，确定验证批号为P2*******、Y20150201、Y20150202，批量分别为6000 支、500 支、500 支，每支装量1ml，其中每批准备400支灌装培养基的样品，在与产品相同的贮存条件下贮存。
轧盖密封性验证方案
概述1.1 本公司大输液车间(D线）采用重庆制药机械厂生产的SHZ8-50-500B型轧盖机，用于100ml、250ml、500ml大容量注射剂的轧盖，其速度0-7200瓶/时任意可调。
1.2 大容量注射液产品的无菌保证不仅依赖于过滤、灭菌等工艺的可靠性，而且取决于产品的密封性，后者需通过加塞和压盖来实现，因此产品的密封性需进行验证,确认其密封性。
1.3 根据验证管理规程的相关规定，车间在生产一段时间后，应进行旨在证实验证状态没有发生漂移的再验证，确认轧盖密封性仍符合生产工艺及GMP要求。
2．验证目的和内容2.1 验证目的验证大输液车间(D线）在生产一段时间后，轧盖机在额定生产速度下轧盖的密封性仍符合要求。
轧盖工艺与制定的相应文件规定相符，并具备可连续操作性。
2.2 验证范围本公司大输液车间D线SHZ8-50-500B型轧盖机轧盖的密封性。
3．验证依据3.1 《药品生产验证指南》（国家食品药品监督管理局）3.2 《药品生产质量管理规范》（2010年修订）3.3 《中华人民共和国药典》（2010版二部）3.4 《SHZ8-50-500B压盖轧盖机操作程序》4. 验证方法4.1 按正常生产条件生产，洗瓶后将配制的营养肉汤培养基灌装于输液瓶中，塞塞、轧盖，并在水浴灭菌柜中115℃灭菌30分钟，制得样品。
样品灌注量及数量如下:规格灌注量灌装量轧盖量100ml 100ml 200瓶 200瓶250ml 250ml 200瓶 200瓶500ml 500ml 200瓶 200瓶4.2 培养基产品预培养试验：样品进行外观检查，剔除破损产品。
随机抽取外观检查合格的样品各190瓶，倒置于30℃～35℃温度条件下培养14天，逐日观察并记录。
有菌生长以“＋”表示，无菌生长以“－”表示。
（若有菌生长则试验无效，需重新试验）。
培养基产品预培养结果4.3 挑战试验4.3.1 随机抽取4.2试验后的样品80瓶，浸入菌悬液中8小时后，冲洗样品外表面残余菌悬液，并用消毒液进行表面消毒，作为A组供试品。
密封系统完好性试验验证方案
密封系统完好性试验验证方案文件编号:验证部门:验证时间: 年月至年月目录1､验证方案1.验证方案皮审批2.系统概述3.验证目的4.验证组织及职责5.验证实施日期6.验证内容7.偏差情况8.再验证2､验证记录3､验证报告1.验证方案审批1.1验证方案起草1.2验证方案批准:(不)同意执行此验证方案｡批准人:日期:2.系统概述本次冻干车间密封系统的完好性试验采用灌装大豆胰蛋白胨肉汤培养基,经压塞､轧盖､灭菌､微生物侵入试验,试验分为两组,A组为正常微生物侵入试验,B组为微生物挑战试验,检查产品密封可靠性是否达到要求,并对试验结果进行分析研究｡3.验证目的通过密封系统的完好性试验确认5ml和10ml瓶塞盖组成的密封系统完好性良好,能够保证产品能防止外界污染的工艺要求｡4.验证组织及职责根据验证内容,成立密封系统完好性试验验证工作小组,人员组成和职责见下表｡本公司验证小组提出密封系统完好性试验实施计划,经验证委员会批准后实施｡因为需做2种规格密封系统的验证,整个验证活动分二个阶段完成｡5.1 5ml规格验证:从年月日至年月日｡5.2 10ml规格验证:从年月日至年月日｡6､验证内容6.1人员培训检查验证小组成员对《密封系统完好性试验验证文件》的培训,要求参与人员熟悉验证的步骤和方法及工作内容｡6.2检查确认确认结论:检查人: 日期: 年月日复核人: 日期: 年月日6.4.1试样制备6.4.1.1培养基的配制:用大豆胰蛋白胨肉汤培养基,按30g加1L注射用水的比例配制1.6L｡6.4.1.2试样密封:在生产线上灌装大豆胰蛋白胨肉汤培养基(或取洁净西林瓶用洁净注射器灌装),装量为5ml或9ml/瓶,灌装150瓶,使用自动压塞和轧盖设备将西林瓶密封｡6.4.1.3试样灭菌:将密封后试样于121℃,15mi n湿热灭菌｡6.4.1.4试样预培养:从蒸汽灭菌器中取出试样,冷却,将每一试样倒转,使培养基与西林瓶内表面充分接触,在30~35℃下竖放培养14天｡6.4.1.5 A组试样培养:小心拧松至少50个试样的铝盖,注意不要破坏其密封口｡将拧松铝盖时不慎损坏西林瓶密封性的所有试样剔除;同时挑选至少10个封口处缺损的西林瓶,在30~35℃下竖放培养14天｡6.4.1.6试样制备统计确认结论:检查人: 日期: 年月日复核人: 日期: 年月日6.4.2确定培养基促菌生长能力——营养性试验6.4.2.1所有试样培养14天均不长菌时,随机取20个带盖试样,每个试样内接种1ml 的铜绿假单胞菌,菌液浓度:10~100CFU/1ml｡6.4.2.2 30~35℃下培养7天,或培养至所有试样都呈阳性结果｡6.4.2.3若7天内,所有接种铜绿假单胞菌的试样中,微生物生长良好,则西林瓶内培养基的促菌生长能力可判为合格｡6.4.2.4使用革兰染色和紫外灯下肉汤呈蓝绿色荧光的性质,来鉴定并确认试样西林瓶内生长的菌为接入的铜绿假单胞菌｡6.4.2.5营养性试验结果统计确认结论:检查人: 日期: 年月日复核人: 日期: 年月日6.4.3挑战菌悬浮液制备6.4.3.1从铜绿假单胞菌的新鲜斜面上取一整环培养基,分别接入含10ml无菌培养基的试管中,在30~35℃下培养16~18h｡6.4.3.2将每管的培养物分别转入含1000ml相同培养基(SCDM/2)的容器中,于30~35℃下培养22~24h｡在培养结束时,能明显见容器内培养基出现浑浊｡6.4.3.3培养结束后的挑战菌悬浮液即可用来作密封系统完好性试验｡6.4.3.4挑战菌悬浮液制备时间统计6.4.4微生物侵入试验6.4.4.1本试验须在生物安全柜或其他不影响生产环境的地方进行｡6.4.4.2 两组试样浸泡菌液试验6.4.4.2.1将按“6.4.3”项制备的新鲜铜绿假单胞菌的挑战菌悬浮液倒入合适的盆中,用金属丝架固定试样西林瓶,使试样倒置在挑战菌悬浮液中｡6.4.4.2.2将50个经121℃,15min湿热灭菌的试样倒置,并侵入挑战菌悬浮液中,该组试样为A组｡试样西林瓶内的无菌培养基应充分接触封口内表面,样品的颈部及封口的外表面应完全浸泡在挑战菌悬浮液中,见图:浮液中,该组试样为B组｡6.4.4.2.4实验开始时取一份挑战菌悬浮液,平均计数每毫升所含活菌数｡按“6.4.2.4”项确认试验用微生物是铜绿假单胞菌｡6.4.4.2.5将A组和B组试样西林瓶在挑战菌悬浮液中持续浸泡约4小时｡6.4.4.2.6浸泡结束时,再用平板计数挑战菌悬浮液的浓度｡6.4.4.2.7从挑战菌悬浮液中取出试样,擦干试样西林瓶外残余的挑战菌悬浮液,然后用含0.5%过乙酸的70%异丙醇消毒西林瓶外表面｡6.4.4.2.8将消毒后的西林瓶放在塑料袋中,置30~35℃培养7天,操作中应特别注意不要损坏B组无铝盖试样胶塞的密封性｡6.4.4.2.9挑战试验用挑战菌悬浮液经121℃,30min湿热灭菌后丢弃｡6.4.4.2.10待经挑战试验的试样培养7天后,观察检查对每一试样西林瓶内培养基中微生物的生长情况,有生长的记作十,无生长的记作—｡6.4.4.2.10.1如果试样西林瓶长菌,需确认生长菌是挑战微生物——铜绿假单胞菌｡6.4.4.2.10.2如果所有西林瓶都不长菌,则从浸过挑战菌悬浮液的A组取10个试样,B组5个试样,分别按“6.4.2”项进行培养基的营养检查｡6.4.4.3阳性对照试验6.4.4.3.1本项试验与两组试样浸泡菌液试验同步进行｡6.4.4.3.2取装满培养基未拧松铝盖与拧松铝盖的试样各2个作阳性对照｡阳性对照用样品制备方法同试样,但不经挑战菌悬浮液浸泡,其外表面用含0.5%过乙酸的70%异丙醇消毒｡此后,接种入10~100CFU(1ml)铜绿假单胞菌,按步骤“6.4.2”项进行培养基的营养试验｡6.4.4.4微生物侵入试验结果统计6.4.4.4.1试验时间及菌液浓度6.4.4.4.2 A组微生物侵入检查结果6.4.4.4.3 B组微生物侵入检查结果6.4.4.4.4阳性对照试验长菌检查结果6.4.4.4.5挑战试样培养基的营养检查确认结论:检查人: 日期: 年月日复核人: 日期: 年月日6.4.5试验注意事项6.4.5.1步骤“6.4.2”､步骤“6.4.4.2.10.2”､步骤“6.4.4.3.2”中进行的营养试验都合格,试样的挑战试验才有效｡6.4.5.2在挑战试验开始时,挑战菌悬浮液浓度(活菌数)必须达到1×106CFU/ml｡6.4.5.3挑战试验中A组和B组如有长菌,需记录长菌的试样数｡在A组中如出现长菌试验,则需按下述需求进一步调查｡第一,仔细去除微生物生长的西林瓶盖和塞,检查西林瓶封口是否有缺损,造成微生物侵入｡第二,将观察到试样西林瓶封口的缺陷,采用拍照或及其他适当详细记录｡6.4.5.4如果任何挑战试验中长菌的西林瓶不是由于西林瓶封口明显的物理性缺损所致,即判定冻干粉针剂及小容量注射剂密封系统挑战试验作失败｡6.4.6检验方法与可接受标准6.4.6.1培养基无菌检查6.4.6.1.1取样方法:生产线上罐装100ml SCDM/2(大豆胰蛋白胨肉汤)培养基,经过121℃,15min湿热灭菌,从灭菌釜中取出试样,冷却,将每一试样倒转,在30~35°C下竖放培养14天｡6.4.6.1.2检测方法:所有试样在30~35°C下竖放培养14天,或者培养到所有试样都呈阴性结果｡6.4.6.1.3可接受标准:若14天内,所有试样内的培养基无混浊,则判断培养基无菌｡6.4.6.2营养试验6.4.6.2.1取样方法:随机抽取经检验过的20个带盖试样｡6.4.6.2.2检测方法:每个试样内接种0.1ml铜绿假单胞菌,菌液浓度:10~100CFU/0.1ml｡在30~35°C 下培养7天,或者培养到所有试样都呈阳性结果｡6.4.6.2.3可接受标准:若7天内,所有接种的铜绿试样,微生物都生长良好,则培养基的促进生长能力判断合格｡6.4.6.3菌种鉴别试验6.4.6.3.1取样方法:取接种铜绿的试样,经革兰氏染色实验肉汤培养基在紫外灯下呈蓝绿色荧光的性质,鉴别待检试样存在铜绿假单胞菌｡6.4.6.3.2检测方法:革兰氏染色实验;紫外灯下目视观察｡6.4.6.3.3可接受标准:镜检结果应呈红色,并观察细胞形态结构符合铜绿假单胞菌特征,证明是铜绿假单胞菌;肉汤呈蓝绿色荧光｡6.4.6.4菌悬液浓度检查6.4.6.4.1检查方法:平板计数法｡6.4.6.4.2可接受标准:活菌数必须达到1×106CFU/ml｡6.4.6.5接种菌准备6.4.6.5.1培养方法:铜绿假单胞菌斜面培养物少许至10ml无菌营养肉汤中30℃培养24小时｡6.4.6.5.2稀释方法:铜绿假单胞菌新鲜肉汤培养物1ml加入到9ml0.9%的无菌NaCl 溶液中,如此10倍系列稀释至所需浓度｡6.4.6.5.3浓度标准:10~100CFU/1ml｡6.4.6.6微生物侵入试验(挑战试验)6.4.6.6.1试验方法:试样在挑战菌悬浮液中持续浸泡约4小时,消毒后的西林瓶放在塑料袋中,置30~35℃培养7天后观察结果｡6.4.6.6.2可接受标准:在营养试验都合格､菌种鉴别试验合格的情况下,所有试样应无菌生长,如长菌应排除是由于西林瓶封口明显的物理性缺损所致,否则即判密封系统完好性(挑战)试验失败｡6.4.7试验要求本试验可以与培养基模拟灌装试验同步进行,经灌封､轧盖后的试样直接取自于培养基模拟灌装试验｡7.偏差情况处理验证过程中出现偏差或发生异常情况可能会影响验证结果时,需对验证方案予以修订批准后再进行验证｡8.再验证周期8.1每一年验证一次｡密封系统完好性试验验证记录附件1 人员培训检查记录附件2 检查确认记录附件3 试样制备统计记录附件4 营养性试验结果统计记录附件5 挑战菌悬浮液制备时间统计记录附件6 试验时间及菌液浓度记录附件7 A组微生物侵入检查结果记录附件8 B组微生物侵入检查结果记录附件9阳性对照试验长菌检查结果记录附件10挑战试样培养基的营养检查记录附件1 人员培训检查记录确认结论: 检查人: 检查日期:附件2 检查确认记录确认结论:检查人: 检查日期:复核人: 复核日期:附件3 试样制备统计记录确认结论:检查人: 检查日期:复核人: 复核日期:附件4 营养性试验结果统计记录(5ml规格)附件4 营养性试验结果统计记录(10ml规格)确认结论:检查人: 检查日期:复核人: 复核日期:附件5 挑战菌悬浮液制备时间统计记录附件6 试验时间及菌液浓度记录确认结论:检查人: 检查日期:复核人: 复核日期:附件7 A组微生物侵入检查结果记录(5ml规格)附件7 A组微生物侵入检查结果记录(10ml规格)附件9 阳性对照试验长菌检查结果记录确认结论:检查人: 日期: 年月日复核人: 日期: 年月日附件10 挑战试样培养基的营养检查记录(5ml规格)附件10 挑战试样培养基的营养检查记录(10ml规格)确认结论:检查人: 日期: 年月日复核人: 日期: 年月日密封系统完好性试验验证报告1.验证过程小结确认人: 日期:2.偏差情况记载确认结论: 确认人: 日期:3.再验证周期确定3.1每一年验证一次｡确认结论: 确认人: 日期:4.评价和建议评价人: 日期:5.验证报告审核上述密封系统完好性试验验证报告已审阅,同意该验证报告内容｡审核人: 日期:批准人: 日期:。
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概述
1.1 本公司大输液车间(D线）采用重庆制药机械厂生产的SHZ8-50-500B型轧盖机，用于100ml、250ml、500ml大容量注射剂的轧盖，其速度0-7200瓶/时任意可调。
1.2 大容量注射液产品的无菌保证不仅依赖于过滤、灭菌等工艺的可靠性，而且取决于产品的密封性，后者需通过加塞和压盖来实现，因此产品的密封性需进行验证,确认其密封性。
1.3 根据验证管理规程的相关规定，车间在生产一段时间后，应进行旨在证实验证状态没有发生漂移的再验证，确认轧盖密封性仍符合生产工艺及GMP要求。
2．验证目的和内容
2.1 验证目的
验证大输液车间(D线）在生产一段时间后，轧盖机在额定生产速度下轧盖的密封性仍符合要求。
轧盖工艺与制定的相应文件规定相符，并具备可连续操作性。
2.2 验证范围
本公司大输液车间D线SHZ8-50-500B型轧盖机轧盖的密封性。
2.3 验证项目及认可标准
3．验证依据
3.1 《药品生产验证指南》（国家食品药品监督管理局）
3.2 《药品生产质量管理规范》（2010年修订）
3.3 《中华人民共和国药典》（2010版二部）
3.4 《SHZ8-50-500B压盖轧盖机操作程序》
4. 验证方法
4.1 按正常生产条件生产，洗瓶后将配制的营养肉汤培养基灌装于输液瓶中，塞塞、轧盖，并在水浴灭菌柜中115℃灭菌30分钟，制得样品。
样品灌注量及数量如下:
规格灌注量灌装量轧盖量
100ml 100ml 200瓶 200瓶
250ml 250ml 200瓶 200瓶
500ml 500ml 200瓶 200瓶
4.2 培养基产品预培养试验：样品进行外观检查，剔除破损产品。
随机抽取外观检查合格的样品各190瓶，倒置于30℃～35℃温度条件下培养14天，逐日观察并记录。
有菌生长以“＋”表示，无菌生长以“－”表示。
（若有菌生长则试验无效，需重新试验）。
4.3 挑战试验
4.3.1 随机抽取4.2试验后的样品80瓶，浸入菌悬液中8小时后，冲洗样品外表面残余菌悬液，并用消毒液进行表面消毒，作为A组供试品。
取A组供试
品于30℃～35℃温度条件下培养14天，逐日观察并记录。
（有菌生长以“＋”表示，无菌生长以“－”表示。
A组供试品均应无菌生长）。
4.3.2 随机抽取4.2试验后的样品20瓶，不浸入菌悬液，用消毒液进行表面消毒，每瓶中接种0.1ml浓度为10cfu/ml～100cfu/ml的大肠埃希菌[CMCC（B）44 102]菌液，作为A组阳性对照，于30℃～35℃温度条件下培养14天，逐日观察并记录。
（有菌生长以“＋”表示，无菌生长以“－”表示，A组阳性对照均应有菌生长）。
4.3.3 随机抽取4.2试验后的样品2瓶，不浸入菌悬液，作为A组阴性对照，于30℃～35℃温度条件下培养14天，逐日观察并记录。
（有菌生长以“＋”表示，无菌生长以“－”表示。
A组阴性对照均应无菌生长）。
4.3.4 随机抽取4.2试验后的样品40瓶，去塑盖后，浸入菌悬液中8小时，冲洗样品外表面残余菌悬液，并用消毒液进行表面消毒，作为B组供试品。
取B组供试品于30℃～35℃温度条件下培养14天，逐日观察并记录。
（有菌生长以“＋”表示，无菌生长以“－”表示。
B组供试品均应无菌生长）。
4.3.5 随机抽取4.2试验后的样品10瓶，去塑盖后，不浸入菌悬液，用消毒
液进行表面消毒，每瓶中接种0.1ml浓度为10cfu/ml～100cfu/ml的大肠希埃菌[CMCC（B） 44 102]菌液，作为B组阳性对照，于30℃～35℃温度条件下培养14天，逐日观察并记录。
（有菌生长以“＋”表示，无菌生长以“－”表示，B组阳性对照均应有菌生长）。
4.3.6 随机抽取4.2试验后的样品2瓶，去塑盖后，不浸入菌悬液，作为B组阴性对照，于30℃～35℃温度条件下培养14天，逐日观察并记录。
（有菌生长以“＋”表示，无菌生长以“－”表示。
B组阴性对照均应无菌生长）。
4.4培养基营养性试验
4.4.1 A组培养基营养性试验：随机抽取通过4.3.1试验后未长菌的A组供试品各16瓶，每瓶中接种0.1ml浓度为10cfu/ml～100cfu/ml的大肠希埃菌[CMCC （B） 44 102]菌液，作为A组培养基营养性检查用样品。
将此样品于30℃～35℃温度条件培养72小时，每24小时观察一次并记录。
（有菌生长以“＋”表示，无菌生长以“－”表示。
所有样品均应有菌生长，否则整个试验无效，需要重新试验）。
4.4.2 B组培养基营养性试验：随机抽取通过4.3.1试验后未长菌的B组供试品10瓶，每瓶中接种0.1ml浓度为10cfu/ml～100cfu/ml的大肠希埃菌[CMCC （B） 44 102]菌液，作为B组培养基营养性检查用样品。
将此样品于30℃～35℃温度条件培养72小时，每24小时观察一次并记录。
（有菌生长以“＋”表示，无菌生长以“－”表示。
所有样品均应有菌生长，否则整个试验无效，需要重新试验）。
5.验证的实施组织
6.验证周期
根据《验证范围及周期管理制度》（SMP-YZ001）之有关规定，大输液车间（D线）轧盖密封性经验证合格并使用一个阶段后，应分别对各个规格的轧盖密封性进行旨在证实已验证状态没有发生漂移的验证。
本方案规定轧盖系统在没有大的变动和改造的情况下，再验证周期为两年，在系统发生变化时应进行验证，合格后方能投入使用。