典型药物合成实例
药物合成反应-7氧化反应
第一节 烃类的氧化
《药物合成反应》
O C CH2
二、羰基α-位氧化
1. 形成α-位羟基酮 ①Pb(OAc)4 ②Hg(OAc)2
2. 形成1,2-二羰基化合物 ①SeO2为氧化剂
第一节 烃类的氧化
《药物合成反应》
三、烯丙位的氧化反应
1.SeO2/H2O/HOAc
Collins Reagent
O
2.酪酐—吡啶 (Collins试剂) 3.有机过酸酯
第一节 烃类的氧化
《药物合成反应》
一.苄位的氧化成醛实例
①铬酐-醋酐（CrO3-Ac2O)氧化苄位甲基形成醛基
CH3 + O O H2O Cr O OCCH3 OCCH3 O CHO CH OCOCH3 O
OCOCH3
+
Gr O
OH OH
第一节 烃类的氧化
《药物合成反应》
一.苄位的氧化成醛实例
②二氯铬酰（Etard埃塔试剂）
制备：HCl、H2SO4滴加到CrO3中，蒸馏除水
CrO3+HCl H2SO4 ＜10℃ O O Gr Cl Cl
bp117℃
CH3 Etard
CHO
CH3
CH3
第一节 烃类的氧化
《药物合成反应》
一.苄位的氧化成醛实例
③硝酸铈铵（Ce(NH4)2(NO2)6）, CAN
CHO H3C CH3 CAN ＜50℃ CH3 H3C CH3
Drug Synthesis
《药物合成反应》
第一节 烃类的氧化
《药物合成反应》
O C CH2
一、苄位的氧化 1. 氧化成醛 ①铬酐-醋酐（CrO3-Ac2O)氧化苄位甲基形成醛基 ②二氯铬酰（Etard埃塔试剂） ③硝酸铈铵（Ce(NH4)2(NO2)6）, CAN 2. 氧化成酸或酮 ①铬酸 / 铬酐＋H+： ②KMnO4为氧化剂 ③硝酸为氧化剂（稀硝酸） ④空气氧化（O2)
am树脂合成多肽药实例
am树脂合成多肽药实例1.引言1.1 概述多肽药是一类由多个氨基酸残基连接而成的药物。
由于其独特的化学结构和生物活性，多肽药在医学领域中具有广泛的应用和重要的意义。
它们可以模拟和调节生物体内的天然活性多肽，从而在疾病的治疗和预防方面发挥重要作用。
在过去的几十年中，随着生物技术的发展和人们对药物疗效需求的增加，多肽药的研究和开发进入了快速发展的阶段。
与传统的小分子药物相比，多肽药具有较高的选择性、效力和安全性，同时还能针对特定的分子靶点进行设计，以及调节和干预多种生理过程。
AM树脂作为一种常用的合成材料，在多肽药的制备中发挥着重要的作用。
它具有良好的物理化学性质和生物相容性，可用于多肽的合成、纯化和纠正结构。
此外，AM树脂还具有较高的交联度和吸附力，能够有效地保护多肽分子的结构完整性并增强其生物活性。
本文将重点介绍AM树脂在多肽药合成中的应用实例。
我们将通过两个具体的实例，详细介绍AM树脂在多肽药物合成过程中的工作原理和优势。
希望能够通过这些实例的分享，进一步推动多肽药的研究和开发，为人类健康事业做出更大的贡献。
总结起来，本文将通过引言部分的概述，介绍多肽药的意义和应用，并重点介绍AM树脂在多肽药合成中的特点和优势。
接下来的正文部分将通过两个具体的实例，详细展示了AM树脂在多肽药合成中的应用。
最后，通过结论部分对两个实例进行总结和展望，以期为多肽药的研究和开发提供有价值的参考。
1.2 文章结构文章结构部分的内容可以如下编写：文章结构部分旨在为读者提供对整篇文章的概括和导读。
本文讨论了AM树脂合成多肽药的实例。
为了更好地组织内容，本文分为以下几个部分：第一部分是引言，包括概述、文章结构和目的。
在概述中，将介绍AM 树脂合成多肽药的背景和意义。
文章结构部分将介绍本文的整体结构，包括各个章节的内容和组织方式。
目的部分将明确本文的研究目的和意图。
第二部分是正文，主要探讨多肽药的意义和应用，以及AM树脂的特点和优势。
磺胺药物的合成
（3）可以取一滴反应物，滴入饱和食盐水中，若油珠下沉则反应已经完全；反之，需延长加热时间。
（4）酸液的比重大于硝基苯，故酸液在下层；水洗涤时硝基苯在下层。
（5）不可过分用力振荡，否则产品乳化难以分层。硝基苯中夹杂的硝酸若不洗净，最后蒸馏时硝酸将分解，产生二氧化氮，同时也增加了产生二硝基苯的可能性。
反应瓶用冰水充分冷却后在通倒到冷水中反应物变为白色胶9气体吸收装置的导风厨中在强烈的搅拌下慢慢倒入状固体气管末端与接受器水面65g碎冰的烧杯中用少量冷水接近但绝不能插入水洗涤锥形瓶洗涤液倒入烧杯中搅中否则水倒吸后会与拌片刻并将大块固体压碎
牡丹江师范学院化学化工学院
综合性实验报告
实验课程有机化学实验
实验项目磺胺药物的合成
实验室常用的芳香族硝基化合物还原的方法是在酸性溶液中用金属进行化学还原。实验室常用铁－盐酸还原简单的硝基化合物。铁的缺点是反应时间较长，但成本低廉，酸的用量仅为理论量的1／40，如用醋酸代替盐酸，还原时间能显著缩短。
芳胺的酰化在有机合成中有着重要的作用。作为一种保护措施，一级和二级芳胺在合成中通常被转化为它们的乙酰化物，以降低芳胺对氧化反应的敏感性，使其不被反应试剂破坏；同时氨基经酰化后，降低了氨基在亲电取代反应（特别是卤代反应）中的活化能力，使其由很强的第Ⅰ类定位基变为中等强度的第Ⅰ类定位基，使反应由多元取代变为有用的一元取代；由于乙酰基的空间效应，往往选择性地生成对位取代产物。
将锥形瓶置于冰浴中冷却，立刻一次加入10mL氯磺酸，迅速装上气体吸收装置。
移去冰水浴，轻轻地回荡锥形瓶中的反应物至乙酰苯胺溶解为止。待固体溶解后，将烧瓶置于温水浴中加热10min，使反应完全。
典型药物合成实例
路线1
路线2
氧化
还原
溴代
缩合
缩合
缩合
氨解
一、组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药物
*
*
2．马来酸氯苯那敏(扑尔敏）
马来酸氯苯那敏制剂有片剂、注射剂，又名扑尔敏，抗组胺类药，本品通 过对H1受体的拮抗起到抗过敏作用。主要用于鼻炎、皮肤黏膜过敏及缓解 流泪、打喷嚏、流涕等感冒症状。
2-甲基吡啶
侧链氯化
与苯胺缩合
苯并呋喃
丁酸酐反应
还原羰基
付克酰基化
碘代
缩合
付克酰基化
三、抗心绞痛药物 3、硝酸异山梨酯
硝酸异山梨酯为血管扩张药，主要药理作用是松弛血管平滑肌。总的效应是 使心肌耗氧量减少，供氧量增多，心绞痛得以缓解。
环合
硝酸酯化
二硝酸酯
单硝酸酯
*
*
四、血脂调节剂 1．氯贝丁酯
氯贝丁酯能降低血小板的粘附作用，它能降低血小板对ADP和肾上腺素 导致聚集的敏感性，并可抑制ADP诱导的血小板聚集。它还可延长血小 板寿期。可单独应用或与抗凝剂合用于缺血性心脏病人
*
*
我长大啦！
CLICK TO ADD TITLE
第 4 章 典型药物合成实例
4.1 麻醉药
一、全身麻醉药 依托咪酯（作于中枢神经）
仅右旋体具有麻醉作用
手性碳
缩合
环化，引入SH
去-SH
二、局部麻醉药（作用于神经干和神经末梢） 1．盐酸普鲁卡因
我国抑郁症在所有疾病负担中占到第四位，到2020年将占所有疾病负担的第二位，目前抑郁症已占青壮年疾病负担的第二位。
10月10号“世界精神健康日”：
03
04年主题是“关注青少年精神健康”。
药物化学-第十二章-合成抗感染药
喹诺酮类抗菌药
诺氟沙星Norfloxacin
抗菌谱广，对G+菌和G-菌都有较强的抑制作用，特别是对绿脓杆菌的作用大于氨基糖苷类的庆大霉素。主要用于敏感菌所至泌尿道、胃肠道等感染。
酸碱性：在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶。
01
稳定性：在室温下相对稳定；但遇光变色（光照分解，哌嗪开环）。
02
鉴别（叔胺基团）——与丙二酸和醋酐反应，显红棕色。
03
鉴别（有机氟）——本品经氧瓶燃烧破坏后，吸收液与茜素氟蓝和硝酸亚铈试液作用生成蓝紫色配合物。
04
诺氟沙星
盐酸环丙沙星Ciprofloxacin
Hydrochloride 抗菌谱广，对所有细菌的活性比诺氟沙星强，优于某些第三代头孢菌素。 可用于呼吸、泌尿及消化系统的感染。
1
2
喹诺酮类抗菌药
左氧氟沙星
开创了细菌感染性疾病化学治疗的新纪元； 启示从体内代谢产物中寻找新药； 开辟了一条从代谢拮抗来寻找新药的途径； 启发从研究药物的副作用来发现新药。
磺胺类药物及抗菌增效剂
磺胺嘧啶Sulfadiazine, SD 对溶血性链球菌、脑膜炎双球菌、肺炎球菌等均有抑制作用。 易渗入脑脊液中，为治疗和预防流行性脑膜炎的首选药物。至今在临床上仍占有重要的地位。 磺胺类药物及抗菌增效剂
本品为白色结晶性粉末。几乎不溶于水，易溶于稀盐酸、氢氧化钠试液和氨试液。
本品具芳香第一胺基，遇光易氧化生成偶氮化合物和氧化偶氮化合物而变黄并逐渐加深。
本品具有芳香第一胺基，可发生重氮化偶合反应，生成橙红色沉淀。
本品的钠盐水溶液与硫酸铜试液作用，产生草绿色铜盐沉淀。
甲氧苄啶（TMP）
本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦。几乎不溶于水，易溶于冰醋酸。 本品的醇溶液加稀硫酸和碘试液，即生成棕褐色沉淀。 本品为抗菌增效剂
核酸类药物的生产
主要内容
1、 核酸药物的分类 2、核酸类药物的生产方法 3、核酸类药物的生产实例 4、核酸类药物的检测
5、核酸药物的应用
核酸药物的分类
具有天然结构的核酸类物质
天然碱基、核苷、核苷酸 的类似物或聚合物
如：DNA、RNA、肌苷、ATP、 辅酶A、脱氧核苷酸、肌苷酸等。 获得：微生物发酵或从生物资源 中提取生产。 药理功能：有助于改善机体的物 质代谢和能量代谢平衡，加速受 损组织的修复，促使机体恢复 正常生理功能。
核酸类药物的生产实例
核酸类药物的生产实例
RNA的生产
1、来源：微生物——酵母 2、RNA的提取——等电沉淀法 3、工艺过程
（1）预处理：压榨、除水 （2）提取：0.13%NaOH，使细胞壁变性，使核酸从细胞内释放 出来 （3）中和、除菌体 （4）分离：等电点法，调pH2.5，使RNA沉淀下来 洗涤、干燥
核酸类药物的生产实例
4.发酵法生产 高含量RNA酵 母及其RNA提 取工艺流程
核酸类药物的生产实例
ATP制备
基本工艺路线：
核酸类药物的生产实例
辅酶A的生产
核酸类药物的检测
1、DNA含量测定
DNA是磷酸和戊糖通过磷酸二酯键形成的长链，所以磷酸或戊糖 的量正比例于DNA的量，可通过测定磷酸或戊糖的量来测定DNA 的量，前者称为定磷法，后者称为定糖法。 （1）定磷法 磷酸与钼酸反应生成磷钼酸，再转变为钼蓝，吸收峰在660nm。 （2）定糖法——二苯胺法 670nm
核酸类药物的生产方法
核苷酸、核苷及碱基类似物的生产方法
1、酶解法
核酸类药物的生产方法
核苷酸、核苷及碱基类似物的生产方法
2、半合成法
微生物发酵与化学合成并用。 由于发酵法生产核苷的产率很高，因此可由发酵法生产 核苷后经提取，精制再经磷酸化制取核苷酸。 方法：将核苷悬浮于磷酸三甲酯或磷酸三乙酯中，在冷 却条件下加入氯化氧磷，进行磷酸化。从核苷生成5‘核苷酸收率可达90%。
药物合成与纯化技术
抗肿瘤类药物合成与纯化实例
紫杉醇的合成
通过化学合成或半合成方法制备紫杉 醇，关键步骤包括原料的选择、反应 条件的优化和中间体的纯化。最终产 品的纯化可采用结晶、色谱分离等方 法。
伊马替尼的合成
采用化学合成方法，经过多步反应得 到伊马替尼。纯化过程包括萃取、结 晶、色谱分离等步骤，以去除杂质并 提高产品纯度。
溶解性测试
了解样品在常用溶剂中的溶解性，为后续选择合适的溶剂提供依据 。
去除杂质
对于含有明显杂质的样品，需进行初步过滤或离心处理，以去除不 溶性杂质。
纯化方法选择及操作要点
色谱法
根据样品性质选择合适的色谱柱和洗脱剂，进行分离纯化 。操作要点包括选择合适的色谱条件、装柱、上样、洗脱 和收集等。
结晶法
01
纯度检测
采用适当的分析方法（如HPLC、TLC等）对纯化后的样品进行纯度检
测，确保产品质量。
02
收率计算
计算纯化过程中的收率，以评估纯化方法的效率和经济性。
03
改进措施
针对纯化过程中出现的问题，如收率低、纯度不达标等，采取相应的改
进措施，如优化纯化条件、改进操作方法等，以提高纯化效果。
05
药合成与纯化技术应用实例
产物纯度分析
采用高效液相色谱、气相色谱等方法对产物纯度进行分析，确保产 品质量。
实验数据记录与整理
详细记录实验过程中的操作、现象和数据，整理成完整的实验报告， 为后续研究提供参考。
04
药物纯化实验操作与技巧
样品前处理及注意事项
样品准备
确保待纯化样品量足够，且质量稳定。对于固体样品，需进行粉 碎、研磨等处理，以便后续操作。
增强药物稳定性
纯化过程可以去除药物中的不稳定成 分，提高药物的稳定性，延长药物的 保质期。
药物合成反应PPT
开发高效、低毒、环保的药物合成方法，减少对环 境的污染和资源消耗。
循环经济与资源回收
实现药物合成的循环经济，提高资源利用率，减少 废弃物的产生。
绿色溶剂与绿色催化剂
使用绿色溶剂和绿色催化剂，降低对人类健康和环 境的危害。
药物合成反应的未来展望
创新药物的发现与开发
01
通过药物合成反应的创新，开发具有新作用机制和疗效的药物。
03
药物合成反应的实例
酯化反应
总结词
酯化反应是一种有机化学反应，通过酸和醇反应生成酯和水。
详细描述
酯化反应通常在酸性催化剂存在下进行，常用的酸有硫酸、盐酸、磷酸等。在药物合成中，酯化反应常用于合成 各种酯类药物，如局部麻醉药、抗生素等。
醚化反应
总结词
醚化反应是一种有机化学反应，通过醇和卤代烷反应生成醚和卤 化氢。
详细描述
醚化反应通常在酸性催化剂或氢氧化钠、氢氧化钾等强碱存在下 进行。在药物合成中，醚化反应常用于合成各种醚类药物，如镇 静药、抗肿瘤药等。
水解反应
总结词
水解反应是一种有机化学反应，通过酯、醚、卤代物等与水反应生成相应的醇、 酚、胺等化合物。
详细描述
水解反应通常在酸性或碱性催化剂存在下进行。在药物合成中，水解反应常用 于合成各种药物中间体或原料药，如甾体激素类药物、抗生素类药物等。
个性化医疗与精准合成
02
实现个性化医疗和精准合成，满足不同患者的需求和治疗效果。
合成生物学与学和人工生命体系，探索新的药物合成途径和生
物催化机制。
THANK YOU
感谢聆听
不同的药物合成反应适用于不同的原料和目标药物，选择合适的反应类型可以提高药物的产量和纯度 。
经典的合成反应04
经典的合成反应一、 卤化反应卤化反应（halogenation reaction ）是指在有机分子中建立碳卤键的反应。
卤素原子的引入常使有机分子活性增强，易被取代从而使其在药物合成及药物改造中有着广泛的应用。
按照反应类型可以分为加成反应和取代反应。
（一） 卤加成反应 1. 卤素的加成 1）烯烃CX 2C C XXX 2=Cl 2, Br 2机理ｘ ｘR R 34RR 4334R R ①-R 1R4R 334R ②+加硼烷CH 3-CH=CH 2BH 3(CH 3-CH 2-CH 2)3B23CH 3CH 2CH 2Br反马氏产物C 6H 13C CHOBH O 70℃,2hC CC 6H 13HHO B 25℃,2hC CC 6H 13HHB(OH)2C CC 6H 13HHI90%I 2/NaOH/H 2O 2H 2O2）炔烃 得反式二卤烯烃C-CH 3CPh C-CH 3CPh C C PhC-CH 2OHCBr BrClClCH32LiBr Cl C C I H2OH I I 23）不饱和羧酸的卤内酯化反应CH 2COOHOOI2. 卤化氢的加成 1）卤化氢的亲电加成机理C R1R3+反向同向2）溴化氢的自由基加成反应CH 3CH=CH 2CH 3CHBrCH 3CH 3CH 2CH 2BrMarkovnikov 加成反Markovnikov 加成Ph-CH=CH 2HBrHBr H 2O 2或光照Ph--C-CH 3Ph-CH 2CH 2Br 反马氏规则3. 次卤酸（酯）、N-卤代酰胺加成1）次卤酸CCX 2CCX+H 2OHXX 2=Cl 2, Br 2+机理：C CR 1R 324C CR R 34 C CR 1R 34X OHXX-OHHBrOCl--OH2）N-卤代酰胺Ph-CH=CH 2Ph-CH - CH 2OHNBA（二） 卤代反应1.烃类 1）脂肪烃CH 2=CH-CH 3CH2=CH-CH 2Br NBSCH 2CH 2CH 32CH 3NBSBr2）芳烃 芳烃卤代反应 机理+E+Eπ-络合物HEE +H +σ-络合物HX X-H ++-σ-络合物举例：Cl CH 3+CH 3CH 3CH 3CH 3CH 3ClBr ++2.羰基化合物羰基化合物的卤代反应 机理OR R'δδC COHB COBHC C OCCOCC等于C O O HCOOHC O CHCOCH1）醛、酮α-H 卤代反应R- C - CH 3OR- C - CH 2Br O2亲电取代反应酸催化 CCHC CC CC CH OH碱催化C C H OH慢C C C C举例：O 2NC-CH 3O O 2NC-CH 2BrOHBrBr 2+氯霉素的制备溴对酮的加成C CH 2CH 2CH 3H 2C OHC CHCH 2CH 33COHCH 2CH 23BrH 2C OCH 2CH 2CH 3H Br HBr-Br 2C CH 2CH 2CH 32C OCHCH 2CH 3H 3C OBr+(1.5%)(58%)酮自由基反应(饱和烃、苄位和烯丙位的卤取代反应、某些不饱和烃的卤加成反应以及羧基、重碳基的卤置换反应) a-羰基自由基取代OCC O R'H R''R'''+Br 2+CC OR'Br R''R'''光Br 22Br光O +HBrOHBr2）羧酸衍生物的a 卤代反应CH 2COOHR CH COOHR3.醇、酚、醚的卤代反应 1）醇ROHRX HX（HI ﹥HBr ﹥HCl ﹥HF 叔﹥仲﹥伯）2）酚OHClBrClPh 3PBr 23）醚O 34ICH2CH2CH2CH2I4.羧酸1）羧羟基COOHNO2PCl5或 SOCl2COCl22）羧酸脱羧RCOOAg+X R-X CO2AgX Hundriecker反应++要求绝对无水RCOOH+HgO+x2R-X为特殊卤代烷提供制备方法O2N24O2N Br5.其他官能团的卤代反应1）卤化物ClCl2FCl22）磺酸酯R-OH H3C S ClOOHR O S CH3ONaI R-I3）芳香重氮盐化合物ArN2X 22Ar-X+N2 (X=Cl,Br)二、烃化反应（一）碳原子的烃化反应1.芳烃的烃化Friedel-Crafts 烷基化反应芳烃与卤代烃、醇类或烯类化合物在Lewis催化剂(如AlCl3，FeCl3, H2SO4, H3PO4, BF3, HF等)存在下，发生芳环的烷基化反应。
药物合成设计-逆合成分析(d)
数据挖掘和分析：利用人工智能技术对大量合成数据进 行挖掘和分析，发现新的合成规律和优化策略。
前景
预测和优化新药物合成：利用人工智能技术预测和优化 新药物分子的合成路径和条件，加速药物研发进程。
智能化逆合成分析平台：开发智能化逆合成分析平台， 为药物合成设计和生产提供更加全面和高效的服务。
THANK YOU
分析目标分子中各原子的连接方式，找出可能的 切断位点。 运用逆向思维，设计出合理的合成路线。
切断策略与目标分子结构的关联
1
根据目标分子的结构特征，选择合适的切断策略。
2
分析切断后得到的片段是否易于合成，以及是否 能够通过连接得到目标分子。
3
考虑切断位点对合成步骤的影响，优化合成路线。
选择切断位点的原则
02
考虑切断位点后中间体的稳定性和可制备性，以及后续合成的
可操作性。
确定切断位点后中间体的保护基团和去保护基团的策略，以确
03
保合成的顺利进行。
逆向合成路线的规划
01
02
03
根据切断位点，设计出 合理的逆向合成路线， 包括中间体的合成、转
化和重组等步骤。
考虑合成路线的效率和 经济性，选择合适的反 应条件和原料来源，降
04
成功合成：按照逆合成分析的路径，成功合成了目标抗癌药物，并对 其进行了结构确证和质量控制。
实例二：某抗生素药物的逆合成分析
目标分子
某抗生素药物
合成路径
通过逆向思维，确定了从原料到目标抗生 素的合成路径，涉及多步亲核取代、氧反应和选择性氧化，这些 步骤需要使用特定的催化剂和严格控制反 应条件。
目标分物的结构分析
确定目标分子的分子式和结构式， 分析其官能团和化学键的特点。
典型药物合成实例-精选文档
吗啡结构
3/17/2019 18
枸橼酸芬太尼
苯乙睛 还原
4.4 镇痛药
迈克尔加成
酯缩合 环合成环 还原
水解脱羧
羰基 亲核加成
丙酰化 成盐
枸橼酸
3/17/2019
19
盐酸美沙酮
（氨基酮类 ）
美沙酮(methadone)只保留吗啡结构中的苯环与碱性氮原子，将其余的四环均断开， 形成一类具有镇痛活性的开链化合物。镇痛作用为吗啡的2~3倍、可以口服，作用 时间长，但有成瘾性。美沙酮虽为开链化合物，但其结构可形成环状，仍与吗啡结 构之间有相近之处。有效剂量和中毒量接近，安全性小。也做戒毒药。
还原
肼
酰化
碱置换
环合
此路线可减少反应中肼的生成和醇解两步反应
3/17/2019 23
二、非甾体抗炎药
3.双氯芬酸钠 （扶他林，治疗类风湿性关节炎 ，痛风）
酰胺化，在与 苯环付克烷基化
水解开环
3/17/2019
24
二、非甾体抗炎药
4．布洛芬（治疗风湿性关节炎）
它的消炎、镇痛、解热作用比乙酰水杨酸强16-32倍。但副作用很小，适 用于风湿性关节炎。本品的合成分为异丁苯的合成和α-甲基乙酸基的引入 两个步骤。
酯缩合
烃化
3/17/2019
与脲缩合
6
二．苯二氮卓类催眠镇静剂 1．地西泮
甲基化
3- 苯基 -5- 氯苯邻甲内酰胺 (彭司 勋，药物化学40-41页）
还原
六亚甲基四 铵盐酸盐
三个共轭双键 七元环叫卓
乙酰氯缩合
扩环
3/17/2019
7
2．奥沙西泮
醇解
3/17/2019
8
尼莫地平的合成路线综述
尼莫地平的合成路线综述尼莫地平的合成尼莫地平是德国拜⽿公司开发的⼆氢吡啶类钙拮抗剂，该药物对于治疗各种原因引起的蛛⽹膜下隙出⾎后的脑⾎管痉挛和改善脑⾎管恢复期的⾎液循环有着很好效果。
因此，在过去的近三⼗⾥，关于该药物合成路线的优化提⾼⼀直没有停⽌过。
到⽬前为⽌，尼莫地平的合成路线主要有以下⼏种:1.拜⽿公司的原始合成路线[1]：1985年，拜⽿采⽤了如下的路线合成了尼莫地平：A. ⾸先，以异丙醇做溶剂，⼄酰⼄酸2-甲氧基⼄基酯(1)与间硝基苯甲醛(2)在冰醋酸/哌啶的催化下缩合⽣成2-(3-硝基亚苄基)⼄酰⼄酸2-甲氧基⼄基酯(3)。
B. 然后2-(3-硝基亚苄基)⼄酰⼄酸2-甲氧基⼄基酯(3)与3-氨基-2-丁烯酸异丙酯(4)在异丙醇中进⾏环化反应得到尼莫地平化合物。
2.⼭东新华制药⼚的⼯艺优化[2]：在上世纪⼋⼗年开始，⼭东新华制药⼚对尼莫地平的合成路线进⾏了不断的优化。
1988年，他们在化合物A 和化合物B的环化反应中，不使⽤溶剂(两种化合物直接在熔融状态下)或使⽤环⼰烷做溶剂，是反应从体系中迅速分离，反应时间短，尼莫地平的收率最⾼达88.56%；缺点是反应温度⾼，⽽环⼰烷对于两种化合物的溶解性很差，⼏乎也是在熔融状态下反应。
1992年，他们在该步反应中采⽤⼄醇/环⼰烷为混合溶剂(V⼄醇/V环⼰烷= 1/4)，产率达到89.21%，⽽杂质含量⼩于0.2%。
2011年他们对化合物B的合成⼯艺也进⾏了优化，反应后先⽤CaCl2⼲燥除⽔，然后蒸馏，其收率达到81.5%，纯度达98.8%。
环化反应中采⽤异丙醇/环⼰烷作为反应溶剂，尼莫地平收率为78.8%，杂质含量0.74%。
3.1994年，Burgurs保护了⼀条新的合成路线[3]：第⼀步(a), ⼄酰⼄酸异丙酯(6)与3-硝基苯甲醛(2)在异丙醇中，以冰醋酸/哌啶为催化剂进⾏缩合反应，⽣成2-(3-硝基亚苄基)⼄酰⼄酸2-甲氧基⼄基酯(7); 第⼆步(b), ⼄酰⼄酸2-甲氧基⼄基酯(1)与醋酸铵在绝对⼄醇中回流⽣成3-氨基-2-丁烯酸2-甲氧基⼄基酯(8); 第三步(c), 2-(3-硝基亚苄基)⼄酰⼄酸2-甲氧基⼄基酯(7)和3-氨基-2-丁烯酸2-甲氧基⼄基酯(8)与铝粉先微波下活化15分钟，或100摄⽒度下活化2⼩时，然后将化合物悬浮与了⼆氯甲烷中，后将⼆氯甲烷旋⼲，100摄⽒度下再反应30分钟。
生物化学制药概述生化药物制备技术生化药物制备实例
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
人体来源的药物
人体来源药物的特点 人体来源药物的种类 人体来源药物的前景和问题
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
人体来源药物的特点
1：安全性好，药物与人体具有同源性，不 会发生排斥反应
2：效价高、疗效可靠。纯化的血浆因子制 剂，要比原血浆高出10-1000倍。
在使有输入全血的治疗措施中，有50%以上的患者只要输入红细 胞就已经足够了，另30%则只须输入血液中的其它成份就能达到 满意的疗效，因此，利用血液的单一成份进行治疗，已经成为目 前的一个趋势。
分离血液成份的技术有--离心法、过滤法。
人血液制品
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
全血制品 血细胞制品 血浆制品
广州侨光药厂、深圳万和制
药、华瑞制药
酶类
链激酶、尿激酶、凝血酶、降纤酶、上海生物化学制药厂、 广东 抑肽酶、胰激肽释放酶、弹性酶、 天普药业公司、南京大学制 立止血、糜蛋白酶、菠萝酶、沙雷 药厂 肽酶、门冬酰胺酶、透明质酸酶、
细胞色素C、达吉、得每通
核酸类
聚肌胞、阿昔洛韦、病毒唑、万乃 丽珠医药集团股份有限公司、 洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、胞二 岳阳生化制药厂、 金花企业 磷胆碱、硫唑嘌呤、甲基硫氧嘧啶、（集团）股份有限公司 阿糖胞苷、ATP、CTP、CAMP、转 移因子
3：稳定性好，提纯产品均可制成冻干制剂， 有利于贮存、运输、使用。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
人体来源药物的种类
人血液制品 人细胞因子 人体来源的其它原料物质 人体激素
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
血液成份制品又可为：
天然产物全合成实例
尽管紫杉醇显示了良好的细胞毒活性．但有两个缺 点：一是来源有限，二是溶解度低。一定的水溶性对抗癌 药物是非常重要的，而紫衫醇几乎完全不溶于水。正是这 个原因使对紫杉醇的研究在随后的10年中几乎完全停顿。 但是，紫杉醇促进小管蛋白聚合为对热和钙稳定的微管、 并以非共价键化学计量地与聚合的微管而不是与小管蛋白 的亚基结合，从而可防止细胞分裂并促进细胞死亡。这一 重大发现使得紫杉醇的研究成为药物化学界研究的热点。 1978一1982年，美国对紫杉醇进行了大量的临床前研究。 同时紫杉醇的剂型这一非常困难的问题也得到了解决.
由于紫杉醇是治疗乳腺癌和卵巢癌的特效药，目前的售 价为140美元/30g左右，平均每例病人的治疗费至少要 2000一4000美元。
11.2.1 紫杉醇的发现及历史
l961年,美国北卡罗来纳州三角研究所(RTI)的Monroe Wall博士发现，西部红豆杉树皮的提取物在KB细胞株的 试验中显示很强的细胞毒活性。1969年,他们分离到足够 量的活性物质一一紫杉醇。紫衫醇能用Zemplen醇解法分 解为可结晶的两个部分。通过对该两个化合物即对溴苯甲 酸衍生物(1)和双碘乙酸酯衍生物(II)的X射线单结晶衍射 分析．紫杉醇的结构得到最后确定。紫杉醇的结构研究结 果于1971年首次发表.
11.2.2 紫杉醇的化学合成
(1)由浆果赤霉素III(baccatin)的半合成
由于浆果赤霉素III(baccab inIII)和l0—脱乙酰浆果亦 霉素III(10—deacetylbac—catin)在植物中的合量相对较高， 因而将其转化为紫杉醇的工作可以大大地改善紫杉醇供应 短缺的情况。
尽管紫杉醇与浆果赤霉素的差别仅仅是一个简单的酰化 反应，但是由于浆果赤霉素进行酰化时，13位羟基周围 的立体位阻，使得反应较为困难。
polonovski反应在有机合成中实例的应用
polonovski反应在有机合成中实例的应用Polonovski反应是一种将芳香族硝基化合物转化为芳香族胺的反应。
其一般反应过程如下：首先是硝化反应，将芳香族化合物硝化成硝基化合物。
然后利用Lewis酸或金属催化剂，将硝基化合物和亚硝酸盐反应，生成N-亚硝基化合物。
最后，N-亚硝基化合物与亚硝酸铵在碱性条件下发生环化反应，生成相应的芳香族胺。
Polonovski反应具有反应条件温和、底物范围广、产物选择性高等优点，因此在有机合成中得到了广泛的应用。
下面将通过实例来详细说明Polonovski反应的应用。
实例一：合成对-氨基苯甲醛对-硝基苯甲醛是一种重要的有机合成中间体，在医药和农药等领域有着广泛的应用。
其合成方法之一就是通过Polonovski反应来得到。
具体合成路线如下：首先将对硝基苯甲醇经过硝化反应得到对-硝基苯甲醛。
接着，对-硝基苯甲醛与亚硝酸钠反应，得到N-亚硝基化合物。
最后，在碱性条件下发生环化反应，生成对-氨基苯甲醛。
实例二：合成邻苯二酚二硝酸酯邻苯二酚二硝酸酯是一种重要的爆炸药物，在军事和民用领域有着广泛的应用。
其合成方法之一就是利用Polonovski反应来得到。
具体合成路线如下：首先将邻苯二酚经过硝化反应得到邻苯二酚二硝基化合物。
接着，邻苯二酚二硝基化合物与亚硝酸钠反应，得到N-亚硝基化合物。
最后，在碱性条件下发生环化反应，生成邻苯二酚二硝酸酯。
以上两个实例说明了Polonovski反应在有机合成中的应用。
除了以上所述的实例外，Polonovski反应还可以用于合成其他类型的芳香族胺类化合物，例如：芳胺、芳醌、芳酮等。
在农药、医药、染料、香料等领域，这些芳香族胺类化合物都有很重要的应用价值。
另外，Polonovski反应还可以应用于环境保护领域。
比如可以利用该反应将废水中含硝基化合物转化为无害的芳香族胺类化合物，从而达到废水处理的目的。
总之，Polonovski反应作为一种重要的有机合成反应，在有机合成领域得到了广泛的应用。
《药物合成反应》课件
智能化合成
通过自动化和智能化技术 ，实现药物合成的连续化 、高效化和安全化。
组合合成
利用组合化学的方法，快 速发现和优化具有生物活 性的小分子药物。
生物合成
利用生物系统进行药物合 成，降低生产成本，提高 生产效率。
对药物合成反应的期许与展望
创新药物的研发
期待通过药物合成反应的创新， 开发出更多具有自主知识产权的
安全防护措施
根据实验可能产生的危险和污染，准备相应的防护用品，如化学防护 眼镜、实验服、化学防护手套等，确保实验操作人员的安全。
实验操作步骤
实验操作流程
实验数据记录
按照实验步骤逐步进行实验操作，注意控 制反应温度、压力、时间等参数，确保实 验条件的一致性和准确性。
在实验过程中及时记录实验数据，如反应 温度、压力、物料投加量、产物产量等， 以便后续数据处理和分析。
应急措施
实验人员应了解可能发生的意外情况 ，并掌握相应的应急处理措施，如火 灾、化学品泄漏等。
环保要求
减少废物产生
通过优化实验设计和采 用更环保的试剂来减少
废物的产生。
废液分类处理
将废液按照性质进行分 类，并采取相应的处理 措施，如回收、焚烧或
安全填埋。
节能减排
合理利用能源和资源， 减少实验过程中的能源
醚化反应实例
总结词
醚化反应是醇与卤代烷在酸催化下生成醚和卤化物的反应， 也是药物合成中常用的反应类型之一。
详细描述
醚化反应实例包括乙醇与溴乙烷在硫酸催化下生成乙基溴化 镁和溴化物，以及甲醇与氯甲烷在硫酸催化下生成甲基氯化 镁和氯化物。这些醚化反应在药物合成中常用于制备醚类化 合物，如局部麻醉药和抗肿瘤药等。
反应条件
有机合成与化工行业的联系实际案例
有机合成与化工行业的联系实际案例有机合成是一门研究如何通过合成有机化合物的化学方法和技术的学科。
它的应用领域非常广泛，涉及到药物、材料、农药、染料等多个领域。
在化工行业中，有机合成发挥着重要作用，通过有机合成的技术手段可以生产出各种各样的有机化合物，满足人们在生活和工业生产中的需求。
在化工行业中，有机合成主要应用于制备各种化工产品。
下面我们将通过具体的实例来展示有机合成与化工行业的联系。
1. 药物制备有机合成在医药领域中发挥着重要作用。
许多药物的合成过程都是经过精心设计和有机合成实验室中的精密操作而完成的。
阿司匹林的合成过程就是一个有机合成的经典案例。
通过有机合成技术，将水杨酸与乙酰氯反应，制备出了阿司匹林这一常用的药物。
2. 高分子材料制备在化工行业中，有机合成技术被广泛应用于高分子材料的制备。
聚酯树脂的制备过程就是一个有机合成的过程。
通过有机合成技术，可以将多元醇与多酸反应，制备出聚酯树脂，从而用于制造塑料制品、合成纤维等。
3. 染料制备有机合成在染料制备领域也有着重要的应用。
许多颜料和染料都是通过有机合成技术来合成的。
合成有机染料的过程中，通常会采用有机合成反应，将苯胺等原料进行苯胺偶联反应，合成出各种颜色的有机染料。
通过以上实际案例的介绍，我们可以看到有机合成与化工行业的联系是非常紧密的。
有机合成技术为化工行业提供了丰富的化合物资源，为化工产品的生产提供了坚实的基础。
有机合成不仅在医药、材料、染料等领域有着重要的应用，同时也在环保、节能等方面有着广阔的发展前景。
在未来，有机合成技术将会继续在化工行业中发挥重要作用，为化工产品的创新和发展提供支持。
从个人观点来看，有机合成技术的发展对化工行业起着至关重要的作用。
它不仅为化工产品的生产提供了丰富的物质基础，同时也为化工行业的技术进步和产业发展提供了重要的支持。
有机合成技术的研究和应用对于推动化工行业的发展具有重要的意义。
总结回顾起来，有机合成与化工行业的联系是非常紧密的，有机合成技术为化工行业提供了丰富的化合物资源，为化工产品的生产提供了坚实的基础。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
3/11/2020
吗啡结构
18
枸橼酸芬太尼
4.4 镇痛药
苯乙睛 还原
迈克尔加成
水解脱羧
羰基 亲核加成
还原
丙酰化
成盐
枸橼酸
3/11/2020
酯缩合 环合成环
19
盐酸美沙酮 （氨基酮类 ）
美沙酮(methadone)只保留吗啡结构中的苯环与碱性氮原子，将其余的四环均断开， 形成一类具有镇痛活性的开链化合物。镇痛作用为吗啡的2~3倍、可以口服，作用 时间长，但有成瘾性。美沙酮虽为开链化合物，但其结构可形成环状，仍与吗啡结 构之间有相近之处。有效剂量和中毒量接近，安全性小。也做戒毒药。
乙酰乙酸乙酯
3/11/2020
37
一、抗高血压药 4.氨氯地平
1.原发性高血压。单独应用或与其他抗高血压药物合用。 2.慢性稳定性心绞痛及变异性心绞痛。单独应用或与其他抗高血压药物合用。
3/11/2020
38
二、利尿药 1．乙酰唑胺
本品抑制眼睫状体细胞中的碳酸酐酶，使房水生成减少而降低眼内压，用于治疗 青光眼。
（Darzens反应）
乙酰化
碱性水解 酸化脱羧
氧化 酸化
3/11/2020
25
4.6 作用于肾上腺素受体的药
肾上腺素能神经系统在调解血压、心率、心力、胃肠 运动和支气管平滑肌张力等生理功能上起着重要的作 用。拟肾上腺素药是指一类与肾上腺素能受体兴奋时 有相似作用的药物。也称拟交感作用药。又因为化学 结构中多含有氨基，所以又叫拟交感胺。
抗组胺是拮抗组胺对人体的生物效应，即应用抗组胺药物。 抗组胺受体就是拮抗组胺的H1和H2受体。由于此两种受体 在人体内分布不同而产生不同的效应，它是抗组胺药应用 治疗疾病的生理药理基础。
CH3 O C Cl3
CH3
CH3 O C COONa
CH3
46
四、血脂调节剂
2．吉非贝齐
本品能降低胆固醇和甘油三酯，而且不使胆汁形成结石，既可减少极低密度脂蛋 白甘油三酯的合成，又激活脂蛋白酯酶而加速其血中清除，因此有较好的降低甘 油三酯的作用，此外还降低胆固醇和升高高密度脂蛋白作用。临床主要用于原发 性和继发性高血脂，糖尿病引起的血脂过高等。
3/11/2020
32
二、抗肾上腺素 1．盐酸哌唑嗪
治疗轻、中度高血压，常与利尿药合用。也用于充血性心力衰竭、麦角胺过量
氰酸钠
缩合
氯代
氨基化（氨解）
氨基化（氨解）
3/11/2020
33
二、抗肾上腺素
2.盐酸普萘洛尔
本品为β-受体阻断药，阻断心肌的β受体，减慢心率,抑制心脏收缩力与传导、 循环血量减少、心肌耗氧量降低。临床主要用于治疗多种原因所致的心律失 常，也可用于心绞痛高血压嗜铬细胞瘤(手术前准备)等。
3-苯基丁酸乙酯
L-丙氨酸-L-脯氨酸二肽
还原
SS
S
成盐
席夫碱
3/11/2020
2-溴苯丁酸乙酯
二肽
36
一、抗高血压药 3．硝苯地平
硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是20世纪 80年代中期世界畅销的药物之一。该药的特点是：起效快，峰／谷比值 高，导致了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。 硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。
酰化
还原 肼
碱置换
环合
此路线可减少反应中肼的生成和醇解两步反应
3/11/2020
23
二、非甾体抗炎药
3.双氯芬酸钠 （扶他林，治疗类风湿性关节炎 ，痛风）
水解开环
3/11/2020
酰胺化，在与 苯环付克烷基化
24
二、非甾体抗炎药
4．布洛芬（治疗风湿性关节炎）
它的消炎、镇痛、解热作用比乙酰水杨酸强16-32倍。但副作用很小，适 用于风湿性关节炎。本品的合成分为异丁苯的合成和α-甲基乙酸基的引入 两个步骤。
3/11/2020
20
4.5 非甾体抗炎药 一、解热镇痛药 对乙酰氨基酚，扑热息痛
路线（1） 因有二氧化氮产生对设备要求高
路线（2） 特点是一次合成，含量高，无污染
路线（3）
3/11/2020
21
二、非甾体抗炎药 1．阿司匹林
3/11/2020
22
二、非甾体抗炎药
2．吲哚美辛
重氮化
对甲氧基苯胺
一、强心药物
强心药是一类加强心肌收缩力的药物，又称正性肌力 药。临床上用于治疗心肌收缩力严重损害时引起的充 血性心力衰竭。强心药主要有强心苷类和非苷类（包 括磷酸二酯酶抑制剂、钙敏化剂、β受体激动剂等）。
3/11/2020
42
4.8 心脏疾病用药和血脂调节药
二、抗心律失常药物 1．普罗帕酮
为广谱高效膜抑制性抗心律失常药。具有膜稳定作用及竞争性β受体阻滞作用。
（1） 对氯苯酚出发 缩合
（2） 苯酚出发 机理
3/11/2020
酯化
酯化
CH3 CH3 C O + HCCl3 NaOH
CH3
Cl
CH3
C CCl3 OH
NaOH
NaOH Cl
C2H5OH,H2SO4 Cl
CH3 O C C(OH)3 H2O Cl
CH3
CH3 O C COOC2H5
CH3
OH
Cl
香草醛
3/11/2020
缩合反应 去甲基
还原
28
一、拟肾上腺素药 3．盐酸可乐定
主治高血压急症
硫氰酸铵
缩合
2,6-二氯苯基硫脲 成盐
3/11/2020
甲基化（异硫脲）
29
一、拟肾上腺素药 4．盐酸多巴酚丁胺
羟醛缩合
还原双键
3/11/2020
羰基与胺加成缩合 还原
去甲基 盐化
30
一、拟肾上腺素药 5．盐酸沙丁醇胺
弗里斯重排
羟醛缩合
酚醚生成
还原 环氧开环
3/11/2020
43
2．盐酸胺碘酮
本药为抗心绞痛药，能选择性扩张冠状动脉血流量，同时减少心肌耗氧量， 减慢心率，降低房室传导速度与β-受体阻滞剂的效应相似。
丁酸酐反应
苯并呋喃
付克酰基化
还原羰基
付克酰基化
碘代
缩合
3/11/2020
44
三、抗心绞痛药物 3、硝酸异山梨酯
重氮化
脱氮
氨解
脱羧
氨解或烷基化
3/11/2020
11
2．氯普噻吨
将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子，并通过双键与侧链相连，形成噻吨类， 亦称硫杂蒽类。氯普噻吨有顺反异构，顺式活性高于反式7倍，二者可用石 油醚分离 ，反式也可在硫酸作用下转变成顺式。
吩噻嗪 Cl
3/11/2020
12
二．非经典抗精神病药物 扩张药，主要药理作用是松弛血管平滑肌。总的效应是 使心肌耗氧量减少，供氧量增多，心绞痛得以缓解。
二硝酸酯
单硝酸酯
环合
硝酸酯化
3/11/2020
45
四、血脂调节剂 1．氯贝丁酯
氯贝丁酯能降低血小板的粘附作用，它能降低血小板对ADP和肾上腺素 导致聚集的敏感性，并可抑制ADP诱导的血小板聚集。它还可延长血小 板寿期。可单独应用或与抗凝剂合用于缺血性心脏病人
我国抑郁症在所有疾病负担中占到第四位，到2020年将 占所有疾病负担的第二位，目前抑郁症已占青壮年疾病 负担的第二位。
3/11/2020
14
盐酸阿米替林 （去甲肾上腺素重摄取抑制剂）
当人体脑内肾上腺素能突出部位的去甲肾上腺素相对减少时，产生抑郁症状。 去甲肾上腺素重摄取抑制剂主要为三环类化合物，化学结构中含有三个环，并 且具有一个叔胺或仲胺侧链。
酚醚
3/11/2020
甲基化
酸化
水解 脱羧
47
4.9 组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药
组胺是自体活性物质之一，在体内由组氨酸脱羧基而成，组 织中的组胺是以无活性的结合型存在于肥大细胞和嗜碱性粒 细胞的颗粒中，以皮肤、支气管粘膜、肠粘膜和神经系统中 含量较多。当机体受到理化刺激或发生过敏反应时，可引起 这些细胞脱颗粒，导致组胺释放，与组胺受体结合而产生生 物效应。
威廉遜反应
环氧开环
成盐
3/11/2020
34
4.7 抗高血压药 和利尿药
一、抗高血压药 甲氧基化 1．利舍平
利血平（利舍平，Reserpine） 可使交感神经末梢囊泡内的神 经递质释放增加，同时又阻止 交感神经递质进入囊泡，这些 作用导致囊泡内的递质减少并 可使交感神经的传导受阻，表 现出降压作用。其作用较为温 和，持久。
还原硝基
N-甲基哌嗪
酰胺化
亲核加成 成环
3/11/2020
13
三．抗抑郁药
抑郁症主要是情绪疾病和情感疾病
10月10号“世界精神健康日”： 03年主题是“精神健康从了解开始——抑郁影响每个人”。
04年主题是“关注青少年精神健康”。
抑郁症的终身患病率高达3．2％～5．9％，我国每年有 20万人以自杀方式结束生命，其中80％的自杀者患有抑 郁症。
二苯并环庚二烯酮
3/11/2020
15
酚酞
3/11/2020
16
3/11/2020
17
4.4 镇痛药
药结构类型：吗啡类生物碱，吗啡半合成衍生物，全合成镇痛药。 吗啡是一个历史悠久的强效镇痛药，但药理作用过于广泛，作用 专一性不强，并有成瘾性和严重的呼吸抑制等缺点。自阐明吗啡 结构后，从1929年以来进行了系统的研究，首先做了一些结构修 饰（structural modification）工作，通过对功能团的改变发现 作用好，副作用小的半合成衍生物。吗啡半合成衍生物保留了吗 啡的基本母环，但结构复杂，全合成困难，天然原料的来源受限 制，同时普遍没有解决吗啡毒性大，易成瘾等问题。故着手简化 吗啡结构，寻找结构简单、不成瘾的全合成代用品，发现了几大 类合成镇痛药。