伤科止痛膏中透皮促进剂的选择_李晓松

参考文献：
［ 1 ］ 中国药典［ S］ . 一部. 2005. ［ 2］ 李 J］ . 四川生理 荣， 肖顺汉. 穿心莲的药理作用研究进展［ 2008 ， 30 （ 3 ） ：131133. 科学杂志， ［ 3 ］ 朱盛山， M］ . 北京：化学工业出版社， 2003 ：115. 药物新剂型［ ［ 4 ］ 温文清. 中药泡腾片的工艺研究［ J］ . 中成药， 1992 ， 11 （ 5 ） ：6. ［ 5 ］ 田秀峰， J］ . 中国中药杂 边宝林. 中药泡腾片及工艺研究进展［ 2004 ， 29 （ 7 ） ：624626. 志，
1349
2. 2 2. 2. 1
分析方法的建立
评价指标的选择 中药复方透皮制剂的定 量指标不易选择， 本方以欧前胡素为代表的香豆素 其 药 理 作 用 与 本 方 功 能 相 符， 据文献报 类成 分，
2010 年 8 月 第 32 卷 第 8 期
中成药 Chinese Traditional Patent Medicine
颈处死， 剥离腹部皮肤。 将剥离下来的皮肤平铺于 玻璃板上， 角质层向下， 用单背刀片或弯镊小心剔除 皮下脂肪和黏连物， 然后用生理盐水反复冲洗干净， 剪成适当的大小， 每次实验前， 检查鼠皮的完整性， 不得有任何破损。 2. 3. 2 实验操作 本实验所用装置为改良的 Franz 扩散池。称取约 0. 5 g 膏剂均匀铺于圆形面积为 3. 14 cm2 皮肤的角质层面上， 将皮肤角质层向上夹 于两室之间（ 皮肤表皮层面向供给室） ， 接收室装 14 mL 接受液， 注意排空气泡， 然后放在磁力搅拌器上， 2、 4、 6、 8、 10 、 12 、 控制温度为 （ 37 ± 0. 5 ） ℃ 。 于 1 、 24 h 从接收室取样 1 mL， 同时补充同体积的同种接 收液， 将取出的液体用 0. 45 μm 的微孔滤膜过滤， 进行测定。 2. 3. 3 2. 3. 3. 1 数据处理 根据下列公式计算各个时间点欧前胡素 2 Q = （ VCn + 的单位面积累积渗透量 Q （ μg / cm ） ，
+ 中图分类号：R944. 2 1
文献标识码：A
1528 （ 2010 ） 08134804 文章编号：1001-
伤科止痛膏由人工麝香、 红花、 续断等十六味中 是我院已故著名武医专家郑怀贤教授的经 药组成， 验方， 具有活血化淤、 驱风散寒、 镇痛等作用。 用于 运动创伤及损伤后遗症， 临床疗效确切。 贴膏剂作 为一种高分子黏附制剂， 可透过皮肤和黏膜起局部 近年来正成为外用制剂的发展方向 。 或全身作用， 为使伤科止痛膏中的有效成分快速地渗透皮肤而被 吸收， 提高血药浓度， 更好地发挥药效， 我们考察了 不同促透剂及用量对伤科止痛膏中欧前胡素经皮渗 透的影响。 1 1. 1 仪器与试药 仪器 79HW1 型恒温磁力搅拌器 （ 江苏金坛市金城 国胜实验仪器厂 ） ； FA1104 型电子天平 （ 上海精科
［ 5］ ［ 4］
。用乳糖作稀释剂， 可降低泡腾颗粒剂的吸湿
性。（ 3 ） 制备制剂时选择晴天干燥的气候， 在干燥 通风的环境。 由二次回归正交试验结果的统计分析可知， 是 否采用聚乙二醇 6 000 包裹碳酸氢钠对泡腾颗粒剂 溶化时间无影响。可能与制备出泡腾颗粒剂后马上 就进行了溶化时间的试验的原因有关 。如果将泡腾 颗粒剂放置一定的时间后， 再进行溶化时间的试验， 碳酸氢钠是否被聚乙二醇 6 000 包裹以及聚乙二醇 6000 的不同用量可能会对泡腾颗粒剂的溶化时间 有影响。此有待于进一步研究。 柠檬酸与碳酸氢钠的理论质量比是 0. 76 ∶ 1 。 据文献， 酸的用量往往超过理论用量， 以利于稳定及
2010 年 8 月 第 32 卷 第 8 期
中成药 Chinese Traditional Patent Medicine
August 2010 Vol. 32 No. 8
明回归方程拟合得很好。
表5
变异来源 z1 z2 z3 z1 × z1 z2 × z1 z2 × z2 z3 × z1 z3 × z2 z3 × z3 回归 残差 总和
C n第 n 次取样时接受液的浓度 C i第 i 次取样时接受液的浓度 ΣC iVi 为取样所损失药量的累积和 2. 3. 3. 2 将以上各样品的经皮单位面积累积渗透 量 Q 对渗透时间 T 进行回归处理， 直线斜率为稳态 2 Js / g / （ cm · h ） 。 透皮速率 μ 2. 3. 3. 3 促 透 剂 的 促 透 倍 数 （ Ehancement Ratio， ER） 可由下式计算： ER = J s enhancers J s control
August 2010 Vol. 32 No. 8
= 36. 479X － 0. 568 3， r = 0. 999 1， 表明欧前胡素在 0. 028 48 ～ 0. 227 84 μg。范围内线性关系良好。 精密度试验 分别欧前胡素对照品高、 中、 低三 得到 RSD 都小 个浓度的接受液溶液重复测定 3 次， 2% ， ， 于 说明该方法精密度较高 可进行样品测定。 2. 3 2. 3. 1 体外透皮实验 鼠皮制备 取健康♂性小白鼠（ 25 ～ 30 g ） ， 实验前一天用硫化钠脱毛剂脱腹部毛， 实验当日拉
具有一定的透皮性， 且油 / 水分散系数适宜， 因 此被定作含量测定的指标。 道 2. 2. 2 接受液的筛选 皮肤由角质层、 表皮、 真皮、 皮下组织等组成。药物置于皮肤表面后向皮肤内渗
［ 2］
透， 通过表皮达到真皮， 由于真皮内有丰富的毛细血 药物能很快吸收进入体循环， 因此药物在皮肤内 管，
［ 6］ “漏槽 ” 表面的浓度很低， 即符合所谓 条件 。 而接 受液的种类影响着漏槽条件的形成， 即影响药物的
［ 3］ 适口 。本研究得到的柠檬酸与碳酸氢钠配比为 0. 85∶ 1 ， 与文献符合。
^ = 5 . 673 8 － 由二次项中心化公式计算可得： y 2 0 . 206 5 z1 + 0 . 150 1 z1 。 利用数学求极值的方法， 对 即 该回归方程求一阶偏导数， y = － 0 . 206 5 + 2 × z 1
仪器厂） ；Franz 扩散池（ 上海有机所） ；美国 DIONEX UVD170U 检 测 器， 公司 P680 高 效 液 相 色 谱 仪， chromeleon 工作站； SZ93 自动双重纯水蒸馏器 （ 上 海亚荣生化仪器厂 ） ；0. 45 μm 的微孔滤膜 （ 天津奥 特赛恩斯仪器有限公司） ； 1. 2 试剂 欧前胡 素 对 照 品 （ 中 国 药 品 生 物 物 制 品 检 定 200505 ） ；氮酮（ 上海三浦化工有限 所， 批号：110708丙二醇 （ 分析纯， 中国医药集团上海化学试 公司） ， 剂公司） 。甲醇为色谱纯， 其余试剂为分析纯； 1. 3 实验动物 成都中医药大学实验动物中 小白鼠 （ 昆明种，
August 2010 Vol. 32 No. 8
入不同种类和比例促透剂的伤科止痛膏， 释药速度不同， 其欧前胡素的释放速度大小为 4% 氮酮 > 1% 氮酮 + 3% 丙二醇 > 2% 氮酮 > 3% 丙二醇。结论：氮酮、 丙二醇以及联合使用时均能促进的伤科止痛膏的透皮吸收， 以加入 4% 的氮酮促 透效果最佳。
0 . 150 1 z1 = 0 ， 解得：z1 = 0 . 687 9 。代入原编码水平， 得出因素 x1 的最优试验水平： x1 = 0 . 90 ， 即柠檬酸 与碳酸氢钠配比 = 0. 90∶ 1 （ g∶ g） 。 2. 2. 4 最佳工艺的确定 以溶化时间为评价指标 时， 解得 x1 = 0. 85 ， 即柠檬酸与碳酸氢钠配比为
3
讨论
pH 值回归方程及偏回归系数的显著性 检验方差分析表
SS 0. 539 488 0. 001 466 0. 000 007 0. 243 579 0. 002 812 0. 003 067 0. 002 124 0. 005 520 0. 000 509 0. 798 636 0. 014 964 0. 813 600 df 1 1 1 1 1 1 1 1 1 9 10 19 MS 0. 539 488 0. 001 466 0. 000 007 0. 243 579 0. 002 812 0. 003 067 0. 002 124 0. 005 520 0. 000 509 0. 088 74 0. 001 496 － F 0. 98 P 0. 347 1 360. 59 < . 000 1 0. 0049 0. 949 1 162. 82 < . 000 1 1. 88 2. 05 1. 42 3. 69 0. 34 59. 30 － － 0. 200 4 0. 184 0 0. 262 2 0. 083 9 0. 572 6 < . 000 1 － －
0. 85 ∶ 1 ， x2 、 x3 无显著性， 可在其范围内任选水平； 以 pH 值为评价指标时， 解得 x1 = 0. 90 ， 即柠檬酸与 x2 、 x3 也无显著性， 可在其 碳酸氢钠配比为0. 90∶ 1 ， 范围内任选水平。 综合考虑， 确定 x1 取 0. 85 ∶ 1 ， x2 取 5% ， x3 取 0. 9% 。 即穿心莲泡腾颗粒剂的最 佳制备工艺为柠檬酸与碳酸氢钠配比为 0. 85 ∶ 1 （ g ∶ g） ， 聚乙二醇 6000 用量为5% ， 甜蜜素用量为 0. 9% 。
# 2#、 3#、 4 # 另取 1 份不加透皮促进剂的膏作 编号 1 、 # 为对照， 编号 0 。
图1
欧前胡素对照品和样品透皮 HPLC 图谱
标准曲线的制备 精密称取欧前胡素对照品 1. 78 mg， 甲醇定容到 10 mL 量瓶中， 作为贮备液。 精密移取 1 mL 贮备液至 25 mL 量瓶中， 加相应接受 ， ， 。 液至刻度 摇匀 作为对照品溶液 分别进样对照品 6、 8、 12 、 16 、 32 μL， 溶液 4 、 以峰面积 Y 为纵坐标， 以 对照品含量 X 为横坐标， 作标准曲线， 线性方程为 Y