留样观察稳定性试验与持续稳定性考察的关系

留样观察稳定性试验与持续稳定性考察的关系

新版GMP第225条明确了“留样”的概念：“企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。”并特别指出，“用于产品稳定性考察的样品不属于留样。”这说明企业在实际工作中容易将两者混淆。

对于“稳定性考察”，新版GMP专辟“持续稳定性考察”一节，详细规定了各项要求。在有关持续稳定性考察条款中，还有稳定性试验、长期稳定性试验等表述。留样与稳定性考察、稳定性试验等概念有必要进一步厘清，使其更具可操作性。

1998版GMP条款中，对于留样、稳定性考察等没有具体的要求，对其提出详细要求的是在新版GMP实施以后。也可以说，留样与稳定性考察的全面规范始于新版GMP。因此，企业在实施过程中，难免会出现一些认识与理解上的偏差。

留样功能只限于质量追溯与调查

留样的目的只限于物料与产品质量的追溯与调查。留样通常只是在以下情况时发挥作用：一是产品在流通、使用等环节，被监管部门依法抽样检测，发现质量问题后，与生产企业进行相关确认。此时，留样可以成为企业是否需要申请复检的依据之一。如果留样检测出现同样的质量缺陷，企业就应该转入相关的偏差调查与处理。

二是产品在流通、使用等环节，出现对病患者身体的疑似伤害甚至死亡，需要对生产企业及其涉及的产品进行追溯调查。

三是产品在流通、使用过程中出现质量争议时，留样可以作为相关证据，用于调查取证。

留样无论对企业还是监管者，或是对经营、使用环节，乃至使用该留样产品的病人，都具有非常重要的意义。任何环节出现的可能与产品质量相关的问题，都需要通过留样进行追溯与调查。在对与药品相关的违法犯罪行为实施惩处过程中，留样又具有重要的法律意义。在规定的保存期内，不允许灭失留样。否则，一旦发生法律问题，就会被认为是销毁证据。

鉴于留样的特定功能，在保存期限内，除了发生外观目测异常情况需要进行彻底调查外，其外包装完整性不应受到损坏。保存期内的留样，只进行一般的目检观察，不进行其它可能破坏原包装的任何检验检测。为了与需要进行产品内在质量检测的稳定性考察明确区分，留样与需要进行稳定性考察的样品应该分开存放，原则上不应保存在同一间库房内。留样观察记录与稳定性考察记录更应严格区分，不能混淆。

稳定性考察相关概念

在一些与药品质量管理相关的培训资料及专业书籍中，常出现与稳定性考察相关的概念，包括稳定性考察、持续稳定性考察、长期稳定性考察等。

严格意义上，稳定性考察与持续稳定性考察是两个不同阶段的考察过程，前者是针对研发阶段的产品而言，后者是为已上市产品设定。因此，新版GMP第231条明确：“持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。”

稳定性考察的规范表述应为“稳定性试验”。《中国药典》“原料药与药物制剂稳定性试验指导原则”中，对稳定性试验的目的、基本要求等方面的规定都很详细。稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时，通过试验建立药品的有效期。

至于说长期稳定性考察与持续稳定性考察的区别，同样是药品研发与生产两个阶段的观察过程。长期稳定性考察在《中国药典》中表述为“长期试验”，仍然是为确定药物的有效期及贮存条件提供依据。持续稳定性试验只针对上市产品。至于影响因素试验、加速试验等，都是稳定性试验的具体操作内容。

在新版GMP条款中有几处提及需要进行“稳定性考察”，包括对贮存时间较长的待包装产品和中间产品，重大变更、重大偏差涉及产品，重新加工、返工或回收批次产品应进行相关的稳定性考察。从药品稳定性试验的相关要求看，上述大部分项目都应该在研发阶段的稳定性试验中解决。还有部分项目可以通过相关验证活动予以实现，并不是真正意义上的稳定性考察。

考察内容异同

就考察时限而言，长期稳定性试验不应该限定于相关指导原则设定的36个月之内。对已满36个月的样品检验结果，与0个月比较，如果各项指标全部稳定而没有变化，其试验还可以继续进行下去。而持续稳定性考察的期限只需涵盖药品质量标准规定的有效期即可。

对于考察期间的检验频次，持续稳定性考察可以参照长期稳定性试验进行，即从持续稳定性考察开始起计算，前12个月，每3个月取样检验一次，之后于第18个月、第24个月、第36个月分别取样进行检测。

对于考察批次，稳定性试验除影响因素试验外，其它考察每个产品均需3个批次；而持续稳定性考察的批次，新版GMP第235条明确要求，每种规格、每种内包装形式的产品，除当年未生产的，每年至少考察一个批次。

目前，不少企业生产与研发的实验室无法截然分开，其留样、稳定性试验与持续稳定性考察的样品混存放的情况并不鲜见。为了确保药品研发、生产程序的规范运行，避免企业物料与产品检验检测活动可能发生的差错与混淆，最大程度保障药品研发、生产活动的质量安全，企业应当做到将留样、稳定性试验与持续稳定性考察的样品分别存放与管理，严格按照相关规定要求完成观察与试验工作。各类记录与台账均应单独设置，以便将各种必要的检验检测落到实处。