03药物的杂质检查
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药物分析第三章杂质检查
例4．磷酸可待因中吗啡的检查： 已知：V = 5.0ml；C = 0.02 mg/ml；S = 0.1g 求： L = ？ 解： L = C×V / S = 5.0×0.02/0.1×1000 ×100%
= 0.1%
注意点 ①单位一致 ②稀释倍数 ③表示方法（%，PPM）
第二节 杂质的检查方法
检查药物中存在的微量杂质，首要的问题就 是选择一个专属性强的方法，使药物对其所含 微量杂质的检测不产生干扰
在新药的研发中，应该对新药中的杂质进行化学和安 全性研究。
杂质控制要合理地确定杂质检查项目与限度， 合理地选择杂质检查方法。
（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称 1、以杂质的化学名称作为项目名称
当被检查的杂质是已知化合物时(特定杂质)，就以 该化合物的化学名称作为质量标准的项目名称；
2、以某类杂质的总称作为项目名称
例：乙酰水杨酸引入水杨酸 甲硝唑引入2-甲基-5-硝基咪唑
按照来源的不同还可将杂质分为： 1、工艺杂质：合成未反应完全的反应物
试剂 中间体 副产物等 2、降解产物：从反应物及试剂中混入的其 他外来杂质等。
按照其毒性分类： 杂质分为毒性杂质（重金属、砷盐）
信号杂质一般无毒，但其含量的多少可反
映出药物的纯度情况。如果药 物中信号杂质含量过多，提示 该药的生产工艺或生产控制有 问题。如氯化物、硫酸盐等）
（三）杂质限度的确定P103
杂质限量的确定要合理，在确保用药 安全有效的前提下，应考虑到：
①生产的可行性及比与比之间的正常波动； ②药品本身的稳定性 ③可根据原料每日剂量来制订质控限度
杂质限度制定时考虑的因素： ①杂质及含一定量杂质的药品的毒理学研究结果 ②给药途径 ③每日剂量 ④治疗周期 ⑤给药人群 ⑥杂质药理学可能的研究结果 ⑦原料药的来源 ⑧在保证安全有效的前提下，药品生产企业对生
第3章药物的杂质检查
• 正确取样及称量范围 • 正确的比色、比浊方法
一、氯化物检查法（掌握） （一）原理 对照法
药物：Cl AgNO3 AgCl白色浑浊
HNO3
对照：NaCl（c, V） AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
（二）检查方法
问题：如何进行比浊观察？ 同置于黑色背景上，自上向下观察。
肼中的游离肼。（特殊杂质检查方法收
载在中国药典 正文各药品的质量标准 中）
第二节
一、杂质限量
药物的杂质检查法
杂质量 ≤ 杂质限量 ＜ 杂质量
药物中所含杂质的最大允许量 百分之几（%） 百万分之几 10-6
药品合格
药品不合格
二、药物的杂质检查法
1. 对照法 （重点） 供试品与一定量待测杂质的对照品经
适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。
2. 测定条件
（1）硝酸铅配制标准铅贮备液（加 硝酸防止Pb2+水解） （2）本法用2ml pH3.5的醋酸盐缓 冲液控制溶液pH值为3～3.5。 （3）显色剂：硫代乙酰胺做显色剂
（4）供试品如有色，需经处理后方可
检查。
A. 外消色法：在对照管中加稀焦糖
溶液或其他无干扰的有色溶液。 B. 内消色法
宜的条件是
（C）
A. 用硫代乙酰胺为标准对照液
B. 用10ml稀硝酸/50ml酸化 C. 在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中
D. 用硫化钠为试液 E. 结果需在黑色背景下观察
例3. 现有一药物为苯巴比妥，欲进行 重金属检查，应采用哪种方法 （C） A. 一法 B. 二法 C. 三法
D. 四法
E. 以上都不对
过相同处理后，比较反应结果（比色
或比浊） 特点：不需知道杂质的准确含量
一、氯化物检查法（掌握） （一）原理 对照法
药物：Cl AgNO3 AgCl白色浑浊
HNO3
对照：NaCl（c, V） AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
（二）检查方法
问题：如何进行比浊观察？ 同置于黑色背景上，自上向下观察。
肼中的游离肼。（特殊杂质检查方法收
载在中国药典 正文各药品的质量标准 中）
第二节
一、杂质限量
药物的杂质检查法
杂质量 ≤ 杂质限量 ＜ 杂质量
药物中所含杂质的最大允许量 百分之几（%） 百万分之几 10-6
药品合格
药品不合格
二、药物的杂质检查法
1. 对照法 （重点） 供试品与一定量待测杂质的对照品经
适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。
2. 测定条件
（1）硝酸铅配制标准铅贮备液（加 硝酸防止Pb2+水解） （2）本法用2ml pH3.5的醋酸盐缓 冲液控制溶液pH值为3～3.5。 （3）显色剂：硫代乙酰胺做显色剂
（4）供试品如有色，需经处理后方可
检查。
A. 外消色法：在对照管中加稀焦糖
溶液或其他无干扰的有色溶液。 B. 内消色法
宜的条件是
（C）
A. 用硫代乙酰胺为标准对照液
B. 用10ml稀硝酸/50ml酸化 C. 在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中
D. 用硫化钠为试液 E. 结果需在黑色背景下观察
例3. 现有一药物为苯巴比妥，欲进行 重金属检查，应采用哪种方法 （C） A. 一法 B. 二法 C. 三法
D. 四法
E. 以上都不对
过相同处理后，比较反应结果（比色
或比浊） 特点：不需知道杂质的准确含量
药物的杂质检查-全面
c样品
0.20 100
=
2.010-（3 g/ml）
L
c酮体 c样品
100% =
1.15 106 2.0 103
0.06%
§3-2 杂质的检查方法
一、杂质的研究规范
（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称
1.以杂质的化学名称作为项目名称 如：阿司匹林中的游离水杨酸
2.以某类杂质的总称作为项目名称 如：硝酸毛果芸香碱中的其它生物碱 黄体酮中的有关物质
取本品0.20g，置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9→2000)溶解并
稀释至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超过0.05，
已知酮体的百分吸收系数为435，求酮体的限量。
E1% 1cm
A/
cl
c酮体
A
/
E1% 1cm
l
0.05 435 1
=
1.1510-（4 g/
100 ml ）
= 1.1510-（6 g/ ml）
第三章 药物的杂质检查
第一节 药物的杂质与限量 第二节 杂质的检查方法 第三节 药物中一般杂质的检查 第四节 特殊杂质的鉴定方法
§3-1 药物的杂质与限量
一、药物的纯度
指药物纯净程度，反映了药物质 量的优劣，含有杂质是影响药物纯度 的主要因素。
2. 药物的杂质
是指药物中存在的①无治疗作用或 ②影响药物的稳定性和疗效,甚至③对 人体健康有害的微量物质.
3.以检测方法作为项目名称 如：杂质吸光度、溶液透光率
（二）杂质检查项目的确定
根据起始原料、生产工艺及稳定性情况确定。 ➢药物在质量研究中和稳定性考察中检出的，并在批量 生产中出现的杂质和降解产物 ➢单一对映体药物：检查其它对映体 ➢消旋体药物：旋光度检查
第03章药物的杂质检查
（四）气相色谱法
药物中挥发性杂质及有机溶剂残留量的检查
（1）仪器的配对性 如纳氏比色 管应配对，刻度线高低相差不超 过2mm，砷盐检查时导气管长度 及孔的大小要一致
（2）对照品与供试品的同步操作
2. 正确的取样及供试品的称量范围 1g不超过±2%，＞1g不超过±1%
3. 正确的比色、比浊方法
4. 检查结果不符合规定或在限度边 缘时应对供试管和对照管各复查二 份
2、颜色的差异
无色药物中有色杂质的检查，检查 供试品的颜色，来控制有色杂质的 量。
3、溶解行为的差异
利用药物溶于某种溶剂而杂质不溶， 或者反之。
二、化学法 1、酸碱性的差异 利用药物中杂质的酸性或碱性，来进 行检查。 2、氧化还原性的差异 3、杂质与一定试剂产生沉淀
4、杂质与一定试剂产生颜色 A、不得产生颜色 B、目视比色 C、 分光光度法 5、杂质与一定试剂产生气体 氰化物杂质的检查 （1）改进普鲁士蓝法：5μg （2）气体扩散三硝基苯酚锂法:0.5μg
铁铵中氯化物的检查。
（2）外消色法：如高锰酸钾中氯化 物的检查，可先加乙醇适量，使其还原 褪色后再依法检查。
2. 当有其它干扰物质存在时，必需 在检查前除去
（1）碘中氯化物的检查 （2）碘化物中氯化物的检查 （3）溴化物中氯化物的检查
3. 不溶于水的有机药物 （1）加水振摇，过滤，取滤液进行 检查。 （2）加热，放冷，过滤，取滤液进 行检查。
特殊杂质：指某一个或某一类药物的生 产或贮藏过程中引入的杂质，如阿司匹 林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、 甾体激素中的其他甾体。特殊杂质检查 方法收载在中国药典正文各药品的质量 标准中。
一、物理法 1、嗅味及挥发性的差异： 根据杂质的特殊嗅味来判断该杂质的 存在。 挥发性药物中检查不挥发性杂质。
第三章 药物的杂质检查
四、杂质的限量及检查方法
（一）、杂质限量 药物中所含杂质的最大允许量，叫做杂质限量。通常 用百分之几或百万分之几（ppm）来表示。
（二）、杂质的限量检查方法
1、对照法 2、灵敏度法 3、比较法
1、对照法 不需要知道杂质的准确含量 计算公式：知道杂
杂质限量 = 杂质的最大允许量÷供试品的量×100% = 标准液浓度×体积÷供试品的量×100%
阿托品水解生成莨菪醇和莨菪酸； 麻醉乙醚氧化为醛和有毒的过氧化物。
三、杂质的分类
按来源分为一般杂质和特殊杂质； 按性质分为信号杂质和有害杂质。
来源
一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的 生产和贮藏过程中容易引入的杂质。
特殊杂质是指在个别药物的生产和贮藏过程中容易引 入的杂质。
性质
信号杂质一般无害，但其含量的多少可以反映出药物 的纯度水平，氯化物、 硫酸盐等就属于信号杂质。 有害杂质对人体有害，如重金属、砷盐、氰化物等， 在药品标准中必须严格控制。
(2) 供试品有微量Fe3+:
在弱酸性溶液中氧化硫化氢析出硫，产生混 浊影响比色，可加Vc或盐酸羟胺使Fe3+氧化 成Fe2+离子再检查。
第二法：炽灼残渣法
适用于含芳环、杂环以及不溶于水、 稀酸、乙醇及碱的有机药物。
1. 原理 对照法
500～600℃炽灼后的残渣，经处理后，依一法检查。
2. 操作方法
例如：硫酸阿托品中莨菪碱的检查： 本品溶液(50mg/ml)α＜- 0.4
（五）对光吸收性质的差异
1. 紫外分光光度法：
苯丙醇中苯丙酮的检查： 可利用供试液的吸收度比来控制杂质; 纯品苯丙醇A247nm/A258nm= 0.59;
99.5% 时A247nm/A258nm= 0.79; 因此规定供试品A247nm/A258nm ＜ 0.79; 即所含苯丙酮＜0.5%.
药物分析 第三章 药物杂质检查
第三章 药物的杂质检查
药物分析教研室
1
第一节 药物的杂质与限量 第二节 杂质的检查方法 第三节 药物中一般杂质的检查 第四节 特殊杂质的检查与鉴定方法
2
第一节 药物的杂质与限量
▪ 药物的杂质与纯度 ▪ 药物杂质的来源 ▪ 药物杂质的分类 ▪ 杂质的限量
3
一、药物的杂质与纯度
▪ 药物的纯度 指药物纯净程度，反映了药物质 量的优劣。
16
特殊杂质 指在某一个或某一类药物的生产或贮存过程中， 根据药物的性质、生产方法和工艺条件，有可能引 入的杂质
如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、 甾体激素中的其他甾体。
特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。
17
2.按结构可分为：无机杂质和有机杂质 无机杂质 ——Cl-、S2-、SO42- 、CN-、As、重金属 有机杂质 ——如有机药物中引入的原料，中间体、副产物、 分解物、异构体、残留溶剂。 有机杂质可分为特定杂质和非特定杂质。
差异 药物纯度又称为药用规 是从杂质可能引起的化学变
格，主要从用药安全、 化对使用的影响以及试剂的
有效和对药物稳定性等 方面考虑杂质的生理作 用及毒副作用。
使用范围和使用目的加以规 定，它不考虑杂质对生物体 的生理作用及毒副作用。
分类 合格品和不合格品
基准试剂、优级纯、分析纯、 化学纯、色谱纯、光谱纯
46
(4) 对照药物法：无合适的杂质对照品，或杂质 斑点颜色与主药成分斑点颜色有差异，可用所 含待检杂质符合限量要求的该药品作为对照品 进行比较。
▪ 供试品与其相同药物对照品 分别点样于同一薄层板上，展开显色， 供试品杂质斑点≯对照药物中杂质斑点数，颜色不得 更深。
▪ 对照品与供试品相同，克服 2 法中对照品与杂质斑点 有时的不可比性。
药物分析教研室
1
第一节 药物的杂质与限量 第二节 杂质的检查方法 第三节 药物中一般杂质的检查 第四节 特殊杂质的检查与鉴定方法
2
第一节 药物的杂质与限量
▪ 药物的杂质与纯度 ▪ 药物杂质的来源 ▪ 药物杂质的分类 ▪ 杂质的限量
3
一、药物的杂质与纯度
▪ 药物的纯度 指药物纯净程度，反映了药物质 量的优劣。
16
特殊杂质 指在某一个或某一类药物的生产或贮存过程中， 根据药物的性质、生产方法和工艺条件，有可能引 入的杂质
如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、 甾体激素中的其他甾体。
特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。
17
2.按结构可分为：无机杂质和有机杂质 无机杂质 ——Cl-、S2-、SO42- 、CN-、As、重金属 有机杂质 ——如有机药物中引入的原料，中间体、副产物、 分解物、异构体、残留溶剂。 有机杂质可分为特定杂质和非特定杂质。
差异 药物纯度又称为药用规 是从杂质可能引起的化学变
格，主要从用药安全、 化对使用的影响以及试剂的
有效和对药物稳定性等 方面考虑杂质的生理作 用及毒副作用。
使用范围和使用目的加以规 定，它不考虑杂质对生物体 的生理作用及毒副作用。
分类 合格品和不合格品
基准试剂、优级纯、分析纯、 化学纯、色谱纯、光谱纯
46
(4) 对照药物法：无合适的杂质对照品，或杂质 斑点颜色与主药成分斑点颜色有差异，可用所 含待检杂质符合限量要求的该药品作为对照品 进行比较。
▪ 供试品与其相同药物对照品 分别点样于同一薄层板上，展开显色， 供试品杂质斑点≯对照药物中杂质斑点数，颜色不得 更深。
▪ 对照品与供试品相同，克服 2 法中对照品与杂质斑点 有时的不可比性。
药物的杂质检查
杂质检查的整体水平。
谢谢观看
CE具有高分离效能、高灵敏度、低检测限等优点，尤其适用于复杂样品的分析。通过改 进进样技术、优化分离条件等手段，CE在药物杂质检查中的应用也得到了广泛推广。
核磁共振技术（NMR）
NMR具有无损、无污染、无辐射等优点，可以提供分子结构和化学环境的信息。通过与 计算机辅助技术相结合，NMR在药物杂质检查中可以更快速、准确地鉴定化合物的结构 和杂质成分。
测，以确保药物质量和患者用药安全。
06
药物杂质检查展望
新技术与新方法的应用
高效液相色谱法（HPLC）
HPLC具有高分离效能、高灵敏度、高分析速度等优点，是药物杂质检查中常用的方法之 一。随着技术的不断进步，HPLC的检测器、固定相和流动相等方面也在不断改进，提高 了杂质检测的准确性和可靠性。
毛细管电泳法（CE）
详细描述
高效液相色谱法具有分离效能高、分析速度快、检测灵敏度高等优点，是药物杂 质检查中应用最广泛的方法之一。该方法可对药物中的微量杂质进行定性和定量 分析，为药物的质量控制提供了有力支持。
气相色谱法
总结词
一种适用于挥发性物质和高温下稳定的物质的分析方法。
详细描述
气相色谱法具有分离效果好、分析速度快、灵敏度高等优点，适用于对药物中挥发性杂质的测定。该方法可对药 物中的微量杂质进行定性和定量分析，为药物的质量控制提供了重要依据。
杂质定量分析
容量分析法
通过滴定或称重的方法，测量杂质的 质量或浓度。
分光光度法
色谱法
利用不同物质在色谱柱上的吸附或溶 解性能差异，将杂质与其他成分分离， 并通过检测器测定杂质浓度。
利用杂质对光的吸收或发射特性，通 过测量光强度变化来计算杂质浓度。
谢谢观看
CE具有高分离效能、高灵敏度、低检测限等优点，尤其适用于复杂样品的分析。通过改 进进样技术、优化分离条件等手段，CE在药物杂质检查中的应用也得到了广泛推广。
核磁共振技术（NMR）
NMR具有无损、无污染、无辐射等优点，可以提供分子结构和化学环境的信息。通过与 计算机辅助技术相结合，NMR在药物杂质检查中可以更快速、准确地鉴定化合物的结构 和杂质成分。
测，以确保药物质量和患者用药安全。
06
药物杂质检查展望
新技术与新方法的应用
高效液相色谱法（HPLC）
HPLC具有高分离效能、高灵敏度、高分析速度等优点，是药物杂质检查中常用的方法之 一。随着技术的不断进步，HPLC的检测器、固定相和流动相等方面也在不断改进，提高 了杂质检测的准确性和可靠性。
毛细管电泳法（CE）
详细描述
高效液相色谱法具有分离效能高、分析速度快、检测灵敏度高等优点，是药物杂 质检查中应用最广泛的方法之一。该方法可对药物中的微量杂质进行定性和定量 分析，为药物的质量控制提供了有力支持。
气相色谱法
总结词
一种适用于挥发性物质和高温下稳定的物质的分析方法。
详细描述
气相色谱法具有分离效果好、分析速度快、灵敏度高等优点，适用于对药物中挥发性杂质的测定。该方法可对药 物中的微量杂质进行定性和定量分析，为药物的质量控制提供了重要依据。
杂质定量分析
容量分析法
通过滴定或称重的方法，测量杂质的 质量或浓度。
分光光度法
色谱法
利用不同物质在色谱柱上的吸附或溶 解性能差异，将杂质与其他成分分离， 并通过检测器测定杂质浓度。
利用杂质对光的吸收或发射特性，通 过测量光强度变化来计算杂质浓度。
第三章 药物的杂质检查
已知：莨菪碱的比旋度[α]
20 D
为-32.5°
计算：莨菪碱的限量（%）?
α
-0.40
L= [α]2D0×0.05×100%= -32.5×0.05 ×100%=24.6%
第一节 概述——杂质的限量检查 例6:卡比马唑片中甲巯咪唑的检查
CHCl3
本品（规格：5mg）20片
10ml
对照品：甲巯咪唑100µg/ml的氯仿溶液 薄层板：硅胶G；点样：10µl 展开剂：CHCl3-丙酮（4:1）;显色：碘化铋钾
第一节 概述——药物的纯度及要求
贮 藏
温度、湿度、日光、空气、微生物的
过 作用下，药物发生水解、氧化、分解、
程 中
异构化、晶型转变、聚合、潮解和发
引 霉等变换而产生杂质 入
第一节 概述——药物的纯度及要求
如：利血平在日光和氧气的作用下，
贮 藏
氧化变质，光氧化产物无降压作用
过
程 中 再如：四环素在酸性条件下可发生差
第一节 概述——药物的纯度及要求
2、药物的杂质 ——影响药品纯度的物质称为杂质
药物中存在的：无治疗作用， 或影响药物的稳定性和疗效甚至 对人体健康有害的物质
第一节 概述——药物的纯度及要求
1. 对人体有害的：如，砷盐和重金属 2. 影响药物稳定性：如，水分（青霉素钾盐） 3. 对人体无害也不影响药物稳定性：如，
指示性杂质（信号杂质）Cl-、SO42-
考核生产工艺和生产控制是否正常
第一节 概述——药物的纯度及要求
（一）杂质的来源
生产过程中引入 贮藏过程中产生
第一节 概述——药物的纯度及要求
1、原料药——原料不纯、反应不完
生 全，中间体或副产物等如，
第八章-药物的杂质检查PPT课件
第四法（又称微孔滤膜法）适用于有色溶液或 含2～5µg重金属杂质的检查。
硫代乙酰胺法
原理 利用硫代乙酰胺在弱酸性溶液 （pH3.5醋酸盐缓冲液）中水解产生硫化 氢，与微量重金属离子生成黄色到棕黑 色的硫化物均匀混悬液，与标准铅溶液 一定量按同法制成的对照液比较，以判 断供试品重金属离子是否超过限量。
第一法（古蔡氏法）
原理 利用金属锌与酸作用产生新生态的氢， 与药物中微量砷盐反应生成挥发性的砷化 氢，遇溴化汞试纸，产生黄色至棕色的砷 斑，与一定量标准砷溶液所产生的砷斑比 较，判断药物中砷盐的含量。
各种试剂的作用
碘化钾和氯化亚锡： （1）将五价砷还原成三价砷； （2）氯化亚锡与碘化钾还可抑制锑比氢的生
3．铁盐检查法
原理 （硫氰酸盐法） 铁盐在盐酸酸性溶液中
与硫氰酸铵生成红色可溶性硫氰酸铁配 位离子，与一定量标准铁溶液用同法处 理后所呈的颜色进行比较，以判断药物 中铁盐是否超过限量。
条件： 稀盐酸4ml/50ml；铁盐浓度10～50µg/50ml， 相当于标准铁(硫酸铁铵)溶液1～5ml；
条件: 稀盐酸2ml/50ml（溶液pH≈1)；硫酸盐 浓度0.1～0.5mg/50ml，相当于标准硫酸钾溶 液1～5ml。
注意: 黑色背景，从上向下观察。须注意平行 原则。
供试品溶液如需滤过，可用含盐酸的水洗净滤 纸中的硫酸盐后滤过; 供试品溶液有色，可用 与氯化物相同的处理方法排除干扰。
平底玻璃管 5.0ml刻线
条件
装置中D为平底玻璃管（具5.0ml刻度），此不 同于第一法。盐酸酸性；25℃～40℃水浴，45 分钟；白色背景，自上向下观察比色，或测吸 收度。
试剂作用同第一法。 注意：比色时须注意平行原则；
《中国药典》用Ag（DDC）的三乙胺-氯仿溶 液作为吸收液，而不用Ag（DDC）的吡啶溶液。
硫代乙酰胺法
原理 利用硫代乙酰胺在弱酸性溶液 （pH3.5醋酸盐缓冲液）中水解产生硫化 氢，与微量重金属离子生成黄色到棕黑 色的硫化物均匀混悬液，与标准铅溶液 一定量按同法制成的对照液比较，以判 断供试品重金属离子是否超过限量。
第一法（古蔡氏法）
原理 利用金属锌与酸作用产生新生态的氢， 与药物中微量砷盐反应生成挥发性的砷化 氢，遇溴化汞试纸，产生黄色至棕色的砷 斑，与一定量标准砷溶液所产生的砷斑比 较，判断药物中砷盐的含量。
各种试剂的作用
碘化钾和氯化亚锡： （1）将五价砷还原成三价砷； （2）氯化亚锡与碘化钾还可抑制锑比氢的生
3．铁盐检查法
原理 （硫氰酸盐法） 铁盐在盐酸酸性溶液中
与硫氰酸铵生成红色可溶性硫氰酸铁配 位离子，与一定量标准铁溶液用同法处 理后所呈的颜色进行比较，以判断药物 中铁盐是否超过限量。
条件： 稀盐酸4ml/50ml；铁盐浓度10～50µg/50ml， 相当于标准铁(硫酸铁铵)溶液1～5ml；
条件: 稀盐酸2ml/50ml（溶液pH≈1)；硫酸盐 浓度0.1～0.5mg/50ml，相当于标准硫酸钾溶 液1～5ml。
注意: 黑色背景，从上向下观察。须注意平行 原则。
供试品溶液如需滤过，可用含盐酸的水洗净滤 纸中的硫酸盐后滤过; 供试品溶液有色，可用 与氯化物相同的处理方法排除干扰。
平底玻璃管 5.0ml刻线
条件
装置中D为平底玻璃管（具5.0ml刻度），此不 同于第一法。盐酸酸性；25℃～40℃水浴，45 分钟；白色背景，自上向下观察比色，或测吸 收度。
试剂作用同第一法。 注意：比色时须注意平行原则；
《中国药典》用Ag（DDC）的三乙胺-氯仿溶 液作为吸收液，而不用Ag（DDC）的吡啶溶液。
第三章_药物的杂质检查医学
• 2.方法溶解+10ml稀硝
酸+水使成40ml）+硝酸银试液1ml+水使成50ml
• 标准 50ml纳氏比色管
（规定量的标准氯化钠溶液+ 10ml稀硝 酸+使成40ml）+硝酸银试液1ml+水使成50ml
5min后比较两者浊度，供试不得超过标准。
• 第一法 硫代乙铣胺法 • 1.原理：硫代乙酰胺在弱酸性（pH3.5）条件下水解，
产生硫化氢，与微量重金属离子生成黄色到棕黑色 的硫化物均匀混悬液，与标准铅溶液经同法处理后 所呈颜色比较，不得更深。
• CH3CSNH2+H2O
CH3CONH2+H2S
• H2S + Pb2+ pH3.5 PbS + 2H +
3.讨论：
• (1). 酸性：（硝酸酸性可以避免弱酸银盐 如碳酸盐、磷酸盐沉淀而干扰检查）硝酸、 酸度：加稀硝酸10ml
• (2). 标准氯化钠：每ml相当10ug的CL-、 浓度以50ml中含50ug---80ug的CL-（所显 示梯度明显，便于比较）.
• (3). 观察前在暗处放置5min（避免单质银 析出），黑色背景从上向下观察、比较。
一、药物的纯度及要求： • 即药物的纯净程度及要求 • 杂质是影响药物纯度的主要因素，如超过质量标
准规定的纯度要求，就可能使药物活性降低，毒 副作用增加。
• 对杂质的认识：是在防治疾病的实践中逐渐积累 起来的,并随分离检测技术的提高进一步发现药物 中新的杂质。
• 药物的纯度是质量标准中“检查”项下杂质检查 来控制，内容：杂质名称、检查项目、 检查方法、 允许的限量.
4.供试品处理：
• (1). 供试液如不澄清：需过滤。滤纸先 用含稀硝酸的水洗涤出去氯化物。
酸+水使成40ml）+硝酸银试液1ml+水使成50ml
• 标准 50ml纳氏比色管
（规定量的标准氯化钠溶液+ 10ml稀硝 酸+使成40ml）+硝酸银试液1ml+水使成50ml
5min后比较两者浊度，供试不得超过标准。
• 第一法 硫代乙铣胺法 • 1.原理：硫代乙酰胺在弱酸性（pH3.5）条件下水解，
产生硫化氢，与微量重金属离子生成黄色到棕黑色 的硫化物均匀混悬液，与标准铅溶液经同法处理后 所呈颜色比较，不得更深。
• CH3CSNH2+H2O
CH3CONH2+H2S
• H2S + Pb2+ pH3.5 PbS + 2H +
3.讨论：
• (1). 酸性：（硝酸酸性可以避免弱酸银盐 如碳酸盐、磷酸盐沉淀而干扰检查）硝酸、 酸度：加稀硝酸10ml
• (2). 标准氯化钠：每ml相当10ug的CL-、 浓度以50ml中含50ug---80ug的CL-（所显 示梯度明显，便于比较）.
• (3). 观察前在暗处放置5min（避免单质银 析出），黑色背景从上向下观察、比较。
一、药物的纯度及要求： • 即药物的纯净程度及要求 • 杂质是影响药物纯度的主要因素，如超过质量标
准规定的纯度要求，就可能使药物活性降低，毒 副作用增加。
• 对杂质的认识：是在防治疾病的实践中逐渐积累 起来的,并随分离检测技术的提高进一步发现药物 中新的杂质。
• 药物的纯度是质量标准中“检查”项下杂质检查 来控制，内容：杂质名称、检查项目、 检查方法、 允许的限量.
4.供试品处理：
• (1). 供试液如不澄清：需过滤。滤纸先 用含稀硝酸的水洗涤出去氯化物。
执业药师药物分析学考点：药物的杂质检查
执业药师药物分析学考点：药物的杂质检查执业药师药物分析学考点：药物的杂质检查执业药师是指经全国统一考试合格，取得《执业药师资格证书》并经注册登记取得《执业药师注册证》，在药品生产、经营、使用单位中执业的药学技术人员。
下面是应届毕业生店铺为大家编辑整理的执业药师药物分析学考点：药物的杂质检查，希望对大家有所帮助。
药物的杂质检查掌握药物中杂质的来源和分类，杂质限量的定义和计算;氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、溶液颜色、易炭化物、澄清度、炽灼残渣、干燥失重、有机溶剂残留量等检查项目的原理和方法。
第一节杂质和杂质的限量检查一、杂质来源和分类1.杂质是指药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人健康有害的物质。
2.杂质的来源，主要有两个：一是由生产过程中引入。
(精制未能完全除去，原料不纯或存在反应不完全，中间产物与副产物)。
二是在贮藏过程中产生。
(贮藏过程外界条件影响，或因微生物的作用，发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化，产生有关的杂质)。
3.杂质按来源分类，可分为一般杂质和特殊杂质。
一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物生产和贮藏过程中容易引入的杂质。
如酸、碱、水份、氯化物、硫酸盐等。
特殊杂质是指在个别药物的生产和贮藏过程中引入的杂质。
杂质按其性质还可分为信号杂质和有害杂质，信号杂质本身一般无害，其含量多少可以反映出药物纯度水平。
有害杂质如重金属、砷盐，在质量标准中要严格控制，以保证用药安全。
二、杂质的限量检查由于杂质不可能完全除尽，所以在不影响疗效和不发生毒性的原则下，既保证药物质量，又便于制造、贮藏和制剂生产，对于药物中可能存在的杂质，允许有一定限量，通常不要求测定其准确含量。
《药典》中规定的杂质检查均为限量(或限度)检查。
杂质限量：指药物中所含杂质的最大容许量。
表示方法：通常用百分之几或百万分之几(ppm)来表示。
对危害人体健康、影响药物稳定性的杂质，必须严格控制其限量。
药物分析 第03章药物的杂质检查
(3) 显色剂：硫代乙酰胺
（二）第二法 炽灼残渣法
适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱的有机药物。
1. 原理 对照法 500～600℃炽灼后的残渣，经处理后，依一法检查。
2. 操作方法
HNO3、 500～600℃炽灼残渣 样品：S置坩埚中 残渣 HCl、 H2O 氯化物 依一法检查 NH3 H2O调节至pH7.0左右 pH3.5缓冲液2.0ml
管1 管2 （样品管） （对照管）
蒸馏水中氯化物的检查
HNO3、AgNO 3TS 5滴 1mL 50ml蒸馏水 不得发生浑浊
0.2mg/50mL 4µ g/mL
三、 杂质限量的计算
允许杂质存在的最大量 杂质限量= 100% 供试品量 标准溶液体积 标准溶液浓度 杂质限量= 100% 供试品量
二、药物中杂质的来源
1. 生产过程中引入 （1）原料、反应中间体及副产物 （2）试剂、溶剂、催化剂类 （3）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、
碱的金属工具所带来的杂质
2. 贮藏过程中产生 水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、 潮解和发霉等
易发生水解反应的结构： 酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等 易发生氧化反应的结构： 醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等
例：中国药典(2005)重金属检查法中，所使用的显色剂是（ A. 硫化氢试液 ）
B. 硫代乙酰胺试液
C. 硫化钠试液 D. 氰化钾试液
E. 硫氰酸铵试液
五、砷盐检查法 （一）古蔡法
1. 原理 对照法
Ch.P.（2005）、BP（2000）
Zn HCl H2 AsO33 AsH3
C. 所含杂质的绝对量不同 D. 化学性质及化学反应速度不同 E. 所含有效成分的生理效应不同
（二）第二法 炽灼残渣法
适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱的有机药物。
1. 原理 对照法 500～600℃炽灼后的残渣，经处理后，依一法检查。
2. 操作方法
HNO3、 500～600℃炽灼残渣 样品：S置坩埚中 残渣 HCl、 H2O 氯化物 依一法检查 NH3 H2O调节至pH7.0左右 pH3.5缓冲液2.0ml
管1 管2 （样品管） （对照管）
蒸馏水中氯化物的检查
HNO3、AgNO 3TS 5滴 1mL 50ml蒸馏水 不得发生浑浊
0.2mg/50mL 4µ g/mL
三、 杂质限量的计算
允许杂质存在的最大量 杂质限量= 100% 供试品量 标准溶液体积 标准溶液浓度 杂质限量= 100% 供试品量
二、药物中杂质的来源
1. 生产过程中引入 （1）原料、反应中间体及副产物 （2）试剂、溶剂、催化剂类 （3）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、
碱的金属工具所带来的杂质
2. 贮藏过程中产生 水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、 潮解和发霉等
易发生水解反应的结构： 酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等 易发生氧化反应的结构： 醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等
例：中国药典(2005)重金属检查法中，所使用的显色剂是（ A. 硫化氢试液 ）
B. 硫代乙酰胺试液
C. 硫化钠试液 D. 氰化钾试液
E. 硫氰酸铵试液
五、砷盐检查法 （一）古蔡法
1. 原理 对照法
Ch.P.（2005）、BP（2000）
Zn HCl H2 AsO33 AsH3
C. 所含杂质的绝对量不同 D. 化学性质及化学反应速度不同 E. 所含有效成分的生理效应不同
3章药物的杂质检查
限量检查时：对照品液 = 供试品 + 限量----- a 供试品液 = ------------------ b
b ＜(a-b)，符合规定；b ＞(a-b)，不合格。
维生素C中铁、铜离子的检查 碳酸锂中钾盐的检查
（四）其他方法
1、热分析法
在程序控制温度下，测量物质的物理 化学性质与温度关系的一类技术。
中国药典规定检查砷盐时，应取标准 砷溶液2.0ml（每1ml相当于1μg的 As）制备的标准砷斑，今依法检查溴 化钠中的砷盐，规定含砷量不得超过 0.0004%，问应取供试品多少克？
取溴化钠0.5g，检查砷盐，与标准砷 溶液2.0ml制备的标准砷斑比较，不得 超过规定限量（0.0004%）。标准砷 溶液的浓度是多少（μg/ml）？
Ba2+ + SO42-
BaSO4
2、方法：
50ml纳氏比色管 —规定量的供试品+水→40ml+稀盐酸2ml —规定量的标准硫酸钾溶液+水→40ml+稀盐酸
2ml 分别加入25%氯化钡溶液5ml+水→50ml 放置10分钟 黑色背景上，从比色管上方向下观察、比较。
3、注意事项：
（1）供试品带颜色：内消色法。
葡萄糖中重金属检查：取葡萄糖 4.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐 缓冲液（PH3.5）2ml，依法检查 重金属（中国药典），含重金属不 得超过百万分之五，问应取标准铅 溶液多少毫升（每1ml相当于10μg 的Pb）？
磷酸可待因中吗啡检查：取本品0.10g， 加盐酸溶液（9→100）使溶解成5ml， 加亚硝酸钠试液2ml，放置15min， 加氨试液3ml，所显颜色与吗啡溶液 [取无水吗啡2.0mg，加盐酸溶液 （9→100）使溶解成100ml]5.0ml用 同一方法制成对照液比较，不得更深， 问限量为多少？
b ＜(a-b)，符合规定；b ＞(a-b)，不合格。
维生素C中铁、铜离子的检查 碳酸锂中钾盐的检查
（四）其他方法
1、热分析法
在程序控制温度下，测量物质的物理 化学性质与温度关系的一类技术。
中国药典规定检查砷盐时，应取标准 砷溶液2.0ml（每1ml相当于1μg的 As）制备的标准砷斑，今依法检查溴 化钠中的砷盐，规定含砷量不得超过 0.0004%，问应取供试品多少克？
取溴化钠0.5g，检查砷盐，与标准砷 溶液2.0ml制备的标准砷斑比较，不得 超过规定限量（0.0004%）。标准砷 溶液的浓度是多少（μg/ml）？
Ba2+ + SO42-
BaSO4
2、方法：
50ml纳氏比色管 —规定量的供试品+水→40ml+稀盐酸2ml —规定量的标准硫酸钾溶液+水→40ml+稀盐酸
2ml 分别加入25%氯化钡溶液5ml+水→50ml 放置10分钟 黑色背景上，从比色管上方向下观察、比较。
3、注意事项：
（1）供试品带颜色：内消色法。
葡萄糖中重金属检查：取葡萄糖 4.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐 缓冲液（PH3.5）2ml，依法检查 重金属（中国药典），含重金属不 得超过百万分之五，问应取标准铅 溶液多少毫升（每1ml相当于10μg 的Pb）？
磷酸可待因中吗啡检查：取本品0.10g， 加盐酸溶液（9→100）使溶解成5ml， 加亚硝酸钠试液2ml，放置15min， 加氨试液3ml，所显颜色与吗啡溶液 [取无水吗啡2.0mg，加盐酸溶液 （9→100）使溶解成100ml]5.0ml用 同一方法制成对照液比较，不得更深， 问限量为多少？
第三章药物的杂质检查
第三章药物的杂质检查[ 教学目的]一、掌握一般杂质检查的原理、方法和计算。
二、熟悉特殊杂质检查的方法和原理。
[ 本章分配学时数] 2 学时[ 教学环节与教学内容][ 复习引入] 2 分钟在上节课里，我们介绍了药物一般鉴别试验的原理，主要有有机氟化物、有机酸盐、芳香第一胺类、托烷生物碱类、- 无机金属盐、无机酸根的鉴别原理；并且还介绍了一般鉴别试验的基本方法有化学鉴别法、光谱鉴别法、色谱鉴别法、生物学法等几个大类；最后还介绍了有关鉴别试验灵敏度的知识点。
通过上节课，同学们已经掌握了药物一般鉴别试验的基础知识，那么今天这节课，我们就要开始介绍有关药物杂质检查的知识。
[ 教授新课]什么是药物的杂质？药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用、或影响药物的稳定性和疗效、甚至对人体健康有害的物质。
杂质的存在不仅影响药物质量、还反映出生产中存在的问题。
进行药物的杂质检查既可保证用药的安全、有效，同时也为生产、流通过程的质量保证和企业管理的考核提供依据。
一、概述1．药物的纯度要求（1）药物纯度的概念：即药物的纯净程度，是反映药品质量的一项重要指标。
在药物的生产和贮藏过程中会引入杂质，如药物的生产中常常要使用盐酸、硫酸等，若洗涤不够，在成品中就会引入氯化物、硫酸盐等无机杂质。
（2）药物纯度的评价应把药物的性状、理化常数、杂质检查、含量测定等作为一个有联系的整体来评价药物的纯度（3）人类对药物纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起来，并随着分离、检测技术的提高而进一步发现药物中存在的杂质，从而不断提高对药物纯度的要求。
举例：盐酸哌替啶（度冷丁，I ）2．杂质的来源与种类（1）杂质的来源1）生产过程引入的杂质a. 在合成药的生产过程中，未反应完成的原料、反应的中间体和副产物，在精制时未能完全除去，就会成为产品中的杂质。
b. 药物在制成制剂的过程中，也可能产生新的杂质。
c. 在药物的生产过程中，常需用到试剂、溶剂。
这些化合物若不能完全除去，也会引入有关杂质。
第三章+药物的杂质检查
NHCH2CH2NH2
芳伯氨基
O2N
NH2 + NaNO2 + 2HCl
+ O2N
Cl
Cl
杂质：2-氯-4-硝基苯胺
O2N
NN
Cl
N2Cl + NaCl + 2H2O NHCH2CH2NH2
2.沉淀反应：杂质与一定试剂反应产生沉淀
盐酸肼屈嗪中游离肼的检查:
治疗高血压、心力衰竭。
生成沉淀
盐酸肼屈嗪
检查方法:同高效液相色谱法. 标准溶液加入法（P110）
42
4.毛细管电泳法 ——用于酶类药物中酶类杂质的检查。 检查方法:同高效液相色谱法.
43
1.可见-紫外分光光度法 2.红外分光光度法 3.原子吸收分光光度法
44
紫外分光光度法 ——利用药物和待检杂质对光选择吸收性质 的差异进行.
45
例：肾上腺素中肾上腺酮的检查
47
1.热分析法
在程序控制温度的情况下,测定物质的物理、 化学变化与温度关系的一类仪器分析方法.
1.1 热重分析法 1.2 差示热分析法 1.3 差示扫描量热法
48
1.热重分析法 (TGA)
W
供试品
W
TGA热重曲线
C=10 μg/ml V=1.5 ml S=?
（标准溶液浓度）（标准溶液体积）
L=
CSV ×100% =
10×10-6×1.5
0.30×22— 050
×100%
=
0.04%
（供试品量）
示例二 肾上腺素中酮体的检查
取本品0.2g,置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9-2000)溶解并稀释 至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超过0.05，酮体的 百分吸收系数为435，求酮体的限量
第三章药物的杂质检查
33
b.外消色法 向供试品溶液中加入某种试剂,使溶液颜 色褪去后再依法检查。
例：高锰酸钾中氯化物的检查 因溶液呈紫色,加入适量乙醇,使颜色
消失后再检查。
34
⑤干扰物的排除
a.碘化物中氯化物的检查
I H 2 O 2 , H 3 PO 4 I 2 依法检查 [O] Cl 挥去I Cl
37
⑥有机药物中氯化物的检查 a 溶于水的有机药物——直接检查。 不溶于水的有机药物——
水 ， 过滤 药物 取滤液依法检查
使所含氯化物溶解 除去不溶物
b
38
c 溶于稀乙醇或丙酮的有机药物
—用该溶剂溶解后依法检查。例：三氯
叔丁醇。
d 杂质中卤素原子连接于苯环上 —先进行有机破坏,使分解后再检查。
写成：
V C L 100% S
22
若用ppm表示杂质限量，则：
VC 6 L(ppm) 10 S
注意: ①单位是否统一 ②供试品是否有稀释
③表示方法%或ppm
23
例1.
对乙酰氨基酚中氯化物的检查
水 样品2.0g 100ml过滤 25ml 依法检查Cl ,溶解
取一定量供试品,在规定条件下测定待检杂
质吸光度, 与规定限量比较, 判断供试品中杂
质限量。
20
例：肾上腺素中肾上腺酮的检查
规定： A310nm≯0.05
样品
盐酸溶液
(0.05mol/L)
供试品液(2.0mg/ml)
A310nm
21
3.限量计算公式
允许杂质存在的最大量 杂质限量 100% 供试品量
39
二、硫酸盐检查法 1. 原 理 硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性溶液中生成硫酸钡 的白色浑浊液,与一定量标准硫酸钾溶液与氯化钡 在相同条件下生成的浑浊比较。
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第三章 药物的杂质检查
• 1、杂质与药物纯度的评价 • 2、杂质的检测方法 • 3、一般性杂质检测
1-1、什么是杂质
应把药物的性状、理化常数、杂质检 查、含量测定等作为一个有联系的整体来 评价药物的纯度。
药物的纯度检查也称为杂质检查。 药物的杂质：药物中存在的无治疗作 用，影响药物的疗效和稳定性，甚至对人 体健康有害的物质，称为杂质。
• 4、热分析法
肾上腺酮及肾上腺素的紫外吸收曲线
HO HO
O
HO
C CH2NHCH3
HO
OH CH CH2NHCH3
220
260
λmax310nm
可见-紫外分析肾 上腺素中的肾上 腺酮
300 nm
热分析法
1. 定义：在程序控温条件下，测定物质的理化性质与温度 之间关系的一类技术。
2. 原理：物质在温度改变过程中会发生融化、升华、相转 变、晶型改变、脱水、脱氢或分解等反应，从而造成理 化性质（温度、能量或质量）的改变。
2. 比较法
含量测定法：测定杂质的绝对含量 特点：准确测定杂质的量，需要对 照品
3. 灵敏度法 在供试品溶液中加入试剂，在一定反 应条件下，不得有正反应出现。
特点：不需对照品
三、 杂质限量的计算
杂质限量 允许杂质存在的最大量 供试品量
杂质限量
标准溶液体积
标准溶液浓度 100%
供试品量
L V c 100% S
（一）原理 对照法
药物：Cl AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
对照：NaCl（c,V） AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
（二）检查方法 药典附录
除另有规定外，取各药品项下规定量的供试 品，加水溶解使成25ml（溶液如显碱性，可滴 加硝酸使成中性），再加稀硝酸10m1；溶液如 不澄清，应滤过；置50ml纳氏比色管中，加水 使成约40m1，摇匀，即得供试溶液。另取各药 品项下规定量的标准氯化钠溶液，置50ml纳氏 比色管中，加稀硝酸10m1，加水使成40m1，摇 匀，即得对照浴液。
Lppm
V S
c
106
例 色氨酸；教材P101，例3-1~3-4
供试品溶液体积 50ml 标准NaCl浓度 1ml相当于10mg的氯
计算色氨酸中 100% 0.02%
S
0.25
1-4、杂质研究规范 （教材P102，自学）
• （一）有机杂质的化学名称作为项目名称 • （二）杂质检查项目的确定 • （三）杂质限度的确定（不是越低越好） • （四）杂质检查方法的选择与验证
1-2、杂质的来源与分类
1. 一般杂质：
如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷 盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残 渣等。一般杂质其检查方法收载在中国 药典的附录中。
2. 特殊杂质：
指某一个或某一类药物的生产或贮藏过程 中引入的杂质，如阿司匹林中的游离水杨 酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的其 他甾体。特殊杂质检查方法收载在中国药 典正文各药品的质量标准中。
平行操作原则
（1）仪器的配对性 如纳氏比色管应配 对，刻度线高低相差不超过2mm，砷盐 检查时导气管长度及孔的大小要一致
（2）对照品与供试品的同步操作
2. 正确的取样及供试品的称量范围
3. 正确的比色、比浊方法 4. 检查结果不符合规定或在限度边缘 时应对供试管和对照管各复查二份
二、氯化物检查法
3. 分类：
物理性质
技术名称
简称
质量
热重分析法
TGA
温度
差热分析法
DTA
焓
差示扫描量热法
DSC
该法研究其受热过程所发生的晶型转变、熔融、 升华、吸附等物理变化和脱水、热分解、氧化 还原等化学变化，可对物质进行物理常数（如 熔点和沸点）的确定，可用于鉴别和纯度检查。
1. 热重法（TGA）
热重法是在程序控制温度下，测 量物质重量与温度关系的一种技术。
有关物质：指药物中可能存在的原料、中 间体、副产物、异构体、聚合体和降解产 物等与药物结构相似或相关的一类物质的 总称。
按理化性质 有机杂质
无机杂质 残留溶剂
按其来源
工艺杂质（中间体、 副产物，未完全反 应的原料及试剂）
降解产物
从反应物及试剂混 入的杂质
药物的纯度与化学试剂的纯度
药物的纯度考虑杂质的生理作用，药 品只有两个等级：合格或不合格。
2、杂质的检测方法
• 1、化学方法 • 2、色谱法
– 薄层色谱：P106~P107，示例3-8、10、12、13 – HPLC：P108~P110，示例3-16、18等
• 杂志对照品法、加（不加）校正因子的主成份自 身对照法、面积归一化法。
– GC：类似于HPLC
• 3、光谱法
– 可见-紫外分析：（教材P111，示例3-21） – 红外分析：区别不同的晶型。
系指取限度量的待检杂质的对照物质配成对 照液，另取一定量供试品配成供试品溶液，在 相同条件下处理，比较反应结果（比色或比 浊）。特点：不需知道杂质的准确含量
药典对色氨酸杂质检查的规定
自身对照法 高低浓度对照法
醋酸甲地孕酮 杂质限度为，单个杂质：1/50 X 1/2=1/100
所有杂质：1/50 X 3/4=3/200
记录重量变化对温度的关系曲线 称为热重曲线（TG曲线）。
热重曲线的纵坐标为质量(m)，横坐标 为温度(T)或时间(t)。
特点：准确测量物质的质量变化及变化速 度、样品用量少、速度快
本法适用于药物结晶水的测定和贵重 药物或在空气中极易氧化药物的干燥失重 分析。（例：硫酸铜脱去结晶水，教材 P113~114。）
2. 差热分析法（DTA）
差热分析法是在程序控制温度下， 测量待测物质和参比物之间的温度差 （△T）与温度(或时间)之间的关系的 一种技术。
差热分析曲线记录的纵坐标为样品 与参比物的温度差(T)，横坐标为温度。 （教材P114，图3-6）
第三节 一般杂质检查
一、一般杂质检查规则
《药品检验操作标准》规定： 1. 遵循平行操作原则
化学试剂有很多等级，如基准试剂、 优级纯（GR）、分析纯（AR）、化学纯 （CP）、色谱纯、光谱纯。
1-3、杂质限量
杂质限量指药物中允许杂质存在的最 大量
通常用百分之几或百万分之几（ ppm）来表示
《药典》中规定的杂质检查均为限 量（或限度）检查（Limit test）
二、药物的杂质检查法
1. 对照法 限量检查法 （Limit Test）
• 1、杂质与药物纯度的评价 • 2、杂质的检测方法 • 3、一般性杂质检测
1-1、什么是杂质
应把药物的性状、理化常数、杂质检 查、含量测定等作为一个有联系的整体来 评价药物的纯度。
药物的纯度检查也称为杂质检查。 药物的杂质：药物中存在的无治疗作 用，影响药物的疗效和稳定性，甚至对人 体健康有害的物质，称为杂质。
• 4、热分析法
肾上腺酮及肾上腺素的紫外吸收曲线
HO HO
O
HO
C CH2NHCH3
HO
OH CH CH2NHCH3
220
260
λmax310nm
可见-紫外分析肾 上腺素中的肾上 腺酮
300 nm
热分析法
1. 定义：在程序控温条件下，测定物质的理化性质与温度 之间关系的一类技术。
2. 原理：物质在温度改变过程中会发生融化、升华、相转 变、晶型改变、脱水、脱氢或分解等反应，从而造成理 化性质（温度、能量或质量）的改变。
2. 比较法
含量测定法：测定杂质的绝对含量 特点：准确测定杂质的量，需要对 照品
3. 灵敏度法 在供试品溶液中加入试剂，在一定反 应条件下，不得有正反应出现。
特点：不需对照品
三、 杂质限量的计算
杂质限量 允许杂质存在的最大量 供试品量
杂质限量
标准溶液体积
标准溶液浓度 100%
供试品量
L V c 100% S
（一）原理 对照法
药物：Cl AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
对照：NaCl（c,V） AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
（二）检查方法 药典附录
除另有规定外，取各药品项下规定量的供试 品，加水溶解使成25ml（溶液如显碱性，可滴 加硝酸使成中性），再加稀硝酸10m1；溶液如 不澄清，应滤过；置50ml纳氏比色管中，加水 使成约40m1，摇匀，即得供试溶液。另取各药 品项下规定量的标准氯化钠溶液，置50ml纳氏 比色管中，加稀硝酸10m1，加水使成40m1，摇 匀，即得对照浴液。
Lppm
V S
c
106
例 色氨酸；教材P101，例3-1~3-4
供试品溶液体积 50ml 标准NaCl浓度 1ml相当于10mg的氯
计算色氨酸中 100% 0.02%
S
0.25
1-4、杂质研究规范 （教材P102，自学）
• （一）有机杂质的化学名称作为项目名称 • （二）杂质检查项目的确定 • （三）杂质限度的确定（不是越低越好） • （四）杂质检查方法的选择与验证
1-2、杂质的来源与分类
1. 一般杂质：
如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷 盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残 渣等。一般杂质其检查方法收载在中国 药典的附录中。
2. 特殊杂质：
指某一个或某一类药物的生产或贮藏过程 中引入的杂质，如阿司匹林中的游离水杨 酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的其 他甾体。特殊杂质检查方法收载在中国药 典正文各药品的质量标准中。
平行操作原则
（1）仪器的配对性 如纳氏比色管应配 对，刻度线高低相差不超过2mm，砷盐 检查时导气管长度及孔的大小要一致
（2）对照品与供试品的同步操作
2. 正确的取样及供试品的称量范围
3. 正确的比色、比浊方法 4. 检查结果不符合规定或在限度边缘 时应对供试管和对照管各复查二份
二、氯化物检查法
3. 分类：
物理性质
技术名称
简称
质量
热重分析法
TGA
温度
差热分析法
DTA
焓
差示扫描量热法
DSC
该法研究其受热过程所发生的晶型转变、熔融、 升华、吸附等物理变化和脱水、热分解、氧化 还原等化学变化，可对物质进行物理常数（如 熔点和沸点）的确定，可用于鉴别和纯度检查。
1. 热重法（TGA）
热重法是在程序控制温度下，测 量物质重量与温度关系的一种技术。
有关物质：指药物中可能存在的原料、中 间体、副产物、异构体、聚合体和降解产 物等与药物结构相似或相关的一类物质的 总称。
按理化性质 有机杂质
无机杂质 残留溶剂
按其来源
工艺杂质（中间体、 副产物，未完全反 应的原料及试剂）
降解产物
从反应物及试剂混 入的杂质
药物的纯度与化学试剂的纯度
药物的纯度考虑杂质的生理作用，药 品只有两个等级：合格或不合格。
2、杂质的检测方法
• 1、化学方法 • 2、色谱法
– 薄层色谱：P106~P107，示例3-8、10、12、13 – HPLC：P108~P110，示例3-16、18等
• 杂志对照品法、加（不加）校正因子的主成份自 身对照法、面积归一化法。
– GC：类似于HPLC
• 3、光谱法
– 可见-紫外分析：（教材P111，示例3-21） – 红外分析：区别不同的晶型。
系指取限度量的待检杂质的对照物质配成对 照液，另取一定量供试品配成供试品溶液，在 相同条件下处理，比较反应结果（比色或比 浊）。特点：不需知道杂质的准确含量
药典对色氨酸杂质检查的规定
自身对照法 高低浓度对照法
醋酸甲地孕酮 杂质限度为，单个杂质：1/50 X 1/2=1/100
所有杂质：1/50 X 3/4=3/200
记录重量变化对温度的关系曲线 称为热重曲线（TG曲线）。
热重曲线的纵坐标为质量(m)，横坐标 为温度(T)或时间(t)。
特点：准确测量物质的质量变化及变化速 度、样品用量少、速度快
本法适用于药物结晶水的测定和贵重 药物或在空气中极易氧化药物的干燥失重 分析。（例：硫酸铜脱去结晶水，教材 P113~114。）
2. 差热分析法（DTA）
差热分析法是在程序控制温度下， 测量待测物质和参比物之间的温度差 （△T）与温度(或时间)之间的关系的 一种技术。
差热分析曲线记录的纵坐标为样品 与参比物的温度差(T)，横坐标为温度。 （教材P114，图3-6）
第三节 一般杂质检查
一、一般杂质检查规则
《药品检验操作标准》规定： 1. 遵循平行操作原则
化学试剂有很多等级，如基准试剂、 优级纯（GR）、分析纯（AR）、化学纯 （CP）、色谱纯、光谱纯。
1-3、杂质限量
杂质限量指药物中允许杂质存在的最 大量
通常用百分之几或百万分之几（ ppm）来表示
《药典》中规定的杂质检查均为限 量（或限度）检查（Limit test）
二、药物的杂质检查法
1. 对照法 限量检查法 （Limit Test）