磷酸苯二钠的合成_李艳云
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取 250.0 g 中 间 体 3， 用 少 量 乙 醇 溶 解 ， 除 去 少 量 不 溶 物 ， 冰 浴 下 滴 加 40%氢 氧 化 钠 溶 液 调 至 pH＝8， 至无沉淀产生为止。 向溶液中加入 一 定 量 的无水乙醇和乙醚混合溶剂， 搅拌， 析出白色晶 体， 抽滤， 烘干。 重复上述操作纯化粗品， 得 302.5 g 产品， 收率 90%， m.p.>300℃ （与文献［9］值 一 致 ）。 元 素 分 析 ， 实 测 值 （计 算 值 ）%： C 32.98
目前国内检测碱性磷酸酶所用的底物主要为对 硝基苯基磷酸酯， 但该底物本身易自发水解， 采用 400 nm 波长测量时易受到胆红 素 和 血 红 蛋 白 的 干 扰， 使测量的准确度大大降低。 为了提高测量的准
确 度 ， 国 外 于 上 世 纪 90 年 代 开 发 了 苯 基 磷 酸 酯 ， 该化合物具有非酶水解程度小、 试剂稳定等特点， 提高了测量的准确性。 但我国至今没有生产， 长期 依赖进口。
由于该水解反应是在常压下进行的， 且反应急 剧放热， 因此要控制好水解温度方能完成彻底水 解， 实验中是在冰浴中完成的， 但反应时间相对较 长。 对大多数水解反应来说， 增加反应时间可使反 应物的转化率提高。 水解反应时间对单苯酚磷酰基 氯的转化率的影响见表 3。 由表 3 可见， 反应时间 大于 4 h 时， 水解反应已经基本上完成。
1前言
磷 酸 苯 二 钠 （ 化 学 式 为 C6H5Na2O4P·1.5H2O， 分子量 218.05） 通常是用来测定磷酸酯和乳品中磷 酸 酶 和 金·阿 姆 斯 特 朗 （King·Armstrong） 磷 酸 酯 酶， 是医院的常规检测、 诊断肝炎的常用试剂， 也是临床上主要用于诊断肝胆和骨骼系统疾病的钙 沉淀剂 。 ［1-4］
摘 要： 以苯酚、 三氯氧磷和氢氧化钠为原料合成了磷酸苯二钠。 研究了影响磷酰化、 水解及中和反应的
因素， 优化了反应条件， 总收率可达 69.2%。 磷酰化反应的优化条件为： 物料配比 n（苯酚）∶n（三氯氧磷）=
1.0∶1.1， 反应温度 130~140℃， 反应时间 10 h。 经减压蒸馏、 水解、 中和得目标产品， 收率 90%。 目标
第 41 卷第 3 期 2011 年 6 月
!!!!!!!!!!!
医药及中间体
精细化工中间体
FINE CHEMICAL INTERMEDIATES
Vol. 41 No. 3 June 2011
!!
!!
!!!!!!!!!!!
磷酸苯二钠的合成
李艳云， 尹振晏*
（北京石油化工学院 化学工程学院， 北京 102617）
表 3 反应时间对水解反应结果的影响 Table 3 Effect of hydrolysis reaction time
序号
反应时间 ／h
产品收率 ／%
1
2
76.2
2
3
88.8
3
4
97.6
4
5
97.6
5
6
97.7
6
7
97.7
7
8
97.8
3.3.2 用水量对水解反应的影响 该水解反应的小分子产物是氯化氢气体， 为避
产品经熔点测定、 元素分析和红外光谱表征。 该方法已扩大实验， 适于工业化。
关键词： 磷酰化； 水解； 磷酸苯二钠
中图分类号： R446.1
文献标志码： A
文章编号： 1009-9212（2011）03-0036-04
Synthesis of Disodium Phenyl Phosphate LI Yan-yun， YIN Zhen-yan* （College of Chemical Engineering， Beijing Institute of Petro-Chemical Technology， Beijing 102617, China)） Abstract： Disodium phenyl phosphate was synthesized using phenol, phosphorus oxychloride and sodium carbonate as starting materials. Factors influencing the reactions were studied and optimized. The overall yield was 69.2% . Best results of the phosphoryl reaction were obtained at a molar ratio of 1.0:1.1 (phenol:phosphorus oxychloride) and refluxed for 10 h at 130~140℃. The target product was identified by melting point, elemental analysis and IR. This method has been magnified and industrialized. Key words： phosphoryl； hydrolysis； neutralization； disodium phenyl phosphate
163.9
K2
171.9
167.7
158.6
K3
169.4
167.6
161.1
M1
47.4
49.4
54.6
M2
57.3
55.9
52.9
M3
56.5
55.9
53.7
S
0.296
0.194
0.053
对于产物来说收率越高越好， 因此从计算出的 M 得 出 A2、 B2、 C1 最 好 。 由 公 式 算 出 的 本 实 验 中 各 Sj 的 值 可 以 看 出 ： S1>S2>S3 （ 故 表 明 各 因 子 A、
图 2 中间体 3 的 IR 谱图 Fig.2 IR spectrum of intermediate compound 3
图 3 为 目 标 产 品 1 的 IR 谱 图 ： 1 241.9 cm -1 （强）是 P-O 吸收峰， 1 159.0 cm-1 （强）是 P-OAr 吸 收 峰 ， 997 cm -1（ 强 ） 苯 环 上 两 个 相 邻 的 吸 收 峰 ， 1 596.8 cm-1（中）苯环上-C═C-吸收峰， 3 337.0 cm-1 （中）结晶水中-OH 吸收峰。
图 1 中间体 2 的 IR 谱图 Fig.1 IR spewenku.baidu.comtrum of intermediate compound 2
图 2 为中间体 3 的 IR 谱图： 1 209.1 cm-1 （强） 是 P-O 吸收峰， 1 164.8 cm-1（强）是 P-OAr 吸收峰， 9 77.7 cm-1（强）苯环上 2 个相邻的吸收峰， 1 594.8 cm-1 （中）苯环上-C═C-吸收峰， 3 066.3 cm-1（中）结晶 水中-OH 吸收峰或-OH 吸收峰（大重叠）。
在装有电动搅拌器、 温度计、 冷凝管（加装尾 气吸收装置）的 500 mL 三口瓶中加入 252.2 g 中间 体 2， 在冰浴下分 3 次滴加 60.0 mL 水（1 次 ／ 0.5 h）， 连续搅拌， 水解反应 3 h， 直到无氯化氢气体生成 为止， 溶液成粘稠液体， 冷却放置 24~48 h 后析出 白色晶体， 减压过滤， 除去残留的氯化氢， 得 187.4 g 中间体 3， 收率 90%。 2.3.3 磷酸单苯酯二钠盐（1）的合成
试剂： 苯酚、 三氯氧磷、 碳酸钠 （以上试剂均 为 CP）。 2.3 实验步骤 2.3.1 单苯酚磷酰基氯（2）的合成
在装有电动搅拌器、 温度计、 冷凝管（加装尾气 吸收装置）的 500 mL 三口瓶中加入 188.2 g（2.0 mol） 苯酚和 322.1 g （2.1 mol） 三氯氧磷， 130~140℃加 热 微 沸 10 h。 减 压 蒸 馏 ， 收 集 160~240℃的 馏 分 ， 得 280.5 g 粗品， 收率 95.0%。 再 经 常 压 蒸 馏 ， 收 集 240℃ 馏 分 ， 得 252.2 g 中 间 体 2 纯 品 ， 收 率 85.4%。 2.3.2 磷酸二氢单苯酯（3）的合成
38
精细化工中间体
第 41 卷
图 3 目标产品的 IR 谱图 Fig.3 IR spectrum of the target compound
3.2 影响磷酰化反应的因素 从对反应的分析以及实验的初步摸索， 考察原
料配比、 反应温度、 反应时间等因素的影响， 选用 3 因子 3 水平正交实验方案如表 1。
（33.02）， H 3.75 （3.70）， P 14.05 （14.20）。 3 结果与讨论 3.1 红外光谱分析［10］
将纯化所得的中间体 2、 3 及目标产品 1 进行 红外光谱分析， 谱图分别见图 1~3， 各官能团特征 吸收峰分析如下。
图 1 为中间体 2 的 IR 谱图： 1 303.6 cm-1（强）是 P-O 吸收峰， 1 184.1 cm-1 （强 ）是 P-OAr 吸 收 峰 ， 906.4 cm-1（强）苯环上 2 个相邻的吸收峰， 1 587.1 cm-1 （中）苯环上-C═C-吸收峰， 3 313.1 cm-1（中）结晶 水中-OH 吸收峰， 765.6（强）-Cl 吸收峰。
免污染环境， 需要用碱液接收尾气。 同时又可以检 测水解反应的完全程度， 经实验发现水解反应是逐 渐进行的， 且要不断搅拌， 移除氯化氢气体， 以促 进反应正向进行， 所用水量过量 10%效果较好。 3.4 中和反应所用碱试剂的选择
在中和反应中， 常使用碱性适中的碱做中和试 剂， 首选碳酸钠， 但其不良之处是在反应中放出大 量二氧化碳， 影响反应效果， 因此仍确定用氢氧化 钠， 但需要控制好浓度， 过稀对反应不利， 太浓反 应 不 充 分 。 由 表 4 结 果 可 见 ， 选 择 40%氢 氧 化 钠 作为中和反应试剂效果较好。 3.5 萃取中间体 2 所用试剂的选择及用量
笔 者 在 国 外 传 统 工 艺 的 ［5-9］ 基 础 上 改 进 了 磷 酸 苯二钠的合成工艺， 具有方法新颖、 转化率高、 成 本低廉、 三废少、 国内首创等特点。
2 实验部分
2.1 反应方程式 反应方程式如下。
作者简介： 李艳云 （1964-）， 女， 吉林松原人， 副教授， 研究方向： 精细化工。 （E-mail： liyanyun@bipt.edu.cn） 联 系 人： 尹振晏， 研究方向： 精细化工。 （E-mail： yinzhenyan@bipt.edu.cn） 收稿日期： 2011-04-26
第3期
李艳云， 等： 磷酸苯二钠的合成
37
2.2 仪器与试剂 仪 器 ： FIR-750 傅 里 叶 变 换 红 外 分 光 光 度 计
（ 美 国 Nicolet 公 司 ） 、 Flash EA1112 元 素 分 析 仪 （美国热电公司）、 XT4A 显微熔点测定仪 （北京电 光科学仪器厂）、 SXHW 调温型电热套 （河北省黄 骅市新兴电器厂）、 SH2-D 循环水式真空泵 （巩义 市英峪予华仪器厂）。
表 2 正交实验结果 Table 2 The resulte of orthogonal experimant
实验号
A
B
C
收率 ／%
1
1
1
1
50.6
2
1
2
2
41.2
3
1
3
3
50.5
4
2
1
2
53.1
5
2
2
3
66.0
6
2
3
1
52.8
7
3
1
3
44.6
8
3
2
1
60.5
9
3
3
2
64.3
K1
142.3
148.3
表 1 正交实验方案 Table 1 The program of orthogonal experimant
水平
因素 A n（苯酚）∶n（三氯氧磷） B 反应时间 ／ h C 反应温度 ／ ℃
1
1.0∶1.0
2
1.0∶1.1
3
1.0∶1.2
9
135±5
10
145±5
11
155±5
正交实验结果见表 2。
B、 C 对结果的影响依次减小）； 中间体 2 合成反应 的 优 化 工 艺 条 件 为 ： A2B2C1， 即 原 料 配 比 为 ： n （苯 酚 ）∶n（三 氯 氧 磷 ）=1.0∶1.1， 反 应 时 间 10 h， 反 应温度 130~140℃。 3.3 影响水解反应的因素 3.3.1 反应时间的影响
目前国内检测碱性磷酸酶所用的底物主要为对 硝基苯基磷酸酯， 但该底物本身易自发水解， 采用 400 nm 波长测量时易受到胆红 素 和 血 红 蛋 白 的 干 扰， 使测量的准确度大大降低。 为了提高测量的准
确 度 ， 国 外 于 上 世 纪 90 年 代 开 发 了 苯 基 磷 酸 酯 ， 该化合物具有非酶水解程度小、 试剂稳定等特点， 提高了测量的准确性。 但我国至今没有生产， 长期 依赖进口。
由于该水解反应是在常压下进行的， 且反应急 剧放热， 因此要控制好水解温度方能完成彻底水 解， 实验中是在冰浴中完成的， 但反应时间相对较 长。 对大多数水解反应来说， 增加反应时间可使反 应物的转化率提高。 水解反应时间对单苯酚磷酰基 氯的转化率的影响见表 3。 由表 3 可见， 反应时间 大于 4 h 时， 水解反应已经基本上完成。
1前言
磷 酸 苯 二 钠 （ 化 学 式 为 C6H5Na2O4P·1.5H2O， 分子量 218.05） 通常是用来测定磷酸酯和乳品中磷 酸 酶 和 金·阿 姆 斯 特 朗 （King·Armstrong） 磷 酸 酯 酶， 是医院的常规检测、 诊断肝炎的常用试剂， 也是临床上主要用于诊断肝胆和骨骼系统疾病的钙 沉淀剂 。 ［1-4］
摘 要： 以苯酚、 三氯氧磷和氢氧化钠为原料合成了磷酸苯二钠。 研究了影响磷酰化、 水解及中和反应的
因素， 优化了反应条件， 总收率可达 69.2%。 磷酰化反应的优化条件为： 物料配比 n（苯酚）∶n（三氯氧磷）=
1.0∶1.1， 反应温度 130~140℃， 反应时间 10 h。 经减压蒸馏、 水解、 中和得目标产品， 收率 90%。 目标
第 41 卷第 3 期 2011 年 6 月
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医药及中间体
精细化工中间体
FINE CHEMICAL INTERMEDIATES
Vol. 41 No. 3 June 2011
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磷酸苯二钠的合成
李艳云， 尹振晏*
（北京石油化工学院 化学工程学院， 北京 102617）
表 3 反应时间对水解反应结果的影响 Table 3 Effect of hydrolysis reaction time
序号
反应时间 ／h
产品收率 ／%
1
2
76.2
2
3
88.8
3
4
97.6
4
5
97.6
5
6
97.7
6
7
97.7
7
8
97.8
3.3.2 用水量对水解反应的影响 该水解反应的小分子产物是氯化氢气体， 为避
产品经熔点测定、 元素分析和红外光谱表征。 该方法已扩大实验， 适于工业化。
关键词： 磷酰化； 水解； 磷酸苯二钠
中图分类号： R446.1
文献标志码： A
文章编号： 1009-9212（2011）03-0036-04
Synthesis of Disodium Phenyl Phosphate LI Yan-yun， YIN Zhen-yan* （College of Chemical Engineering， Beijing Institute of Petro-Chemical Technology， Beijing 102617, China)） Abstract： Disodium phenyl phosphate was synthesized using phenol, phosphorus oxychloride and sodium carbonate as starting materials. Factors influencing the reactions were studied and optimized. The overall yield was 69.2% . Best results of the phosphoryl reaction were obtained at a molar ratio of 1.0:1.1 (phenol:phosphorus oxychloride) and refluxed for 10 h at 130~140℃. The target product was identified by melting point, elemental analysis and IR. This method has been magnified and industrialized. Key words： phosphoryl； hydrolysis； neutralization； disodium phenyl phosphate
163.9
K2
171.9
167.7
158.6
K3
169.4
167.6
161.1
M1
47.4
49.4
54.6
M2
57.3
55.9
52.9
M3
56.5
55.9
53.7
S
0.296
0.194
0.053
对于产物来说收率越高越好， 因此从计算出的 M 得 出 A2、 B2、 C1 最 好 。 由 公 式 算 出 的 本 实 验 中 各 Sj 的 值 可 以 看 出 ： S1>S2>S3 （ 故 表 明 各 因 子 A、
图 2 中间体 3 的 IR 谱图 Fig.2 IR spectrum of intermediate compound 3
图 3 为 目 标 产 品 1 的 IR 谱 图 ： 1 241.9 cm -1 （强）是 P-O 吸收峰， 1 159.0 cm-1 （强）是 P-OAr 吸 收 峰 ， 997 cm -1（ 强 ） 苯 环 上 两 个 相 邻 的 吸 收 峰 ， 1 596.8 cm-1（中）苯环上-C═C-吸收峰， 3 337.0 cm-1 （中）结晶水中-OH 吸收峰。
图 1 中间体 2 的 IR 谱图 Fig.1 IR spewenku.baidu.comtrum of intermediate compound 2
图 2 为中间体 3 的 IR 谱图： 1 209.1 cm-1 （强） 是 P-O 吸收峰， 1 164.8 cm-1（强）是 P-OAr 吸收峰， 9 77.7 cm-1（强）苯环上 2 个相邻的吸收峰， 1 594.8 cm-1 （中）苯环上-C═C-吸收峰， 3 066.3 cm-1（中）结晶 水中-OH 吸收峰或-OH 吸收峰（大重叠）。
在装有电动搅拌器、 温度计、 冷凝管（加装尾 气吸收装置）的 500 mL 三口瓶中加入 252.2 g 中间 体 2， 在冰浴下分 3 次滴加 60.0 mL 水（1 次 ／ 0.5 h）， 连续搅拌， 水解反应 3 h， 直到无氯化氢气体生成 为止， 溶液成粘稠液体， 冷却放置 24~48 h 后析出 白色晶体， 减压过滤， 除去残留的氯化氢， 得 187.4 g 中间体 3， 收率 90%。 2.3.3 磷酸单苯酯二钠盐（1）的合成
试剂： 苯酚、 三氯氧磷、 碳酸钠 （以上试剂均 为 CP）。 2.3 实验步骤 2.3.1 单苯酚磷酰基氯（2）的合成
在装有电动搅拌器、 温度计、 冷凝管（加装尾气 吸收装置）的 500 mL 三口瓶中加入 188.2 g（2.0 mol） 苯酚和 322.1 g （2.1 mol） 三氯氧磷， 130~140℃加 热 微 沸 10 h。 减 压 蒸 馏 ， 收 集 160~240℃的 馏 分 ， 得 280.5 g 粗品， 收率 95.0%。 再 经 常 压 蒸 馏 ， 收 集 240℃ 馏 分 ， 得 252.2 g 中 间 体 2 纯 品 ， 收 率 85.4%。 2.3.2 磷酸二氢单苯酯（3）的合成
38
精细化工中间体
第 41 卷
图 3 目标产品的 IR 谱图 Fig.3 IR spectrum of the target compound
3.2 影响磷酰化反应的因素 从对反应的分析以及实验的初步摸索， 考察原
料配比、 反应温度、 反应时间等因素的影响， 选用 3 因子 3 水平正交实验方案如表 1。
（33.02）， H 3.75 （3.70）， P 14.05 （14.20）。 3 结果与讨论 3.1 红外光谱分析［10］
将纯化所得的中间体 2、 3 及目标产品 1 进行 红外光谱分析， 谱图分别见图 1~3， 各官能团特征 吸收峰分析如下。
图 1 为中间体 2 的 IR 谱图： 1 303.6 cm-1（强）是 P-O 吸收峰， 1 184.1 cm-1 （强 ）是 P-OAr 吸 收 峰 ， 906.4 cm-1（强）苯环上 2 个相邻的吸收峰， 1 587.1 cm-1 （中）苯环上-C═C-吸收峰， 3 313.1 cm-1（中）结晶 水中-OH 吸收峰， 765.6（强）-Cl 吸收峰。
免污染环境， 需要用碱液接收尾气。 同时又可以检 测水解反应的完全程度， 经实验发现水解反应是逐 渐进行的， 且要不断搅拌， 移除氯化氢气体， 以促 进反应正向进行， 所用水量过量 10%效果较好。 3.4 中和反应所用碱试剂的选择
在中和反应中， 常使用碱性适中的碱做中和试 剂， 首选碳酸钠， 但其不良之处是在反应中放出大 量二氧化碳， 影响反应效果， 因此仍确定用氢氧化 钠， 但需要控制好浓度， 过稀对反应不利， 太浓反 应 不 充 分 。 由 表 4 结 果 可 见 ， 选 择 40%氢 氧 化 钠 作为中和反应试剂效果较好。 3.5 萃取中间体 2 所用试剂的选择及用量
笔 者 在 国 外 传 统 工 艺 的 ［5-9］ 基 础 上 改 进 了 磷 酸 苯二钠的合成工艺， 具有方法新颖、 转化率高、 成 本低廉、 三废少、 国内首创等特点。
2 实验部分
2.1 反应方程式 反应方程式如下。
作者简介： 李艳云 （1964-）， 女， 吉林松原人， 副教授， 研究方向： 精细化工。 （E-mail： liyanyun@bipt.edu.cn） 联 系 人： 尹振晏， 研究方向： 精细化工。 （E-mail： yinzhenyan@bipt.edu.cn） 收稿日期： 2011-04-26
第3期
李艳云， 等： 磷酸苯二钠的合成
37
2.2 仪器与试剂 仪 器 ： FIR-750 傅 里 叶 变 换 红 外 分 光 光 度 计
（ 美 国 Nicolet 公 司 ） 、 Flash EA1112 元 素 分 析 仪 （美国热电公司）、 XT4A 显微熔点测定仪 （北京电 光科学仪器厂）、 SXHW 调温型电热套 （河北省黄 骅市新兴电器厂）、 SH2-D 循环水式真空泵 （巩义 市英峪予华仪器厂）。
表 2 正交实验结果 Table 2 The resulte of orthogonal experimant
实验号
A
B
C
收率 ／%
1
1
1
1
50.6
2
1
2
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41.2
3
1
3
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50.5
4
2
1
2
53.1
5
2
2
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66.0
6
2
3
1
52.8
7
3
1
3
44.6
8
3
2
1
60.5
9
3
3
2
64.3
K1
142.3
148.3
表 1 正交实验方案 Table 1 The program of orthogonal experimant
水平
因素 A n（苯酚）∶n（三氯氧磷） B 反应时间 ／ h C 反应温度 ／ ℃
1
1.0∶1.0
2
1.0∶1.1
3
1.0∶1.2
9
135±5
10
145±5
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正交实验结果见表 2。
B、 C 对结果的影响依次减小）； 中间体 2 合成反应 的 优 化 工 艺 条 件 为 ： A2B2C1， 即 原 料 配 比 为 ： n （苯 酚 ）∶n（三 氯 氧 磷 ）=1.0∶1.1， 反 应 时 间 10 h， 反 应温度 130~140℃。 3.3 影响水解反应的因素 3.3.1 反应时间的影响