典型药物合成实例

3-苯基丁酸乙酯
L-丙氨酸-L-脯氨酸二肽
还原
SS
S
成盐
席夫碱
3/11/2020
2-溴苯丁酸乙酯
二肽
36
一、抗高血压药 3．硝苯地平
硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是20世纪 80年代中期世界畅销的药物之一。该药的特点是：起效快，峰／谷比值 高，导致了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。 硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。
酰胺化 3－乙酰基苯胺
烷基化
咪唑
羟醛缩合
环合
3/11/2020
9
4.3 精神神经疾病治疗药
用于治疗精神分裂、抑郁症及其焦虑不安等 ，主要影响精神及行为的药物。临床上分为 三大类：
抗精神病药 抗抑郁药 抗焦虑药
3/11/2020
Байду номын сангаас
10
4.3 精神神经疾病治疗药
一．抗精神病药 1．盐酸氯丙嗪 （酚噻嗪类）
抗组胺是拮抗组胺对人体的生物效应，即应用抗组胺药物。 抗组胺受体就是拮抗组胺的H1和H2受体。由于此两种受体 在人体内分布不同而产生不同的效应，它是抗组胺药应用 治疗疾病的生理药理基础。
（1） 对氯苯酚出发 缩合
（2） 苯酚出发 机理
3/11/2020
酯化
酯化
CH3 CH3 C O + HCCl3 NaOH
CH3
Cl
CH3
C CCl3 OH
NaOH
NaOH Cl
C2H5OH,H2SO4 Cl
CH3 O C C(OH)3 H2O Cl
CH3
CH3 O C COOC2H5
CH3
OH
Cl
酰化
还原 肼
碱置换
环合
此路线可减少反应中肼的生成和醇解两步反应
3/11/2020
23
二、非甾体抗炎药
3.双氯芬酸钠 （扶他林，治疗类风湿性关节炎 ，痛风）
水解开环
3/11/2020
酰胺化，在与 苯环付克烷基化
24
二、非甾体抗炎药
4．布洛芬（治疗风湿性关节炎）
它的消炎、镇痛、解热作用比乙酰水杨酸强16-32倍。但副作用很小，适 用于风湿性关节炎。本品的合成分为异丁苯的合成和α-甲基乙酸基的引入 两个步骤。
一、强心药物
强心药是一类加强心肌收缩力的药物，又称正性肌力 药。临床上用于治疗心肌收缩力严重损害时引起的充 血性心力衰竭。强心药主要有强心苷类和非苷类（包 括磷酸二酯酶抑制剂、钙敏化剂、β受体激动剂等）。
3/11/2020
42
4.8 心脏疾病用药和血脂调节药
二、抗心律失常药物 1．普罗帕酮
为广谱高效膜抑制性抗心律失常药。具有膜稳定作用及竞争性β受体阻滞作用。
香草醛
3/11/2020
缩合反应 去甲基
还原
28
一、拟肾上腺素药 3．盐酸可乐定
主治高血压急症
硫氰酸铵
缩合
2,6-二氯苯基硫脲 成盐
3/11/2020
甲基化（异硫脲）
29
一、拟肾上腺素药 4．盐酸多巴酚丁胺
羟醛缩合
还原双键
3/11/2020
羰基与胺加成缩合 还原
去甲基 盐化
30
一、拟肾上腺素药 5．盐酸沙丁醇胺
硝酸异山梨酯为血管扩张药，主要药理作用是松弛血管平滑肌。总的效应是 使心肌耗氧量减少，供氧量增多，心绞痛得以缓解。
二硝酸酯
单硝酸酯
环合
硝酸酯化
3/11/2020
45
四、血脂调节剂 1．氯贝丁酯
氯贝丁酯能降低血小板的粘附作用，它能降低血小板对ADP和肾上腺素 导致聚集的敏感性，并可抑制ADP诱导的血小板聚集。它还可延长血小 板寿期。可单独应用或与抗凝剂合用于缺血性心脏病人
3/11/2020
32
二、抗肾上腺素 1．盐酸哌唑嗪
治疗轻、中度高血压，常与利尿药合用。也用于充血性心力衰竭、麦角胺过量
氰酸钠
缩合
氯代
氨基化（氨解）
氨基化（氨解）
3/11/2020
33
二、抗肾上腺素
2.盐酸普萘洛尔
本品为β-受体阻断药，阻断心肌的β受体，减慢心率,抑制心脏收缩力与传导、 循环血量减少、心肌耗氧量降低。临床主要用于治疗多种原因所致的心律失 常，也可用于心绞痛高血压嗜铬细胞瘤(手术前准备)等。
3/11/2020
20
4.5 非甾体抗炎药 一、解热镇痛药 对乙酰氨基酚，扑热息痛
路线（1） 因有二氧化氮产生对设备要求高
路线（2） 特点是一次合成，含量高，无污染
路线（3）
3/11/2020
21
二、非甾体抗炎药 1．阿司匹林
3/11/2020
22
二、非甾体抗炎药
2．吲哚美辛
重氮化
对甲氧基苯胺
CH3 O C Cl3
CH3
CH3 O C COONa
CH3
46
四、血脂调节剂
2．吉非贝齐
本品能降低胆固醇和甘油三酯，而且不使胆汁形成结石，既可减少极低密度脂蛋 白甘油三酯的合成，又激活脂蛋白酯酶而加速其血中清除，因此有较好的降低甘 油三酯的作用，此外还降低胆固醇和升高高密度脂蛋白作用。临床主要用于原发 性和继发性高血脂，糖尿病引起的血脂过高等。
3/11/2020
26
4.6 作用于肾上腺素受体的药
一、拟肾上腺素药（肾上腺素受体激动剂） 1．肾上腺素
酰基化
氨基化
3/11/2020
右消旋
还原
必要的结构
扩张外周血管
基团越大，选择性越大 构型影响
R-型较强（45倍）
27
一、拟肾上腺素药 2．盐酸多巴胺
选择性血管扩张药，临床上用作抗休克药，常用于心肌梗塞、 创伤、肾功能衰竭等。口服无效、作用短暂。
硝化 酰化
还原 氨基化
成盐
3/11/2020
4
4.2 镇静催眠药 一．巴比妥类镇静催眠药的合成 合成通法：
3 4
5
2
6
1
镇静药和催眠药间并没有明显的界限，只有量的差别。
3/11/2020
巴比土酸5位上H 被取代后才显示 出药物活性
5
苯巴比妥
以氯化苄为起始原料经氰化、水解、酯化制得苯乙酸乙酯。利用其分子中α-碳 上的活泼氢与不含α-氢的二元酸酯，在醇钠作用下进行克莱森酯缩合，加热脱 碳，制得2-苯基-丙二酸二乙酯后，再利用一般烃化方法引入乙基，最后与脲缩 合，即得苯巴比妥
（Darzens反应）
乙酰化
碱性水解 酸化脱羧
氧化 酸化
3/11/2020
25
4.6 作用于肾上腺素受体的药
肾上腺素能神经系统在调解血压、心率、心力、胃肠 运动和支气管平滑肌张力等生理功能上起着重要的作 用。拟肾上腺素药是指一类与肾上腺素能受体兴奋时 有相似作用的药物。也称拟交感作用药。又因为化学 结构中多含有氨基，所以又叫拟交感胺。
3/11/2020
还原
分子内 酯交换
溴代
氧化
环氧开环
35
一、抗高血压药
2．马来酸依那普利
本品含有三个手性中心，均为S构型。那普利是依那普利那(Enalaprilat)的乙 酯，依那普利那是一种长效的血管紧张素转化酶抑制剂，依那普利是其前体 药物。经口服给药，依那普利在体内水解代谢为依那普利那，降低血管紧张 素Ⅱ的含量，造成全身血管舒张，血压下降，用于治疗高血压。而依那普利 那则只能静脉注射，不能口服。
二苯并环庚二烯酮
3/11/2020
15
酚酞
3/11/2020
16
3/11/2020
17
4.4 镇痛药
药结构类型：吗啡类生物碱，吗啡半合成衍生物，全合成镇痛药。 吗啡是一个历史悠久的强效镇痛药，但药理作用过于广泛，作用 专一性不强，并有成瘾性和严重的呼吸抑制等缺点。自阐明吗啡 结构后，从1929年以来进行了系统的研究，首先做了一些结构修 饰（structural modification）工作，通过对功能团的改变发现 作用好，副作用小的半合成衍生物。吗啡半合成衍生物保留了吗 啡的基本母环，但结构复杂，全合成困难，天然原料的来源受限 制，同时普遍没有解决吗啡毒性大，易成瘾等问题。故着手简化 吗啡结构，寻找结构简单、不成瘾的全合成代用品，发现了几大 类合成镇痛药。
酚醚
3/11/2020
甲基化
酸化
水解 脱羧
47
4.9 组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药
组胺是自体活性物质之一，在体内由组氨酸脱羧基而成，组 织中的组胺是以无活性的结合型存在于肥大细胞和嗜碱性粒 细胞的颗粒中，以皮肤、支气管粘膜、肠粘膜和神经系统中 含量较多。当机体受到理化刺激或发生过敏反应时，可引起 这些细胞脱颗粒，导致组胺释放，与组胺受体结合而产生生 物效应。
酯缩合
烃化
3/11/2020
与脲缩合
6
二．苯二氮卓类催眠镇静剂 1．地西泮
甲基化
3-苯基-5-氯苯邻甲内酰胺(彭司 勋，药物化学40-41页）
乙酰氯缩合
3/11/2020
六亚甲基四 铵盐酸盐
还原
扩环
三个共轭双键 七元环叫卓
7
2．奥沙西泮
醇解
3/11/2020
8
三．其他类镇静催眠药 扎来普隆
二甲基甲酰胺缩醛
用于防治支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。
氯甲基化 溴代
酯化
缩合
水解
催化氢化
3/11/2020
31
二、抗肾上腺素
抗肾上腺素药能阻断肾上腺素受体，又称为肾上 腺素受体阻断剂。能对抗肾上腺 素和去甲肾上腺 素等作用的一类药物。 此类药物能在受体水平拮 抗肾上腺素 能神经递质或拟肾上腺素的作用。拟 肾上腺素药物的作用主要表现为收缩血管、心跳 加速、血压升高、舒张、驰缓支气管与肠胃肌， 故临床上用作升压药、抗休克药，平喘药和止血 药。
弗里斯重排
羟醛缩合
酚醚生成
还原 环氧开环
3/11/2020
43
2．盐酸胺碘酮
本药为抗心绞痛药，能选择性扩张冠状动脉血流量，同时减少心肌耗氧量， 减慢心率，降低房室传导速度与β-受体阻滞剂的效应相似。
丁酸酐反应
苯并呋喃
付克酰基化
还原羰基
付克酰基化
碘代
缩合
3/11/2020
44
三、抗心绞痛药物 3、硝酸异山梨酯
第 4章 典型药物合成实例
3/11/2020
1
4.1 麻醉药 一、全身麻醉药 依托咪酯（作于中枢神经）
手性碳
缩合
环化，引入SH
3/11/2020
去-SH
仅右旋体具有麻醉作用
2
二、局部麻醉药（作用于神经干和神经末梢） 1．盐酸普鲁卡因
氧化
酯化
还原
成盐
3/11/2020
3
2．盐酸利多卡因（麻醉作用比盐酸普鲁卡因强2倍）
我国抑郁症在所有疾病负担中占到第四位，到2020年将 占所有疾病负担的第二位，目前抑郁症已占青壮年疾病 负担的第二位。
3/11/2020
14
盐酸阿米替林 （去甲肾上腺素重摄取抑制剂）
当人体脑内肾上腺素能突出部位的去甲肾上腺素相对减少时，产生抑郁症状。 去甲肾上腺素重摄取抑制剂主要为三环类化合物，化学结构中含有三个环，并 且具有一个叔胺或仲胺侧链。
3/11/2020
吗啡结构
18
枸橼酸芬太尼
4.4 镇痛药
苯乙睛 还原
迈克尔加成
水解脱羧
羰基 亲核加成
还原
丙酰化
成盐
枸橼酸
3/11/2020
酯缩合 环合成环
19
盐酸美沙酮 （氨基酮类 ）
美沙酮(methadone)只保留吗啡结构中的苯环与碱性氮原子，将其余的四环均断开， 形成一类具有镇痛活性的开链化合物。镇痛作用为吗啡的2~3倍、可以口服，作用 时间长，但有成瘾性。美沙酮虽为开链化合物，但其结构可形成环状，仍与吗啡结 构之间有相近之处。有效剂量和中毒量接近，安全性小。也做戒毒药。
噻唑
酰化
缩二硫脲
磺酰胺化
氯磺酰化
3/11/2020
39
二、利尿药 2．氢氯噻嗪
用于各种类型的水肿及高血压的治疗。
氯磺酸
氯磺酰化
3/11/2020
环合
磺酰胺化
40
二、利尿药 3．依他尼酸
用于治疗慢性充血性心力衰竭、肝硬化水肿、肺水肿、脑水肿、肾性水肿等。
酰基化
羟醛缩合
3/11/2020
41
4.8 心脏疾病用药和血脂调节药
重氮化
脱氮
氨解
脱羧
氨解或烷基化
3/11/2020
11
2．氯普噻吨
将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子，并通过双键与侧链相连，形成噻吨类， 亦称硫杂蒽类。氯普噻吨有顺反异构，顺式活性高于反式7倍，二者可用石 油醚分离 ，反式也可在硫酸作用下转变成顺式。
吩噻嗪 Cl
3/11/2020
12
二．非经典抗精神病药物 氯氮平 （ 苯二氮卓类抗精神病药）
还原硝基
N-甲基哌嗪
酰胺化
亲核加成 成环
3/11/2020
13
三．抗抑郁药
抑郁症主要是情绪疾病和情感疾病
10月10号“世界精神健康日”： 03年主题是“精神健康从了解开始——抑郁影响每个人”。
04年主题是“关注青少年精神健康”。
抑郁症的终身患病率高达3．2％～5．9％，我国每年有 20万人以自杀方式结束生命，其中80％的自杀者患有抑 郁症。
乙酰乙酸乙酯
3/11/2020
37
一、抗高血压药 4.氨氯地平
1.原发性高血压。单独应用或与其他抗高血压药物合用。 2.慢性稳定性心绞痛及变异性心绞痛。单独应用或与其他抗高血压药物合用。
3/11/2020
38
二、利尿药 1．乙酰唑胺
本品抑制眼睫状体细胞中的碳酸酐酶，使房水生成减少而降低眼内压，用于治疗 青光眼。
威廉遜反应
环氧开环
成盐
3/11/2020
34
4.7 抗高血压药 和利尿药
一、抗高血压药 甲氧基化 1．利舍平
利血平（利舍平，Reserpine） 可使交感神经末梢囊泡内的神 经递质释放增加，同时又阻止 交感神经递质进入囊泡，这些 作用导致囊泡内的递质减少并 可使交感神经的传导受阻，表 现出降压作用。其作用较为温 和，持久。